Астафьева Л.И.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Кадашев Б.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Шишкина Л.В.

ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва, Россия

Калинин П.Л.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Кутин М.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Сиднева Ю.Г.

НИИ неотложной детской хирургии и травматологии Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Шарипов О.И.

ФГАУ «Научно-исследовательскйй институт нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко», Москва, Российская Федерация

Тиреотропиномы и тиреотрофная гиперплазия (описание клинических случаев и обзор литературы)

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2016;80(3): 82-90

Просмотров : 86

Загрузок : 2

Как цитировать

Астафьева Л. И., Кадашев Б. А., Шишкина Л. В., Калинин П. Л., Кутин М. А., Сиднева Ю. Г., Шарипов О. И. Тиреотропиномы и тиреотрофная гиперплазия (описание клинических случаев и обзор литературы). Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2016;80(3):82-90. https://doi.org/10.17116/neiro201680382-90

Авторы:

Астафьева Л.И.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Все авторы (7)

Список сокращений

АГ - аденома гипофиза

АТ-ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе

ГНА - гормонально-неактивная аденома гипофиза

ИМГ - иммуногистохимическое исследование

ИРФ-1 - инсулиноподобный ростовой фактор 1

ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест

ПГ - первичный гипотиреоз

ПРЛ - пролактин

СТГ - соматотропный гормон

Св.Т3 - свободный Т3

Св.Т4 - свободный Т4

ТРГ - тиреотропин-рилизинг-гормон

ТТГ - тиреотропный гормон

ТТГ-АГ - ТТГ-секретирующая аденома гипофиза

ЭЭТА - эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия

L-T4 - левотироксин

Повышение уровня ТТГ в крови, как правило, вызвано ПГ, но может наблюдаться и в таких редких случаях, как ТТГ-секретирующая опухоль гипофиза; при синдроме резистентности к тиреоидным гормонам, характеризующийся пониженной чувствительностью тканей-мишеней к гормонам щитовидной железы, а также рядом других причин (надпочечниковая недостаточность, тяжелые соматические и психические заболевания, прием некоторых медикаментов и др.).

Встречаемость АГ в популяции, по данным разных авторов [1, 2], составляет 78–115,5 на 100 тыс. населения. Наиболее часто выявляются гормонально-неактивные опухоли, которые преобладают в среднем и пожилом возрасте. Нередко в практике нейроэндокринолога встречаются пациенты с сочетающимися патологиями: аденома гипофиза и первичный гипотиреоз.

Как известно, синдром гипотиреоза встречается часто. Его распространенность среди взрослого населения варьирует от 0,2-10% и зависит от пола и возраста. Так, в 8-10 раз чаще он обнаруживается у женщин, при этом его распространенность прогрессивно нарастает с возрастом у лиц обоего пола. В некоторых странах среди лиц старше 60 лет она достигает 9-16%. Наиболее частой причиной развития гипотиреоза является хронический аутоиммунный тиреоидит, маркерами которого являются повышение титра антитиреоидных антител и наличие УЗ-признаков аутоиммунной патологии. При П.Г. выявляется снижение уровня тиреоидных гормонов и повышение уровня ТТГ крови [3-6].

У пациентов с длительным некомпенсированным ПГ может развиваться гиперплазия и гипертрофия тиреотрофных клеток гипофиза, вызванная нарушением регуляторных связей в системе гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. При наличии ПГ гипоталамус увеличивает продукцию тиреолиберина, который повышает продукцию ТТГ-клетками гипофиза для стимуляции функции щитовидной железы с целью компенсации гипотиреоза. Обычно гиперплазия обратима на фоне назначения адекватной дозы L-T4 [7, 8]. Однако описаны случаи образования аденом гипофиза на фоне гиперплазии у пациентов с нелеченым гипотиреозом [9]. В литературе нет термина, соответствующего этим опухолям, но, исходя из возможного генеза их появления, мы считаем, что условно их можно называть «вторичными тиреотропиномами» [10-13].

Тиреотропинома, или ТТГ-АГ, - редкая опухоль, распространенность которой среди всех АГ составляет не более 0,5-3,0% случаев. Согласно данным литературы [14, 15], критерием ТТГ-АГ является повышение циркулирующих св. Т4 и св. Т3 при повышенном или нормальном уровне ТТГ в крови. Секреция ТТГ первичной ТТГ-АГ стимулирует повышенную выработку гормонов щитовидной железы. Клиническая картина небольших ТТГ-АГ может проявляться лишь синдромом гипертиреоза, аналогичным манифестации диффузного токсического зоба, в связи с чем ранняя диагностика опухоли гипофиза затруднена. При экстраселлярном росте в клинической картине появляются симптомы сдавления образований хиазмально-селлярной области: зрительные, глазодвигательные нарушения, цефалгический синдром и др. [16]. Большинство из описанных в литературе опухолей - это макроаденомы с агрессивно-инфильтративным характером роста, которые трудно удалить радикально.

Мы описали четыре клинических случая заболевания с повышением уровня ТТГ в крови. Несмотря на схожесть их клинических, лабораторных и МРТ-признаков, тактика лечения этих пациентов cущественно различалась. Основные данные по клиническим случаям № 1-4 представлены в таблице.

Основные данные о клинических случаях № 1-4

При оценке тиреоидного статуса использовались следующие референсные значения: ТТГ - 0,4-4,0 мЕд/л, св. Т4 - 11,5-22,7 пмоль/л, св. Т3 - 3,5-6,5 пмоль/л.

Клинический случай 1. ТТГ-секретирующая аденома гипофиза, вызывающая гипертиреоз

Мужчина 38 лет. Поступил с жалобами на головную боль, сердцебиение, раздражительность, нарушение эректильной функции, снижение полового влечения.

При обследовании: ТТГ - 4,28 мЕд/л, св. Т4 - 23,6 пмоль/л, св. Т3 - 12,6, ПРЛ - 420 мЕд/л (см. таблицу), ИРФ-1 - 386 (109-284) нг/мл. При проведении ОГТТ отмечено подавление уровня СТГ менее 1,0 нг/мл. При МРТ-исследовании выявлена небольшая АГ эндосупраселлярной локализации (рис. 1, а, б). При УЗИ щитовидной железы: суммарный объем 14 мл, диффузные изменения.

Рис. 1. Клинический случай № 1. а, б - МРТ до операции; в - иммуногистохимический препарат: экспрессия ТТГ в ткани удаленной опухоли: мембранно-цитоплазматическое окрашивание. Ув. 400.

Проведена эндоскопическая ЭЭТА. Иммуногистохимическое исследование удаленной опухоли подтвердило наличие в ней ТТГ (см. рис. 1, в), СТГ и ПРЛ-позитивных клеток. После операции отмечено снижение уровней ТТГ и св. Т3, кортизола, нормализация уровня св. Т4, симптомы надпочечниковой недостаточности, назначена терапия гидрокортизоном. При обследовании через 1,5 мес после операции выявлено: уровень ТТГ - 0,01 мЕд/л, св. Т4 - 7,0 пмоль/л, св. Т3 - 2,29 пмоль/л, ИРФ-1 - 82,4 нг/мл (109-284), тестостерон - 2,7 нмоль/л, ПРЛ - 6 мкМе/мл; диагностирован пангипопитуитаризм (вторичный гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм, дефицит СТГ, гипопролактинемия), к терапии добавлены: препараты L-Т4 и тестостерона. Через 6 мес после операции данных за рецидив опухоли не выявлено; получает заместительную гормональную терапию (см. таблицу).

Клинический случай 2. ТТГ-секретирующая аденома гипофиза у пациентки с ПГ

Женщина 39 лет. В возрасте 38 лет обратилась к эндокринологу с жалобами на выраженные головные боли, отсутствие менструального цикла, отеки, «приливы», наблюдавшиеся в течение 4 лет. При обследовании: ТТГ >75 мЕд/л, св. Т4 - 7,7 пмоль/л, ПРЛ - 2904 мЕд/л, АТ-ТГ - 117 Е/мл (см. таблицу). УЗИ щитовидной железы показало: нарушение эхоструктуры, суммарный объем 12 мл. При МРТ-исследовании: эндосупраселлярная АГ с кистозным компонентом (рис. 2, а, б). По месту жительства была назначена терапия L-Т4 100 мкг/сут и каберголином (который впоследствии был отменен в НИИ нейрохирургии). Доза L-T4 постепенно увеличена до 175 мкг/сут. Через 5 мес в связи с жалобами на выраженную головную боль пациентка обратилась в НИИ нейрохирургии. При обследовании: ТТГ - 13,5 мкМе/мл, св. Т4 - 22,0 пмоль/л, св. Т3 - 7,31 пмоль/л, ИРФ-1 - 157 нг/мл. При контрольном МРТ-исследовании размеры опухоли значимо не изменились. Учитывая выраженный цефалгический синдром, отсутствие уменьшения размеров опухоли, решено провести ЭЭТА. ИМГ-исследование удаленной опухоли подтвердило наличие в ней ТТГ-позитивных клеток (см. рис. 2, в). Кроме того, в опухоли выявлена экспрессия СТГ и ПРЛ. При контрольном осмотре через 6 мес на фоне приема L-Т4 75 мкг отмечена нормализация уровней ТТГ и свободных фракций тиреоидных гормонов: ТТГ - 2,18 МЕд/л, св. Т4 -13,4 пмоль/л, св. Т3 - 3,72 пмоль/л (см. таблицу). МРТ-картина полного удаления опухоли.

Рис. 2. Клинический случай № 2. а, б - МРТ до лечения; в - иммуногистохимический препарат: экспрессия ТТГ в ткани удаленной опухоли: мембранно-цитоплазматическое окрашивание. Ув. 400.

Клинический случай 3. Гормонально-неактивная аденома гипофиза в сочетании с первичным гипотиреозом

Женщина 54 лет. Поступила с жалобами на выраженное снижение зрения и головную боль.

Из анамнеза известно, что гипотиреоз диагностирован 4 года назад, назначенный препарат L-T4 принимала эпизодически. При обследовании: ТТГ - 218 мкМе/мл, св. Т4 - 4,2 пмоль/л, ПРЛ - 521 мЕд/л, АТ-ТПО >300 Е/мл (см. таблицу). При МРТ-исследовании: эндосупраселлярная АГ (рис. 3, а, б). Хиазмальный синдром с развитием амавроза на левый глаз. УЗИ щитовидной железы: суммарный объем 48 см3, множественные узлы, максимальный размер узла 13 мм. В стационаре в течение 3 дней проведена терапия L-T4, однако учитывая выраженное ухудшение зрения, решено выполнить ЭЭТА. При ИМГ-исследовании удаленной опухоли не выявлено экспрессии гипофизарных гормонов, однако обнаружена гиперплазированная ткань аденогипофиза с выраженной экспрессией ТТГ (см. рис. 3, в, г). После операции нормализовался уровень ТТГ до 1,3 мЕд/л, снизился уровень св. Т4 до 8,6 пмоль/л (см. таблицу).

Рис. 3. Клинический случай № 3. а, б - МРТ до лечения; в - микроскопический препарат границы опухоли и гиперплазированного аденогипофиза (указана стрелкой): слева (1) - ткань опухоли, справа (2) - аденогипофиз. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200; г - иммуногистохимический препарат: экспрессия TТГ в гиперплазированной ткани аденогипофиза. Ув. 400; д - иммуногистохимический препарат: отсутствие экспрессии ТТГ в клетках опухоли. Ув. 400.

Клинический случай 4. Гиперплазия гипофиза на фоне первичного гипотиреоза

Женщина 41 года. Обратилась с жалобами на слабость, повышение массы тела, отечность, сонливость, головную боль.

При обследовании: ТТГ >75 мЕд/л, св. Т4 - 4,2 пмоль/л, ПРЛ - 2065 мЕд/л. АТ-ТПО - 296,0 Ед/мл (см. таблицу). На МРТ - эндосупраселлярное новообразование, превышающее нормальный размер гипофиза приблизительно в 2 раза (рис. 4, а, б). УЗИ щитовидной железы: суммарный объем 12,4 мл, узел правой доли размером 16×11×11 мм на фоне хронического аутоиммунного тиреоидита. Назначена терапия L-Т4 100 мкг/сут. На фоне приема препарата через 2 мес: ТТГ - 0,13 мЕд/л, св. Т4 - 17,2 пмоль/л, ПРЛ - 443 мЕд/л (см. таблицу). Доза L-T4 уменьшена до 75 мкг. При МРТ-исследовании через 2 мес от начала приема L-Т4 выявлен значительный регресс этого новообразования гипофиза (см. рис. 4, в, г).

Рис. 4. Клинический случай № 4. а, б - МРТ до лечения; в, г - МРТ через 2 мес на фоне лечения L-Т4.

Обсуждение

В настоящее время доминирует теория гипофизарного генеза, предполагающая, что подавляющее большинство аденом гипофиза возникают в результате генных нарушений в одной клетке. В дальнейшем происходит ее опухолевая трансформация с последующей клональной экспансией и формированием аденомы. Большинство ТТГ-АГ - это плюригормональные опухоли, берущие начало из стволовой клетки гипофиза и обладающие потенциалом к дифференцировке в различных направлениях. В 30-40% случаев ТТГ-АГ характеризуются гиперсекрецией других гипофизарных гормонов - наиболее часто СТГ и ПРЛ, реже - гонадотропинов (ЛГ/ФСГ). Даже в случае гиперсекреции только ТТГ, в большинстве ТТГ-АГ при генетическом анализе обнаруживается экспрессия генов СТГ и ПРЛ [17, 18]. Гиперсекреция ТТГ опухолевой тканью приводит к гиперстимуляции щитовидной железы и, как следствие, гиперсекреции св. Т4 и св. Т3 [11]. Это так называемый «центральный гипертиреоз». Клинически он проявляется симптомами гипертиреоза, а при значительном размере опухоли также признаками масс-эффекта опухоли: зрительными и неврологическими нарушениями.

Нарушение гипоталамической регуляции также является важным звеном в онкогенезе аденогипофиза. Так, хроническая гипофункция периферических эндокринных желез индуцирует постоянную гипоталамическую стимуляцию с последующей гиперплазией и образованием опухоли гипофиза [9, 13, 19-22]. Хорошо известно, что при манифестном ПГ концентрация в крови ТТГ повышена, а св. Т4 снижена. У таких пациентов, длительно не получающих терапию тиреоидными гормонами, может развиваться гиперплазия тиреотрофных клеток в результате отсутствия ингибирующего влияния этих гормонов на гипоталамус. Это в свою очередь приводит к повышению выработки ТРГ (тиреотропин-рилизинг-гормона), стимулирующего гипофиз, что проявляется развитием гиперплазии тиреотрофных клеток. Описаны случаи компрессии гиперплазированным гипофизом зрительных нервов и появления нейроофтальмологической симптоматики [цит. по 7].

Повышенная секреция ТРГ гипоталамусом может привести не только к гиперплазии тиреотрофных клеток и повышенной секреции ТТГ, но и к гиперплазии лактотрофных клеток и повышению синтеза и секреции ПРЛ, что сопровождается повышением уровня ПРЛ в крови и клиническими проявлениями гиперпролактинемии [23]. Гиперплазия тиреотрофных клеток в результате ПГ наиболее часто встречается у женщин и обычно обратима при использовании адекватных доз тиреоидных гормонов, что проявляется нормализацией уровней ТТГ, св. Т4 и св. Т3, а также ПРЛ.

Однако длительная стимуляция ТРГ может приводить к образованию так называемой «вторичной» ТТГ-АГ [10]. В исследовании N. Ryan [9] аутопсийного материала 64 гипофизов от пациентов с хроническим гипотиреозом тиреотрофная гиперплазия была обнаружена в большинстве случаев. В 69% образцов выявлена диффузная, а в 25% - узловая гиперплазия тиреотрофных клеток. В 12% случаев изменения были расценены как промежуточная стадия между узловой гиперплазией и микроаденомой. Выявлено 5 микроаденом гипофиза с положительной экспрессией ТТГ. В 20% образцов имелась лактотрофная гиперплазия.

Дифференциальная диагностика (в том числе МРТ-признаки) гиперплазии аденогипофиза и истинной АГ на фоне ПГ часто затруднена, а вследствие этого возникают трудности в выборе метода лечения, который принципиально различается при этих видах патологий. Так, при тиреотрофной гиперплазии на фоне ПГ эффективным методом лечения является терапия препаратами L-T4, которая приводит к нормализации уровня тиреоидных гормонов и, как следствие, снижению уровня ТТГ и регрессу тиреотрофной гиперплазии, что проявляется уменьшением объема в хиазмально-селлярной области. Длительность от начала лечения обычно составляет 1-4 мес, хотя в некоторых случаях регресс образования в хиазмально-селлярной области может наблюдаться и в течение 1-й недели терапии L-T4 [24, 25]. У пациентов с предшествующей гиперпролактинемией на фоне достижения эутиреоза отмечается нормализация уровня ПРЛ, восстановление менструального цикла. Поэтому нецелесообразно до компенсации гипотиреоза назначение агонистов дофамина. Однако, если терапия L-T4 приводит к нормализации уровней ТТГ и св. Т4, а уровень ПРЛ сохраняется высоким, с соответствующей клинической симптоматикой гиперпролактинемии и не происходит уменьшения размеров аденомы, то более вероятно наличие пролактиномы [21]. Если у пациента с ПГ через 3-4 мес терапии L-T4 в адекватной дозе отмечено лишь частичное снижение уровня ТТГ и не выявлено МРТ-признаков регресса опухоли, то надо рассматривать возможное развитие автономной продукции ТТГ опухолью - вторичной тиреотропиномой; однако терапия препаратами L-T4 в этих случаях не эффективна. Выбором метода лечения таких пациентов является хирургическая аденомэктомия с последующей постоянной заместительной терапией L-Т4 [20, 22].

Мы описали четыре различных клинических случая, сопровождающихся повышением уровня ТТГ в крови: ТТГ-АГ, вызывающая гипертиреоз, ТТГ-АГ в сочетании с ПГ (вторичная тиреотропинома), сочетание гормонально-неактивной аденомы с первичным гипотиреозом, а также случай обратимой гиперплазии гипофиза на фоне первичного гипотиреоза.

У пациента с ТТГ-АГ с клиническими проявлениями гипертиреоза ИМГ-исследование подтвердило экспрессию в опухоли ТТГ, а также СТГ и ПРЛ. В случае АГ, сопровождающейся повышением уровней ТТГ и св. Т4, диагноз тиреотропиномы обычно не оставляет сомнений. Целесообразно исследовать ПРЛ, СТГ, ИРФ-1, а также в некоторых случаях измерять уровень СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста для исключения смешанной гормональной секреции. В литературе [26, 27] описаны случаи успешного лечения ТТГ-АГ аналогами соматостатина, агонистами дофамина, но наиболее эффективным методом лечения остается хирургический (рис. 5).

Рис. 5. Возможные причины повышения уровня ТТГ у пациента с объемным новообразованием гипофиза и алгоритм лечения.

У пациентки с ПГ (клинический случай 4) терапия L-T4 привела к эутиреозу и регрессу образования гипофиза и была расценена как гиперплазия тиреотрофных клеток. В другом наблюдении (клинический случай 2), несмотря на снижение уровня ТТГ, значимого уменьшения опухоли отмечено не было. Нельзя исключить, вторичный генез тиреотропиномы на фоне нелеченого П.Г. Вполне возможно, что опухоль развилась на фоне гиперплазии тиреотрофных клеток гипофиза, как это описано в некоторых работах [14, 20]. Пациентке было проведено хирургическое лечение (ИМГ-исследование подтвердило экспрессию ТТГ, СТГ и ПРЛ в опухолевой ткани).

Ввиду высокой распространенности ПГ в популяции, нередки случаи выявления этого заболевания и у пациентов с АГ, преимущественно гормонально-неактивными (которые чаще встречаются в старшей возрастной группе). Мы описали пациентку (клинический случай 3) с длительным нелеченым гипотиреозом, которая была оперирована в связи с выраженной нейроофтальмологической симптоматикой. При гистологическом исследовании удаленной опухоли выявлено сочетание ТТГ-негативной АГ и тиреотрофной гиперплазии гипофиза.

Тем не менее у всех пациентов с гипотиреозом необходимо медикаментозное лечение с достижением эутиреоза при контрольном МРТ-исследовании головного мозга в динамике. Решение об операции может приниматься только при отсутствии регресса и клинических проявлениях масс-эффекта опухоли на фоне достижения эутиреоза.

Представленные клинические случаи обосновывают важность рассмотрения различных диагнозов у пациента с опухолью гипофиза, сопровождающейся повышением уровня ТТГ в крови и выявления возможных причин такого повышения.

Конфликт интересов отсутствует.

Комментарий

Тиреотропиномы - опухоли, состоящие из тиреотрофных клеток гипофиза. Избыточная продукция ТТГ такими опухолями приводит к гиперстимуляции щитовидной железы и клинике гипертиреоза. В настоящее время основной эффективный метод лечения тиреотропином - эндоскопическая эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия. Однако в клинической практике нередки случаи выявления гиперплазии гипофиза, развивающиеся на фоне длительного некомпенсированного гипотиреоза и сопровождающиеся повышением уровня ТТГ в крови; их основным методом лечения является терапия тиреоидными гормонами.

По данным МРТ, не всегда возможно отличить гиперплазию от аденомы гипофиза, а принципы лечения этих заболеваний совершенно различны. Выявление новообразования гипофиза на МРТ, сопровождающегося повышением уровня ТТГ в крови, может приводить к неправильному диагнозу тиреотропиномы и соответственно к ошибочному выбору хирургической тактики лечения.

В представленной нашему вниманию работе описаны различные случаи новообразований гипофиза, сопровождающиеся повышением уровня ТТГ, их дифференциальная диагностика и методы лечения. Статья будет интересна для врачей различных специальностей: нейрохирургов, рентгенологов, эндокринологов и морфологов.

Ф.М. Абдулхабирова (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail