Калинин П.Л.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Шкарубо А.Н.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Астафьева Л.И.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Чернов И.В.

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (ректор - член-корр. РАН П.В. Глыбочко) Минздрава России, Москва

Исмаилов Д.Б.

ФГАУ «Национальный научно-практический центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия

Кадашев Б.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Фомичев Д.В.

ФГАУ «Нaциональный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия

Кутин М.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Шарипов О.И.

ФГАУ «Научно-исследовательскйй институт нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко», Москва, Российская Федерация

Андреев Д.Н.

ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России

Фомочкина Л.А.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Назальная ликворея при первичном лечении больших и гигантских пролактином агонистами дофамина

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2017;81(6): 32-39

Просмотров : 48

Загрузок : 1

Как цитировать

Калинин П. Л., Шкарубо А. Н., Астафьева Л. И., Чернов И. В., Исмаилов Д. Б., Кадашев Б. А., Фомичев Д. В., Кутин М. А., Шарипов О. И., Андреев Д. Н., Фомочкина Л. А. Назальная ликворея при первичном лечении больших и гигантских пролактином агонистами дофамина. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2017;81(6):32-39. https://doi.org/10.17116/neiro201781632-39

Авторы:

Калинин П.Л.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Все авторы (11)

Пролактиномы являются наиболее распространенным типом секретирующих аденом гипофиза, составляя 30—50% от всех аденом гипофиза и 50—60% от всех функционально активных опухолей гипофиза, чаще пролактинсекретирующие аденомы гипофиза встречаются у женщин. Большинство пролактином обладают медленным ростом, располагаются эндоселлярно [1—4].

Однако в 40% случаев эти опухоли распространяются за пределы турецкого седла. По мере роста макропролактином, помимо эндокринных нарушений (синдром аменореи-лактореи у женщин, эректильная дисфункция у мужчин и бесплодие у пациентов обоих полов), появляются и неврологические расстройства, связанные с воздействием опухоли на окружающие нервные структуры [5]. В связи со стертой клинической картиной ряд опухолей могут достигать большого (36—59 мм) и гигантского (60 мм и более) размера (согласно классификации, принятой в ННПЦН) [6—8]. В большинстве случаев крупные пролактиномы разрушают структуры основания черепа, распространяясь в кавернозный синус, основную пазуху, носоглотку.

В настоящее время фармакологическая терапия пролактином агонистами дофамина (АДs) считается лечением выбора [9—11]. Они снижают/нормализуют уровень пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови и уменьшают размеры опухоли, что приводит к регрессу как эндокринологических, так и неврологических симптомов заболевания [12, 13]. Гигантские пролактиномы в большинстве случаев реагируют на эту медикаментозную терапию и уменьшаются в размерах в течение первых месяцев лечения [14]. Одним из редких, но опасных осложнений медикаментозного лечения пролактином с инвазивным ростом является назальная ликворея [15—18]. При лечении АДs уменьшение опухоли, исполняющей роль своеобразной «пробки», закрывающей дефект в основании черепа, приводит к появлению ликворной фистулы между хиазмальной цистерной, турецким седлом и основной пазухой (рис. 1).

Рис. 1. Схематическое изображение развития ликвореи при уменьшении объема опухоли. а — эндоинфраселлярная опухоль гипофиза с разрушением костей основания черепа, 1 — опухоль, 2 — пазуха основной кости, 3 — базальные отделы лобных долей, 4 — передняя стенка основной пазухи, 5 — естественное соустье пазухи основной кости, 6 — цереброспинальная жидкость; б — развитие ликвореи вследствие уменьшения объема эндоинфраселлярной опухоли гипофиза.
По данным литературы [16, 19], с начала консервативной терапии до появления назальной ликвореи обычно проходит около 4 мес, однако осложнение может развиться и позже: самый большой период между началом лечения АДs и появлением ликвореи составил 17 мес. Тактикой лечения при развитии подобного осложнения является пластика дефекта основания черепа с одномоментным, по возможности, удалением опухоли [20].

Материал и методы

Мы представляем ретроспективный анализ 15 пациентов с макропролактиномами, оперированных в ННПЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко с 2005 по 2015 г. по поводу назальной ликвореи, возникшей на фоне первичной терапии АДs. Все пациенты были с опухолями больших и гигантских размеров (согласно классификации, принятой в ННПЦН).

Все пациенты были обследованы по стандартному протоколу, включающему клинические, лабораторные методы и методы нейровизуализации (МРТ). Помимо общеклинических анализов проводилось развернутое исследование гормонального статуса. Назальная ликворея подтверждена во всех случаях при осмотре ЛОР-врача, определении уровня глюкозы в отделяемой жидкости и КТ-цистер-нографии.

Клиническая симптоматика до начала лечения АДs была представлена хиазмальным синдромом (9 пациентов) и головной болью (10 пациентов), а также эндокринными нарушениями, в виде гиперпролактинемического гипогонадизма, у всех 15 больных.

Глазодвигательные нарушения в видe полной наружной офтальмоплегии слева были отмечены у одного пациента. У одного пациента отмечены экстрапирамидные нарушения в виде рефлексов «орального» автоматизма, псевдобульбарного синдрома, а также негрубая вторичная орально-стволовая симптоматика в виде координаторной и туловищной атаксии, связанные с компрессией ствола головного мозга опухолью (см. рис. 1).

Согласно протоколу, принятому в ННПЦН [8, 21], всем пациентам с диагностированной макропролактиномой назначается курс лечения каберголином в дозе 0,5 мг/нед с коррекцией его дозы под контролем уровня ПРЛ ежемесячно. Контрольное МРТ-исследование выполняется через 3—6 мес от начала лечения или ранее при появлении назальной ликвореи.

При выявлении назальной ликвореи пациент госпитализируется в ННПЦН для обследования, выявления ликворной фистулы, пластики дефекта и удаления (по возможности) опухоли.

Результаты

С 2005 по 2015 г. в ННПЦН было проведено хирургическое лечение по поводу назальной ликвореи 15 пациентам (8 мужчин, 7 женщин) с пролактиномами больших и гигантских размеров (см. таблицу).

Демографические, клинические и катамнестические данные пациентов
Средний возраст пациентов составил 46,6 года (24—62 года). Средний уровень (медиана) ПРЛ в плазме крови до начала терапии АДs составил 87 000 (9969—2 218 283 мЕд/л). Медиана периода от начала терапии до развития назальной ликвореи составила 1 мес (5 дней — 6 лет 4 мес). У всех пациентов на фоне терапии каберголином, по данным МРТ, значительно уменьшился объем опухоли. У 5 пациентов к моменту развития назальной ликвореи регрессировали симптомы заболевания: хиазмальный синдром у 4 пациентов, цефалгический синдром у 4 пациентов, у одного пациента наблюдался регресс экстрапирамидных нарушений. Средний уровень (медиана) ПРЛ в плазме крови на момент развития ликвореи составил 3741 (58—30 911 мЕд/л).

Выраженность ликвореи была различной — от единичных капель при наклоне головы (или по утрам) до профузных выделений из носа постоянного характера. У 2 пациентов на фоне назальной ликвореи, продолжающейся и после отмены АДs, развился менингит.

Всем пациентам была выполнена трансназальная эндоскопическая пластика дефекта основания черепа, из них в 13 из 15 случаев с одномоментным удалением опухоли.

Учитывая положительный эффект от приема каберголина, а также инвазивный характер роста опухоли, тотальное удаление опухоли не являлось основной целью хирургического вмешательства, в связи с чем у 13 пациентов выполнено только парциальное удаление опухоли, а в 2 случаях удаление опухоли не производилось, так как на фоне лечения при МРТ отмечен значимый регресс опухоли и ее остаток имелся только в кавернозном синусе. У 14 пациентов ликворная фистула находилась в области разрушенного опухолью дна турецкого седла, а в одном случае дефект четко не был обнаружен. В 8 случаях выполнялась пластика с использованием аутожира, фасции и клея. В 7 случаях помимо аутожира, фасции и клея были использованы мукопериостальный лоскут и аутокость по стандартной принятой в НМИЦ нейрохирургии методике [22, 23]. Во всех случаях интраоперационно устанавливался наружный люмбальный дренаж, удаляемый через 5—6 дней после операции.

Катамнез прослежен у 14 пациентов. Средний период наблюдения составил 32 мес (от 3 до 103 мес). После оперативного лечения все пациенты продолжали получать каберголин. В 13 из 14 случаев не отмечено роста опухоли или выявлено ее уменьшение на фоне дальнейшего снижения уровня ПРЛ (или его нормализации). В одном случае у пациентки 62 лет с первичным положительным эффектом на фоне терапии каберголином в виде снижения уровня ПРЛ с 9969 до 1945 мЕд/л после оперативного лечения (парциальное удаление опухоли и пластика ликворной фистулы) через 3 года отмечался продолженный рост опухоли с ухудшением зрительных функций до амавроза на OS и с повышением уровня ПРЛ до 35 618 мЕд/л на фоне максимальных доз каберголина (3,5 мг/нед). Клиническая ситуация была расценена как развитие вторичной резистентности к каберголину. Пациентке проведено повторное эндоскопическое эндоназальное парциальное удаление опухоли с последующими рекомендациями проведения стереотаксической радиотерапии.

В 13 случаях рецидива назальной ликвореи после выполненной пластики основания черепа не наблюдалось. В одном случае у 48-летней пациентки с гигантской пролактиномой отмечен эпизод назальной ликвореи через 2,5 года после операции. В связи с отказом пациентки от повторного хирургического лечения доза каберголина уменьшена до 0,125 мг/нед, после чего ликворея прекратилась. На этом фоне размеры опухоли, по данным МРТ, не увеличиваются, однако сохраняется гиперпролактинемия 143 500 мЕд/л. На фоне пробного неоднократного увеличения дозы каберголина до 0,25 мг/нед у пациентки вновь отмечались эпизоды назальной ликвореи.

Клинический пример

На рис. 2 представлены

Рис. 2. а, б — МРТ до начала терапии каберголином; в, г — уменьшение размеров опухоли на фоне терапии каберголином и появление ликвореи; д, е — МРТ через 2 года после операции по поводу профузной назальной ликвореи.
МРТ-cнимки головного мозга (см. рис. 2, а, б) женщины 44 лет с гигантской опухолью гипофиза, распространяющейся в структуры основания черепа и носоглотку (уровень ПРЛ 545 000 мЕд/л). На фоне лечения (см. рис. 2, в, г) через 3 нед отмечено значимое уменьшение размера опухоли, что сопровождалось появлением профузной ликвореи (ПРЛ 6300 мЕд/л). Больной проведена эндоназальная эндоскопическая операция — удаление эндоселлярного остатка опухоли и пластика дефекта основания черепа с использованием аутожира, костного фрагмента носовой перегородки, гемостатической губки и клея. После операции отмечено снижение ПРЛ до 3412 мЕд/л. Возобновлена терапия каберголином в дозе 0,5 мг/нед, через 1 мес после операции уровень ПРЛ снизился до 971 мЕд/л с последующей полной его нормализацией еще через 2 мес (110 мЕд/л). Через 2 года от начала лечения больная продолжает принимать каберголин в дозе 0,25 мг/нед, сохраняется нормопролактинемия (250‒276 мЕд/л). При МРТ через 18 мес после операции: сформировалось вторичное пустое турецкое седло, в полости основной пазухи после-операционные изменения и пластические материалы (см. рис. 2, д, е).

Обсуждение

Назальной ликвореей называется явное истечение ликвора, которое возникает в результате образования фистулы в структурах основания черепа [24]. В принятый в ННПЦН стандарт выявления назальной ликвореи входят: осмотр ЛОР-врача, наличие глюкозы в истекаемой жидкости и проведение КТ-цистернографии. Помимо этого существует тест на β2-трансферрин в отделяемой жидкости. Он является более точным диагностическим тестом, с более высокими чувствительностью (≈100%) и специфичностью (≈95%) в отличие от стандартного метода измерения глюкозы [24, 25]. Благодаря этому тесту возможно дифференцировать назальную ликворею с аллергическим ринитом [12]. К сожалению, у нас нет опыта его использования.

Назальная ликворея может возникнуть в результате травмы, нейрохирургического вмешательства, опухолей, воспаления и врожденных дефектов. В нашем случае мы рассматриваем назальную ликворею как осложнение консервативной терапии макропролактином с применением АДs [15, 25].

Макропролактиномы, возможно, являются единственными опухолями, при консервативной терапии которых может возникнуть назальная ликворея [19, 26—36]. Причина назальной ликвореи заключается в уменьшении размеров пролактином и открытии при этом фистулы в уже разрушенных опухолью твердой мозговой оболочке и костях основания черепа [27, 36].

Назальная ликворея может привести к развитию таких осложнений, как менингит, пневмоцефалия и интракраниальный абсцесс, который, оставаясь нелеченым, приводит к летальному исходу в 25—50% случаев [37].

Несмотря на опасность развития менингита при ликворее, возникшей вследствие консервативного лечения пролактином, профилактическое назначение антибиотиков остается спорным [29, 38].

Несмотря на то что в литературе [15] описаны единичные случаи спонтанного разрешения назальной ликвореи у подобных пациентов, мы придерживаемся активной хирургической тактики лечения. Оптимальным способом лечения, по нашему мнению, является хирургическая пластика ликворной фистулы с возможным одномоментным удалением опухоли, хотя тотальному удалению может препятствовать инфильтрация опухолью костей основания черепа и твердой мозговой оболочки [16]. При невыраженной ликворее можно ограничиться пластикой дефекта основания черепа клеем и/или искусственной ТМО [9]. При более выраженной ликворее для пластики дефекта рекомендуется использовать аутологический жир, фасцию и мукопериостальный лоскут [39]. При наличии противопоказаний к хирургическому лечению возможно на время прекратить консервативную терапию и установить наружный люмбальный дренаж [16].

Медиана срока развития ликвореи в нашем исследовании составила 1 мес после начала терапии каберголином, что связано с быстрым уменьшением размеров опухоли у пациентов с высокой чувствительностью к каберголину. Однако в одном случае мы наблюдали пациентку с отсроченным развитием ликвореи — через 76 мес от начала лечения.

Мы считаем, что для профилактики ликвореи лечение макропролактином независимо от их размера и уровня ПРЛ лучше начинать с низкой дозы каберголина, что, по нашему мнению, может пред-отвратить быстрое уменьшение размеров опухоли и соответственно развитие ликвореи. Пациенты с большими и гигантскими пролактиномами, инвазирующими структуры основания черепа, принимающие АДs, должны быть предупреждены о возможности такого осложнения и необходимости срочного обращения к ЛОР-врачу и нейрохирургу.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ichernov@nsi.ru

Комментарий

Статья посвящена консервативному лечению агонистами дофамина больших и гигантских пролактинсекретирующих аденом гипофиза, исходом которого явилось развитие назальной ликвореи вследствие уменьшения размеров опухоли, исполняющей роль своеобразной «пробки», закрывающей дефект в основании черепа. Уменьшение или исчезновение опухолевой ткани приводит к появлению ликворной фистулы между хиазмальной цистерной, турецким седлом и основной пазухой в случае ее (ткани) разрушения опухолевым субстратом.

Проведено наблюдение за 15 пациентами, которым было выполнено хирургическое вмешательство по поводу развития назальной ликвореи с пластикой основания черепа. Катамнез прослежен у 14 пациентов, в 13 из 14 случаев не отмечено роста опухоли или выявлено ее уменьшение на фоне дальнейшего снижения уровня ПРЛ (или его нормализации). Данная работа имеет большую практическую значимость, поскольку дает основной алгоритм ведения пациентов с большими и гигантскими пролактиномами, тактику их консервативного и при необходимости хирургического лечения, связанного с развитием назальной ликвореи. Подробно описываются тесты дифференциальной диагностики назальной ликвореи и других связанных с ней клинических состояний. Перечисляются основные этапы хирургической пластики основания черепа с применением ауто- и синтетических материалов.

Дизайн исследования построен на ретроспективном анализе историй болезней пациентов с гигантскими и большими пролактиномами, результатов хирургического лечения и последующего катамнестического наблюдения. Все случаи проанализированы адекватно, достаточно полно представлен клинический пример, описывающий процесс лечения в целом. Результаты исследования достоверны, заключение и выводы обоснованы полученными исследовательскими данными.

Список литературы представлен 39 источниками, из которых 6 отечественных и 33 зарубежных. Помимо ранних работ в списке литературы присутствуют и совсем современные публикации, что говорит об интересе к этой проблеме в современной медицине.

Резюме кратко, но полно передает содержание статьи, правильно структурировано. Иностранный перевод максимально точно передает смысл текста оригинала.

В целом работа представляет интерес не только для узкого круга нейрохирургов, занимающихся данной проблемой, но и для широкого круга эндокринологов, терапевтов, неврологов и оториноларингологов, сталкивающихся с подобного рода пациентами.

А.Ю. Григорьев (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail