Герасимов В.А.

ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2-й Боткинский пр., 3, Москва, Россия, 125284

Болдырева В.В.

ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2-й Боткинский пр., 3, Москва, Россия, 125284

Даценко П.В.

ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2-й Боткинский пр., 3, Москва, Россия, 125284

Гипофракционирование при глиобластомах: изменение парадигмы лучевого лечения

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2017;81(6): 116-124

Просмотров : 57

Загрузок : 2

Как цитировать

Герасимов В. А., Болдырева В. В., Даценко П. В. Гипофракционирование при глиобластомах: изменение парадигмы лучевого лечения. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2017;81(6):116-124. https://doi.org/10.17116/neiro2017816116-124

Авторы:

Герасимов В.А.

ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2-й Боткинский пр., 3, Москва, Россия, 125284

Все авторы (3)

Результат лечения глиобластом (GBM) с длительными сроками облучения может быть поставлен под угрозу из-за репопуляции опухолевых клеток с быстрым временем ее удвоения [1]. Примерно у 12—37,5% пациентов заболевание может клинически прогрессировать к концу обычного фракционированного курса [2]. Предложенный несколько десятилетий назад режим с дозой 60 Гр за 30 фракций остается стандартом лечения у больных с GBM и отправной точкой для дальнейших исследований в этой области [3, 4]. Гипофракционирование (hypofractionated radiotherapy — HFRT) теоретически имеет двойное преимущество: повышается повреждение опухолевых клеток при более высоких дозах за фракцию и уменьшается эффект от ускоренной клеточной репопуляции за счет сокращения общего времени лечения. Особый интерес клиницистов вызывает значение линейно-квадратичной эквивалентной дозы (LQED2) при 2 Гр за фракцию. Значения α и β определяются по кривым выживаемости стволовых клеток. Узнать величину этих параметров отдельно для клеток в составе ткани невозможно, но возможна оценка их отношения (α/β) при равно эквивалентных режимах. Значение α/β измеряется в единицах поглощенной дозы излучения (Гр) и численно соответствует дозе, при которой линейная функция, характеризующая гибель клеток, эквивалентна квадратичной. C помощью LQ оказалось возможным выявить различия для быстро и медленно пролиферирующих тканей. Рано реагирующие на облучение ткани, а также большинство злокачественных опухолей, имеют значение коэффициента α/β, равное 7—20 Гр, а поздно реагирующие ткани — 1—6 Гр [5].

Для оценки радиобиологических параметров обобщены клинические данные 559 пациентов с GBM. Оптимальными с учетом 95% доверительного интервала стали значения α=0,12 Gy–1 (0,10—0,14), β=0,015 Gy–2 (0,013—0,020), α/β = 8 Гр (5,0—10,8). Анализ подтвердил высокое значение коэффициента α/β. Результаты исследования указывают на улучшение эффективности лечения за счет увеличения общей дозы без увеличения числа фракций [6]. На основе средних значений α/β, представленных в исследованиях по определению клоногенной пролиферации клеток разных линий GBM, в настоящее время при GBM чаще используется отношение α/β=8 Гр [1].

Многие авторы [7—9] считают, что для простоты исследований следует оставить зафиксированный уровень α/β. Предполагается, что для раннего реагирования ткани опухоли α/β=10 Гр, а для поздно реагирующих тканей (нормальный мозг) α/β=3 Гр. Соответственно предлагаются следующие параметры LQ: α=0,17; β=0,02 для GBM с мутантным р53 (mt-p53) и α=0,6; β=0,06 для GBM с p53 дикого типа (wt-p53) и с типичным отношением α/β=10 для опухоли.

Тем не менее величина отношения а/β, которую следует использовать при GBM, еще обсуждается, и ненадежность модели LQ приводит к вариабельности радиационных доз [10], при этом интерпретация данных в итоге ограничена небольшим размером выборок, значительной неоднородностью групп и разными методологическими подходами к HFRT [11].

Многие врачи использовали модель LQ и биологически эффективную дозу (Biological Effective Dose — BED) для сравнения различных вариантов фракционирования. Позднее выяснилось, что модель LQ не следует использовать при стереотаксической радиотерапии (курс за 1—5 фракций). В целом модель LQ эффективна в дозах, не превышающих 5 Гр, при более крупных дозах она менее надежна [12, 13]. Y. Shibamoto и соавт. [12] считают, что модель LQ может быть применима к дробной дозе, которая ниже отношения α/β примерно в 2 раза. В клеточных линиях показано, что модель LQ оптимальна для 7—20 фракций облучения, при этом дозы на фракцию не должны превышать 2,57 Гр. Модель LQ может быть применима в диапазоне доз ниже коэффициента α/β [10].

В свете значимых достижений в области молекулярной радиобиологии GBM можно прогнозировать повышение выживаемости при более высоких дозах радиотерапии, однако аргументы в пользу этой гипотезы еще долго будут обсуждаться [14].

Правильное определение границ мишени (clinical target volume — CTV) может быть проблематичным, поскольку степень микроскопического распространения при GBM не может быть полностью визуализирована. Нет консенсуса в отношении того, какой метод визуализации следует использовать, и следует ли использовать GTV2 с включением зоны отека [9]. Согласно исследованию P. Bondiau и соавт. [15], при наиболее значимых отступах от CTV (+2,0 см от зоны отека) 2—15% (высокий уровень пролиферации) опухолевых клеток находятся за пределами радиационных полей в зависимости от типа GBM. Эти данные объясняют нынешнюю неадекватность методов лечения в предотвращении локальных рецидивов GBM.

Большинство исследований при эскалации дозы с помощью HFRT использовали различный диапазон графиков доз. Создавался многослойный PTV (planning target volume — планируемый целевой объем) с эскалацией дозы вокруг центральной области опухоли и послеоперационной полости (GTV + 0,5—1 см) с ограничением дозы на окружающую паренхиму мозга. Другая модель определения объема рекомендует запас 2,5—3,0 см вокруг первичной опухоли и включение зоны отека, определяемой по МРТ в режиме Т2 [11]. Практика использования больших объемов связана с наличием жизнеспособных опухолевых клеток в отечной области [16].

В систематическом обзоре [11] роли и развития HFRT в качестве возможной терапевтической стратегии у пациентов с GBM отмечено, что прогноз остается плохим, использование гиперфракционирования и эскалация дозы за 60 Гр не привели к улучшению показателей выживаемости. В большинстве работ по HFRT, опубликованных с 1990 г., сообщается об отсутствии значимого усиления ранней и поздней токсичности. Последние исследования HFRT в сочетании с параллельным приемом темозоломида (TMZ) сообщили о тенденции к улучшению выживаемости по сравнению с группой исторического контроля, а несколько авторов отметили повышение медианы выживаемости до 20 мес. В целом высокие дозы HFRT с использованием IMRT (Intensity — modulated radiation therapy — интенсивная модулированная лучевая терапия), как представляется, безопасный и целесообразный метод лечения [11].

R. Thomas и соавт. [17] сообщили о ретроспективном исследовании Royal Marsden Hospital (Великобритания). 38 пациентов с неблагоприятными прогностическими признаками пролечены с дозой 30 Гр за 6 фракций в течение 2 нед. При планировании объем PTV определяли с отступом 2 см от края опухоли. Медиана выживаемости составила 6 мес, однолетняя выживаемость — 23%, серьезных проявлений токсичности не было. В 2003 г. та же группа авторов сообщила о расширенной ретроспективной группе из 92 пациентов с паллиативным режимом лучевой терапии (медиана выживаемости составила 5 мес, однолетняя выживаемость — 12%); у пациентов, пролеченных с помощью классического режима фракционирования (60 Гр), медиана выживаемости была на 2,5—4,5 мес больше. Отмечены менее выраженные по интенсивности и длительности радиационно-индуцированные побочные эффекты после гипофракционного курса. Авторы [18], с поправкой на качество выживания, указывают на сопоставимость двух режимов.

J. Lutterbach и C. Ostertag [19] сообщили о немецком ретроспективном исследовании 96 пациентов с GBM старше 60 лет, в котором пациенты получали 42 Гр за 12 фракций с дозой 3,5 Гр (n=50) и 60 Гр за 30 фракций (n=46). Медиана выживаемости составила 7,3 мес, одна- и 2-летняя общая выживаемость — 60 и 26% в группе HFRT по сравнению с 5,6 мес, 49 и 18% при традиционном фракционировании соответственно. Существенной долгосрочной токсичности после HFRT не наблюдалось.

K. Sultanem и соавт. [20] сообщили о результатах канадского исследования 25 пациентов из McGill University (Монреаль), в котором оценивалось использование HFRT у пациентов с GBM. Объем мишени не превышал 110 см3, и она располагалась не ближе 1,5 см от критических структур (ствол мозга или зрительный перекрест). Объем PTV формировался с отступом 1,5 см от края GTV. Суммарная доза 60 Гр подводилась за 20 фракций по 95—100% изодозе, покрывающей GTV. Границы PTV были включены в 65—70% изодозу (40 Гр), что приводило к градиенту дозы между PTV и GTV. Медиана выживаемости составила 9,5 мес (диапазон 2,8—22,9 мес), однолетняя общая выживаемость — 40%. Значительная токсичность не зафиксирована. Все рецидивы были центральными, ни один пациент не имел продолженного роста вне облученного объема.

T. Iuchi и соавт. [21] сообщили о II фазе исследования 25 пациентов с глиомами высокой степени злокачественности (GBM — 23), пролеченных методом HFRT с использованием IMRT. Объем опухоли колебался от 3,9 до 132,5 см3. Формирование PTV: PTV1 включало GTV + 5 мм; PTV2 + 15 мм от PTV1; PTV3 была расширена до включения зоны отека. Облучение проводилось за 8 фракций с эскалацией дозы для PTV1, для PTV2 суммарная доза составила 40 Гр, для PTV3 — 32 Гр. Уровень дозы для PTV1 был 48 (n=3), 56 (n=2), 60 (n=3), 64 (n=5) и 68 Гр (n=13). Повышение дозы было связано с улучшением показателей общей выживаемости: в целом одно- и 2-летняя выживаемость составила 71,4 и 55,4% соответственно, что было выше, чем в параллельной группе из 60 пациентов со стандартной лучевой терапией (p=0,043). Различалась структура рецидивов в группах с высокими дозами HFRT и стандартной дозой (60 Гр). 2/3 (n=43) пациентов с обычной лучевой терапией имели местный рецидив, и только у 6 пациентов в группе HFRT зафиксирован локальный рост, у 8 прогрессирование диагностировано вне радиационного поля. В 2014 г. T. Iuchi и соавт. [22] во II фазе оценили влияние HFRT с IMRT по той же методике с одновременным применением TMZ у 46 пациентов. Медиана общей выживаемости составила 20,0 мес после лечения. Самой частой формой неудач стало дистантное поражение.

C. Chen и соавт. [23] опубликовали данные о сочетании HFRT с одновременным приемом TMZ (медиана числа циклов 7,5) у 19 пациентов с GBM. В исследовании использовали PTV1 с отступом 5 мм вокруг опухоли и PTV2 + 5 мм вокруг зоны отека. Изучены четыре уровня дозы в районе центра опухоли, начиная с 60 Гр по 3 Гр за фракцию (уровень 1) до 60 Гр в дозе 6 Гр за фракцию (уровень 4). Дозы за фракцию возрастали на 1 Гр в каждой группе. Общее количество фракций снизилось с 20 до 10. Медиана выживаемости составила 16,2 мес. В последующем у всех пациентов диагностирован местный рецидив, за исключением двух, у которых рецидив отмечен в области изодозной кривой 30 Гр. Из 16 пациентов у 4 проведено повторное нейрохирургическое вмешательство после радиологической прогрессии по данным МРТ. Гистологически зафиксирован один рецидив (уровень 1) и три некроза с минимальной остаточной опухолью.

V. Panet-Raymond и соавт. [24] сообщили о результатах лечения 35 пациентов методом HFRT с одновременной терапией TMZ. Лучевая терапия проводилась по методике, описанной Sultanem, с предписанным изоцентром по 95—100% изодозе, покрывающим GTV (60 Гр), за 20 фракций. Не отмечено ранней и поздней токсичности. Медиана выживаемости — 14,4 мес. Как и в предыдущих исследованиях, в большинстве случаев при МРТ-подтвержденных рецидивах (21/23) очаги продолженного роста имели центральное расположение, только у 2 пациентов развился рецидив в зоне далее 2 см от исходной GTV.

A. Morganti и соавт. [25] сообщили о I фазе исследования с эскалацией дозы HFRT у 19 пациентов с GBM, получавших адъювантную терапию TMZ. PTV1 включал GTV (контуры опухоли или после-операционной полости) плюс отступ на 1,5 см. PTV2 — GTV с зоной окружающего отека по МРТ-Т2 и отступом 1,5 см. Лечение проводилось за 25 фракций с дозой в PTV1 на трех уровнях (60, 62,5, 65 Гр), при сохранении постоянной дозы для PTV2 — 45Гр. В исследовании не было зарегистрировано осложнений, рецидивы преимущественно носили местный характер, только у 2 пациентов — вне зоны PTV1 и у 1 — в маргинальной зоне. Медиана безрецидивной выживаемости составляла 12 мес, общей — 20 мес, с одно- и 2-летней выживаемостью 81,9 и 28,9% соответственно.

Опухолевый контроль после гипофракционных режимов, с дозой, подведенной при помощи IMRT на центральную область (GTV) при α/β=10, представлен в таблице.

Опухолевый контроль после гипофракционных режимов при α/β=10 Примечание. *BED — биологическая эффективная доза, которая рассчитывается на основе LQ, обычно используется для стандартизации доз.

В 2000 г. M. Hulshof и соавт. [26], сообщая о результатах голландского рандомизированного исследования, утверждали, что терапевтическая эффективность HFRT может представлять собой истинный радиобиологический эффект. Наиболее перспективные исследования с эскалацией дозы для HFRT с использованием IMRT были разработаны в качестве исследований по безопасности и технико-экономическому обоснованию, но в итоге сообщили о долгосрочной выживаемости. Тщательный анализ показывает некоторые интересные и устойчивые тенденции. Отмечена четкая зависимость между дозой и реакцией при режимах с использованием доз на опухолевую мишень более 90 Гр для α/β=8 с локальным излечением и общей выживаемостью по сравнению с историческим контролем. Например, T. Iuchi и соавт. [21] использовали экстремальные уровни HFRT с BED в пределах от 80 до 140 Гр для α/β=8 и показали улучшение местного эффекта. A. Monjazeb и соавт. [27] использовали BED в диапазоне от 90 до 105 Гр для α/β=8 с медианой выживаемости 13,6 мес, одно- и 2-летней выживаемостью 55 и 19% соответственно. Не менее интересными представляются результаты сочетания HFRT с TMZ. Два исследования [23, 25] эскалации дозы HFRT в сочетании с параллельным приемом TMZ сообщили о медиане выживаемости 20 мес.

В последние годы встречаются исследования с использованием высокой разовой дозы. Так, K. Miwa и соавт. [28] применили на фоне TMZ дозу 8,5 Гр за 8 фракций на область GTV с учетом данных ПЭТ с метионином у 45 пациентов (68 Гр), CTV (GTV + 5 мм — 56 Гр). При этом доза на область PTV (GTV + 15 мм, включая отек) не превышала 40 Гр. Медиана общей выживаемости составила 20,0 мес, а медиана выживаемости без прогрессирования — 13,0 мес, одно- и 2-летняя выживаемость — 71,2 и 26,3% соответственно. Пациенты с диагностированной GBM (n=24) получали послеоперационную hypo-IMRT до 60 Гр за 10 фракций с одновременным приемом и последующими курсами TMZ. Укрупненное фракционирование с разовой дозой 6 Гр изменило характер рецидивирования в виде увеличения случаев с прогрессированием опухоли на отдалении в 9 (37,5%) из 24 случаев и лептоменингеальным распространением в 2 случаях.

L. Khan и соавт. [30] провели поиск в Cochrane Central Register of Controlled Trials (2015, Issue 9), MEDLINE (с 1977 г. по октябрь 2015 г.) и Embase (с 1980 г. по конец октября 2015 г.) соответствующих рандомизированным исследованиям III фазы с включением 11 рандомизированных контролируемых исследований. При глиомах высокой степени злокачественности у пациентов с послеоперационной лучевой терапией выживаемость выше, коэффициент риска для общей выживаемости 2,01 (95% ДИ 1,58—2,55; p < 0,00001). Общая выживаемость была одинаковой в группах гипофракционированной и традиционной лучевой терапии в 5 исследованиях (943 участника), коэффициент риска составил 0,95 (95% ДИ 0,78—1,17; p=0,63) с низким уровнем доказательности. В двух исследованиях, включавших пациентов с GBM старше 60 лет, коэффициент риска для общей выживаемости составил 1,16 (95% ДИ 0,92—1,46; p=0,21) с высоким уровнем доказательности. Авторы отметили, что HFRT имеет такую же эффективность по критерию выживания, как и стандартная лучевая терапия, особенно для лиц в возрасте 60 лет и старше.

Американское общество радиационной онкологии (ASTRO) подготовило руководство по лучевой терапии GBM, опубликованное в 2016 г. В 2017 г. Американское общество клинической онкологии подтвердило, что фракционная радиотерапия с одновременным и адъювантным использованием TMZ является стандартом лечения GBM у пациентов в возрасте до 70 лет. Гипофракционированная лучевая терапия у пожилых пациентов с хорошим функциональным статусом является адекватным методом, а добавление одновременного и адъювантного TMZ — безопасный и эффективный метод, не ухудшающий качество жизни. Разумными вариантами лечения у пациентов с плохим функциональным состоянием являются гипофракционные курсы, либо только TMZ или поддерживающая терапия [31].

Стандартные реакции и осложнения фракционной лучевой терапии с дозой 2 Гр общеизвестны. Нетрадиционные режимы радиотерапии недостаточно изучены. Не менее важны, чем выживаемость, последствия более жестких лечебных программ. Поэтому в раздел «Обсуждение» мы поместили данные об основных лучевых повреждениях.

Основная проблема при использовании HFRT состоит в повышенном риске развития поздней токсичности от повреждения функционально значимых образований, в частности зрительных нервов, хиазмы и ствола головного мозга. В большинстве серий HFRT авторы отмечают отсутствие значимого увеличения острой или поздней токсичности. Тем не менее в исследовании C. Chen и соавт. [23] сообщили о потере зрения у 1 пациента через 7 мес после HFRT. Обзор планов лучевого лечения показал, что не следует повышать максимальную дозу для левого зрительного нерва выше 51,6 Гр (3,4 Гр за фракцию), правого зрительного нерва — 49,2 Гр (3,3 Гр за фракцию) и зрительного перекреста — 45 Гр (3 Гр за фракцию). Возможность поздней токсичности представляет собой значительный, но потенциально предотвратимый риск HFRT. Ввиду разрушительных последствий от повреждения критически важных структур головного мозга крайне важно, чтобы все протоколы HFRT включали строгие дозиметрические ограничения. Тем не менее небольшие поля, используемые для определения PTV1, в сочетании с использованием высокоэффективных конформных радиационных технологий (IMRT), должны облегчить использование HFRT у большинства пациентов [11].

При подготовке к лучевой терапии больных со злокачественными глиомами необходимо принимать во внимание толерантность здоровой мозговой ткани. На основании математической модели, предложенной M. Walker и соавт. [3], и ретроспективного анализа предыдущих рандомизированных исследований было показано, что доза с 5% вероятностью возможных осложнений, которые могут развиться в течение 5 лет при фракционированном облучении части головного мозга, составляет в среднем 60±10 Гр [32—34].

Поздние лучевые осложнения могут проявиться в виде сомнолентности и снижения когнитивных функций [33, 34]. По данным протокола RTOG 83‒02 (Radiation Therapy Oncology Group) с увеличением дозы с 64,8 до 81,6 Гр доля осложнений возрастает с 1,3 до 6,8%. Степень выраженности лучевых повреждений варьирует от минимальных, в виде умеренных когнитивных расстройств (снижение внимания, уровня оперативной памяти и способности к обучению, особенно у молодых пациентов), до выраженных — развития деменции, летаргии и локальных постлучевых некрозов ткани мозга, требующих оперативного лечения и приводящих к глубокой инвалидизации [35]. Оценить корреляцию между локальным облучением головного мозга и снижением когнитивных функций весьма сложно вследствие невозможности определить, что является промотором данной патологии — лучевое воздействие или продолженный рост опухоли [36].

Несмотря на то что увеличение разовой и суммарной доз, а также добавление химиотерапии повышает риск развития радионекроза головного мозга, выживаемость пациентов с этим грозным осложнением может быть выше [37].

Степень, частота и выраженность постлучевого некроза и отека непосредственно связаны с дозой и объемом облучения [38]. Исследования по толерантности, безопасности и выживаемости после HFRT сообщили о парадоксе: улучшение выживаемости у пациентов с развившимся центральным лучевым некрозом в объеме высоких доз [21, 23, 39].

В ретроспективном исследовании из Anderson Cancer Center (Хьюстон) после HFRT существенной острой токсичности не наблюдалось, тем не менее исследование показало 2 подтвержденных и 1 возможный случай радиационного некроза [40]. K. Sultanem и соавт. [20] сообщили о результатах канадского исследования 25 пациентов из McGill University (Монреаль), в котором оценивались использование HFRT (BED — 78 Гр) у пациентов с GBM. Из 25 пациентов пяти требовалось увеличение дозы стероидов в результате прогрессирующих неврологических симптомов, связанных с увеличением отека.

T. Iuchi и соавт. [21] сообщили о I фазе исследования 25 пациентов с глиомами высокой степени злокачественности (GBM=23), пролеченных HFRT использованием IMRT (BED — 126 Гр). Радиационный некроз, требующий повторной операции, был отмечен у 3 пациентов в группе HFRT, 2 пациента были живы к 17 мес, третий умер от дистантного распространения опухоли через 20 мес после лечения. В 2014 г. T. Iuchi и соавт. [22] оценили токсичность гипофракционированной высокоинтенсивной модулированной лучевой терапии (IMRT) по той же методике с одновременным и адъювантным применением TMZ у 46 пациентов. Радиационный некроз был диагностирован у 20 пациентов и наблюдался не только в области высоких доз, но и в субвентрикулярной зоне (SVZ). Некроз в SVZ достоверно коррелировал с продолжительной выживаемостью (коэффициент риска 4,08; p=0,007) и вызвал ухудшение функционального состояния у долгожителей. Авторы пришли к выводу, что польза лучевой терапии субвентрикулярной области остается противоречивой.

C. Chen и соавт. [23] опубликовали данные об исследовании HFRT с одновременным и адъювантным приемом TMZ (BED: 78—96 Гр) у 19 пациентов с GBM. У 4 пациентов проведено повторное нейрохирургическое вмешательство после радиологической прогрессии по данным МРТ. После операции гистологически зафиксировано 3 некроза с минимальной остаточной опухолью. Пациенты с радиационным некрозом имели медиану выживания до 20,3 мес.

K. Miwa и соавт. [28] после использования 8,5 Гр за 8 фракций на область GTV с учетом данных ПЭТ с метионином (MET‒PET) у 45 пациентов зафиксировали 7 случаев некроза. Несмотря на это, авторы считают, что методика HFRT с IMRT, совмещенная с данными MET—PET, приводит к благоприятным результатам в плане выживаемости пациентов с GBM. Из 24 пациентов трем после HFRT с IMRT до 60 Гр за 10 фракций и адъювантным TMZ проведено повторное хирургическое вмешательство. У всех больных был радиационный некроз, медианная общая выживаемость этой группы составила 33,0 мес.

В исследовании Northern California Oncology Group [41] с оценкой роли брахитерапевтического буста (локальное облучение) после стандартной лучевой терапии сообщили о «пользе» радиационного некроза и лучшей выживаемости. Авторы предположили, что очаговый некроз является неизбежным результатом эффективного лечения опухоли. M. Fitzek и соавт. [42] показали увеличение медианы выживаемости за счет улучшения местного контроля у пациентов с развившимся центральным лучевым некрозом.

Большинство режимов HFRT направлены на достижение высокой BED, что приведет к более частому развитию некрозов. Критерии токсичности RTOG и EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) определили клинически или рентгенологически подозреваемые лучевые некрозы в качестве 4-го класса токсичности. Тем не менее у большинства пациентов радиационный некроз в вышеуказанных исследованиях оставался бессимптомным. Кроме того, отмеченная связь с улучшением выживаемости является веским аргументом против трактовки радиационного некроза, как относящегося к 4-го классу токсичности. Очевидно, следует учитывать в классификации радиационных некрозов выраженность симптомов и их влияние на функциональное состояние, что может быть более подходящим инструментом оценки токсичности [43].

С начала 90-х годов прошлого века проводятся испытания с применением на фоне лучевой терапии антиангиогенных и таргетных препаратов, в частности бевацизумаба (авастина) и иматиниба (гливека), поскольку их применение может снижать частоту лучевого некроза головного мозга [44].

Многочисленные исследования показали, что бевацизумаб, кроме противоопухолевого эффекта, за счет блокирования фактора роста сосудов эндотелия (VEGF) снижает частоту радионекроза ткани мозга. J. Gonzalez и соавт. [45] подчеркнули, что у всех пациентов с лучевым некрозом после терапии бевацизумабом отмечено уменьшение отека в режиме МРТ—FLAIR и патологического накопления на МРТ-Т1 изображениях. Путем воздействия на капилляры бевацизумаб уменьшает связанные с развитием некроза проявления отека мозга.

В общей сложности 14 пациентам было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное исследование бевацизумабом при лечении радиационного некроза. Все пациенты имели рентгенографическое или морфологическое подтверждение некроза и соответствующие клинические симптомы. Пациенты были рандомизированы на внутривенное введение физиологического раствора или бевацизумаба с 3-недельными интервалами. Данные МРТ показали, что ни один пациент в группе плацебо не отреагировал на лечение положительно (0 из 7), у всех пациентов с бевацизумабом отмечено уменьшение отека в режиме FLAIR и патологического накопления на Т1-изображениях. По экспертной оценке оправдано рассмотрение этого варианта лечения для людей с радиационным некрозом после лечения рака головы и опухолей мозга [46].

В период с 2007 по 2012 г. у 24 пациентов с ра-дионекрозом проведено лечение бевацизумабом. Данные МРТ продемонстрировали рентгенографическое улучшение у 23 из 24 пациентов по постконтрастным T1-взвешенным и FLAIR-изображениям. Отмечено среднесуточное снижение дозы дексаметазона после начала терапии бевацизумабом у пациентов, которые длительно получали стероиды в качестве терапии радионекроза. Не обнаружено различий между графиками введения бевацизумаба по критерию эффективности лечения. Это исследование, как и предыдущее, показало высокую эффективность бевацизумаба при радионекрозе [47].

U. Patel и соавт. [48] отмечают, что кортикостероиды, повторная хирургия и бевацизумаб являются эффективными вариантами лечения симптомного радионекроза. Бевацизумаб эффективен и безопасен при лечении радионекроза после стереотаксической радиохирургии, облегчает симптомы и уменьшает стероидную зависимость. При его приеме значительно улучшается рентгенологическая картина [49, 50].

Заключение

При глиобластомах доминирующей структурой остается центральная зона или область в непосредственной близости от массы, накапливающей контраст. В многочисленных исследованиях подавляющее большинство рецидивов определены в пределах 95% изодозы. Интересно отметить, что ряд авторов до сих пор продолжают показывать центральную структуру рецидива опухоли, подчеркивая необходимость лечения области опухоли (GTV) до предельно допустимой дозы. В принципе, при глиомах высокой степени злокачественности у всех пациентов рано или поздно будет зафиксирован продолженный рост.

Основная проблема при использовании HFRT состоит в повышенном риске поздней токсичности вследствие повреждения функционально значимых структур мозга. Токсичность представляет собой значительный, но потенциально предотвратимый риск HFRT. Ввиду разрушительных последствий повреждения жизненно важных структур крайне необходимо, чтобы все протоколы HFRT включали строгие пределы доз для тканей риска, что может автоматически исключать опухоли, расположенные в непосредственной близости к этим структурам. Тем не менее небольшие поля, используемые для определения PTV, в сочетании с использованием высокоэффективных конформных радиационных технологий (IMRT), должны облегчить применение HFRT у большинства пациентов.

Несмотря на вышеуказанные ограничения, HFRT, как представляется, является безопасным методом. При глиобластомах с плохим прогнозом использование HFRT — особенно выгодный вариант, с точки зрения уменьшения общего времени лечения, что весьма важно для пациента.

Следует отметить, что, по данным ряда авторов [31], использование конформных методик лучевой терапии, благодаря применению трехмерного планирования и стереотаксической лучевой терапии в целом, позволяет уменьшить до 20% объем облучаемой нормальной ткани (по 95% изодозы), по сравнению с конвенциальным двумерным планированием облучения. Именно это обстоятельство при наличии современного радиотерапевтического оборудования делает возможным в ряде случаев использование режимов нетрадиционного фракционирования.

В дальнейшем, с нашей точки зрения, получат более широкое распространение в практической радиологии режимы гипофракционирования как среднего с высоким уровнем СОД, так и стереотаксической радиотерапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: pDacenko@rambler.ru

Комментарий

Лучевая терапия является важной составной частью комбинированного подхода к лечению глиобластом, значительно повышая показатели общей выживаемости. Общепринятым стандартом в настоящее время у сохранных пациентов до 70 лет является проведение лучевой терапии с СОД до 60 Гр в стандартном режиме фракционирования с разовой дозой 2 Гр на фоне приема темозоломида. К сожалению, в большинстве случаев даже при выполнении максимально возможного удаления эти опухоли, являющиеся одними из самых высокозлокачественных, рецидивируют в первые несколько месяцев после окончания химиолучевого лечения, причем чаще всего на расстоянии не более 2—3 см от места исходного роста. При лечении рецидивов используются различные подходы: повторные операции, таргетная терапия, применение постоянных электрических полей (ТТF), другие (кроме темозоломида) опции химиотерапии, иммунотерапия и др. Одним из многообещающих подходов является применение повторных курсов лучевой терапии с использованием стереотаксической техники в режимах радиохирургии и гипофракционирования на фоне приема бевацизумаба. Согласно существующим рекомендациям, в частности Американской ассоциации клинических онкологов (ASCO) и Американского общества радиационных онкологов (ASTRO), гипофракционирование также имеет значение в качестве первой линии лечения вообще и лучевой терапии в частности у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) и при относительно низком качестве жизни пациентов. Время и место применения, показания к назначению, оптимальные параметры различных схем гипо-фракционирования, в частности разовая и суммарная очаговые дозы, продолжают интенсивно обсуждаться.

В представленном обзоре авторами приводятся различные данные о применении режима фракционирования у пациентов с глиобластомами, рассматриваются как теоретические (величина параметров α/β коэффициента), так и практические аспекты этого направления (толерантность здоровых тканей, эффективность и время применения различных схем лечения, токсичность используемых схем, в том числе на фоне различной сопровождающей терапии и др.).

Работа представляет несомненный интерес для нейроонкологов, нейрохирургов, нейрорентгенологов, лучевых терапевтов и других специалистов.

Целесообразно изменить название работы на более «приземленное», например: «Гипофракционирование в лучевом лечении глиобластом»

А.В. Голанов (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail