Мазеркина Н.А.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко", Москва

Трунин Ю.Ю.

ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАН, Москва

Горелышев С.К.

ГБУ НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко

Голанов А.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Кадашев Б.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Шишкина Л.В.

ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва, Россия

Ротин Д.А.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН

Карманов М.Е.

РДКБ

Орлова Е.М.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Тиреотропинома у ребенка: описание клинического случая и обзор литературы

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2012;76(5): 63-69

Просмотров : 42

Загрузок : 2

Как цитировать

Мазеркина Н. А., Трунин Ю. Ю., Горелышев С. К., Голанов А. В., Кадашев Б. А., Шишкина Л. В., Ротин Д. А., Карманов М. Е., Орлова Е. М. Тиреотропинома у ребенка: описание клинического случая и обзор литературы. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2012;76(5):63-69.

Авторы:

Мазеркина Н.А.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко", Москва

Все авторы (9)

Аденомы, секретирующие тиреотропный гормон (ТТГ), составляют менее 2% от общего числа аденом гипофиза и сопровождаются вторичным (центральным) гипертиреозом [1, 6]. Диагностика тиреотропином стала возможной в последние десятилетия благодаря появлению чувствительных методов определения ТТГ. Большинство случаев гипертиреоза (тиреотоксикоза) обусловлено заболеваниями щитовидной железы (в основном болезнью Грейвса), при этом на фоне повышенной секреции гормонов щитовидной железы — трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) определяется сниженный уровень ТТГ. При тиреотропиноме уровень ТТГ, как правило, повышен, но может быть в норме на фоне повышенного уровня Т3 и Т4.

На сегодняшний день в мировой литературе описано всего 11 клинических случаев тиреотропином у детей моложе 18 лет [11, 15].

Описание клинического случая

Больной А. поступил в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко в возрасте 11 лет. Из анамнеза известно, что впервые ребенок был обследован в 8,5 лет в связи с развитием судорожного синдрома в виде фокальных тонико-клонических судорог в мышцах кистей («рука акушера»). Был установлен гипопаратиреоз и выявлена также первичная надпочечниковая недостаточность. Тогда же была выполнена МРТ головного мозга, не выявившая патологии. Назначена соответствующая заместительная терапия гидрокортизоном, препаратами кальция и витамина D. Сочетание гипопаратиреоза и надпочечниковой недостаточности соответствует клиническим критериям аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа (АПС 1-го типа). Молекулярно-генетическое исследование гена AIRE обнаружило частую для российской популяции мутацию R257X в гомозиготном состоянии, дополнительно подтвердив этот диагноз. Других проявлений АПС 1-го типа на тот момент выявлено не было, в том числе не отмечалось клинико-лабораторных признаков нарушения функции щитовидной железы (см. таблицу).

При обследовании в 10 лет в анализе крови впервые выявлено повышение уровня тиреоидных гормонов и ТТГ при отсутствии явных клинических симптомов тиреотоксикоза, за исключением тахикардии до 90—110 в минуту (см. таблицу), при УЗИ объем щитовидной железы 5,8 мл без очаговых изменений.

В 11 лет сохранялся повышенный уровень ТТГ и тиреоидных гормонов (см. таблицу), в связи с чем была выполнена МРТ головного мозга, на которой выявлена макроаденома гипофиза (рис. 1).

Рисунок 1. МРТ больного Ф. с тиреотропиномой. а, б — до операции; в, г — через 6 мес после операции и 3 мес после радиотерапии; д, е — через 6,7 года после операции и 6,4 года после радиотерапии.
В марте 2005 г. (11 лет) ребенок поступил в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко для оперативного лечения. При поступлении рост 132 см (SDS роста —1,5), скорость роста 5,5 см/год, масса тела 28 кг. Неврологических нарушений не выявлено, за исключением начальных признаков воздействия опухоли на зрительные пути (гипопсии на цвета правого глаза). Больному было проведено трансназальное частичное удаление аденомы гипофиза (Ю.К. Трунин). При гистологическом исследовании опухоль состояла из хромофобных клеток с нечеткими границами и разной степени выраженности ядерным полиморфизмом (рис. 2, а).
Рисунок 2. Данные гистологического исследования у больного А. с тиреотропиномой. а — окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400. Выражен ядерный полиморфизм в опухоли — ядра опухолевых клеток различных размеров и формы; б — иммуногистохимическое окрашивание антителами к ТТГ. Ув. 400. Диффузное позитивное окрашивание, выраженное в разной степени, во всех опухолевых клетках, в — иммуногистохимическое окрашивание антителами к соматостатиновым рецепторам 5-го подтипа. Ув. 400. Выраженная позитивная диффузная цитоплазматическая реакция во всех опухолевых клетках.
Иммуногистохимическое исследование выявило позитивную диффузную экспрессию ТТГ (см. рис. 2, б), фокально в отдельных клетках отмечена экспрессия гормона роста. Также была отмечена выраженная диффузная экспрессия антител к рецепторам соматостатина 5-го подтипа — SST5 (см. рис. 2, в). Экспрессии других гормонов аденогипофиза — пролактина, ФСГ, ЛГ или АКТГ, а также антител к рецепторам соматостатина 2-го подтипа (SST2) в опухолевых клетках не обнаружено.

На 5-е сутки после операции уровень ТТГ и тиреоидных гормонов нормализовался, пульс снизился до 50—60 в минуту. Отмечалась транзиторная полиурия, купировавшая десмопрессином, регрессировавшая в течение 6 мес после операции.

Однако при обследовании через 3 мес после операции отмечен высокий уровень тиреоидных гормонов при нормальном уровне ТТГ (см. таблицу), что свидетельствовало о неполной ремиссии заболевания. На МР-томограмме выявлен остаток опухоли. В связи с этим через 5 мес после операции в радиологическом отделении ИНХ им. Н.Н. Бурденко проведена стереотаксическая радиотерапия 31 сеанс по 1,8 Гр до СОД 55,8 Гр. В течение 1 года после облучения темпы роста снизились до 2 см в год, в анализе крови отмечалось снижение уровня инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) до 44 нг/мл (норма 85—492 нг/мл). При обследовании в 15,3 года (через 3,5 года после облучения) нормализовался уровень ТТГ и тиреоидных гормонов, тогда же начата терапия гормоном роста. Рост на момент начала терапии составлял 139,5 см (SDS роста — 3,3). С 16 лет с целью коррекции гипогонадизма к терапии подключен хорионический гонадотропин. При обследовании в 17 лет (через 5,5 года после облучения), по данным анализа крови выявлены признаки центрального гипотиреоза (снижение уровня свободного Т4 на фоне умеренно повышенного уровня ТТГ, см. таблицу), в связи с чем к терапии добавлен L-тироксин.

Обсуждение

При выявлении нормального или повышенного уровня ТТГ у больных с тиреотоксикозом дифференциальный диагноз должен прежде всего проводиться между ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза и синдромом центральной резистентности к тиреоидным гормонам [17]. Это врожденное аутосомно-доминантное заболевание, в 80% случаев наследственное, обусловленное мутацией гена, кодирующего β-тип рецептора к тиреоидным гормонам. При этом состоянии гипофиз становится нечувствительным к тиреоидным гормонам, что также приводит к повышению уровня ТТГ и тиреотоксикозу.

Хотя описаны случаи и микроаденом, как правило, на момент диагноза тиреотропиномы являются макроаденомами, инвазирующими кавернозный синус [6]. В таких случаях возможно развитие компрессионного синдрома, и симптомы сдавления (головная боль, нарушения зрения) могут доминировать над симптомами тиреотоксикоза [1, 13]. Опухоль чаще секретирует только ТТГ, хотя 30% случаев тиреотропином являются смешанными аденомами, секретирующими также гормон роста, пролактин, гонадотропины [6]. При этом клинически на первый план могут выходить такие симптомы, как галакторея, нарушение менструальной функции, снижение либидо или клинические признаки акромегалии. В данном наблюдении у больного не было клинически явных признаков компрессионного синдрома (за исключением мягких зрительных нарушений) и гиперсекреции других гормонов гипофиза. Семейных случаев тиреотропином не описано, в отличие от синдрома центральной резистентности к тиреоидным гормонам.

Симптомы тиреотоксикоза при тиреотропиномах часто клинически выражены слабо и могут отсутствовать вообще [6]. В данном случае диагноз тиреотропиномы был поставлен пациенту случайно, так как он наблюдался в одной из ведущих эндокринологических клиник (Республиканская детская клиническая больница Москвы) по поводу другого эндокринного заболевания — аутоиммунного полиглобулярного синдрома 1-го типа. АПС 1-го типа является моногенным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования и обусловлен мутацией гена AIRE («ген аутоиммунный регулятор»), локализованного на длинном плече хромосомы 21, и клинически проявляется триадой признаков: кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз и хроническая первичная надпочечниковая недостаточность. Для АПС 1-го типа не характерно возникновение аденом гипофиза, вероятно, в данном случае у больного имелись два независимых друг от друга редких эндокринных заболевания.

При развитии явной клиники тиреотоксикоза у больных с тиреотропиномой во многих случаях заболевание ошибочно трактуется как болезнь Грейвса, в 80—90% случаев выявляется диффузный или многоузловой зоб с повышенным уровнем захвата радиоактивного йода при сцинтиграфии [13]. Это приводит к неоправданной тиреоидэктомии или радиоабляции щитовидной железы и, как следствие, к неконтролируемому росту аденомы с инвазией в кавернозные синусы, подобно синдрому Нельсона после двусторонней адреналэктомии у пациентов с болезнью Кушинга [1, 6]. В нашем наблюдении размеры щитовидной железы пациента соответствовали норме для данного возраста.

Базальный уровень ТТГ не является адекватным диагностическим маркером, так как тиреотропинома может продуцировать ТТГ с повышенной биологической активностью, что объясняет нормальный уровень ТТГ на фоне повышенного уровня Т3 и Т4 [4]. При дифференциальной диагностике необходимо исключить также ситуации неадекватного измерения уровня ТТГ и тиреоидных гормонов, что может наблюдаться при повышении уровня связывающих белков крови (тироксинсвязывающего глобулина, альбумина), семейной дисальбуминемической гипертироксинемии, циркуляции аутоантител к Т4 или терапии амиадороном [1, 12].

Особенно важно проводить дифференциальный диагноз тиреотропиномы и резистентности к тиреоидным гормонам в случаях микроаденом, так как частота распространения инциденталом гипофиза в популяции составляет около 10% [10]. В сомнительных случаях показано проведение генетического исследования, однако следует помнить, что примерно в 10% случаев резистентности к тиреоидным гормонам мутация может не выявляться [19]. В приведенном наблюдении наличие макроаденомы с начальными зрительными нарушениями являлось показанием к хирургическому лечению независимо от этиологии гипертиреоза.

По данным F. Brucker-Davis и соавт. [6], обобщивших данные по 25 больным с тиреотропиномами, наиболее информативными являются стимуляционный тест с тиролиберином и определение соотношения альфа-субъединица/ТТГ в крови, однако эти исследования не всегда доступны. Кроме того, по последним данным [3], определение уровня альфа-субъединицы не информативно в случаях микроаденом, секретирующих ТТГ.

При длительно существующем некомпенсированном первичном гипотиреозе возможно развитие вторичной гиперплазии гипофиза, которая на МР-томограмме может выглядеть, как аденома гипофиза. У таких пациентов на фоне сниженного уровня Т3 и Т4 значительно повышен уровень ТТГ, отмечается также гиперпролактинемия [1]. На фоне адекватной заместительной терапии препаратами L-тироксина отмечается уменьшение размеров гиперплазированного гипофиза (рис. 3).

Рисунок 3. МРТ больной С. с первичным гипотиреозом и вторичной гиперплазией гипофиза. а — до назначения L-тироксина; б — через 6 мес после назначения L-тироксина — на фоне заместительной терапии отмечается полный регресс гиперплазии гипофиза, образование частично пустого турецкого седла.

Оптимальным методом лечения больных является трансназальное или транскраниальное удаление опухоли. В случаях явного тиреотоксикоза для достижения эутиреоза перед операцией применяются различные препараты, включая метимазол, пропранолол, октреотид. Сопутствующая инвазия кавернозного синуса, внутренних сонных артерий, зрительных путей не позволяет выполнить радикальное удаление у многих больных. Кроме того, хирургическое лечение может быть затруднено в связи с выраженными фиброзными изменениями в аденоме, что, возможно, объясняется повышенной экспрессией фактора роста фибробластов в ткани опухоли [9]. По данным литературы [1, 5, 6, 8], эффективность хирургического лечения составляет 13—47%, в серии Brucker-Davis, включающей 25 больных, — 35%. Факторами, неблагоприятно влияющими на прогноз, являются более длительное течение заболевания, большие размеры опухоли, наличие инвазии в кавернозный синус, более выраженные симптомы тиреотоксикоза на момент постановки диагноза [6]. После операции при полном удалении опухоли возможен транзиторный гипотиреоз, не требующий, как правило, заместительной терапии.

При отсутствии ремиссии после удаления опухоли возможно проведение медикаментозной и лучевой терапии. Ранее медикаментозное лечение ограничивалось препаратами бромокриптина, последние годы появились аналоги соматостатина [6]. По данным литературы, эффективность агонистов допамина невысока, терапия не только не приводит к уменьшению опухоли, но и на ее фоне возможен продолженный рост аденомы [2, 7, 13, 18]. Синтетический аналог соматостатина октреотид обладает выраженным сродством к рецепторам соматостатина 2-го типа, в меньшей степени 3-го и 5-го типов. По данным литературы [1, 5, 8, 14], у больных с тиреотропиномой на фоне лечения аналогами соматостатина отмечается снижение уровня ТТГ в 90% случаев, нормализация уровня тиреоидных гормонов у 70%, уменьшение размеров опухоли у 40—50% пациентов. По некоторым данным [20], степень эффективности лечения октреотидом коррелирует с экспрессией рецепторов соматостатина 2-го и 5-го типов в ткани тиреотропином. Показана эффективность лечения октреотидом тиреотропином у детей [11]. Существенным недостатком медикаментозной терапии является ее длительный характер, а также риск развития таких побочных эффектов, как желчекаменная болезнь, нарушение толерантности к углеводам, остановка в росте [8, 11], что особенно важно в педиатрической практике. В нашей стране аналоги соматостатина длительного действия зарегистрированы в 2007 г., поэтому данному больному соответствующая терапия не назначалась.

Другим важным сопутствующим методом лечения является лучевая терапия или радиохирургия. Эффект от лучевой терапии наступает не сразу (в нашем наблюдении эутиреоз развился через 3,5 года, центральный гипотиреоз — через 5,5 года после лучевой терапии). Нежелательным последствием облучения является риск развития гипопитуитаризма (в данном наблюдении — выпадение соматотропной, гонадотропной и тиреотропной функций). Описано наблюдение успешного лечения инвазивной тиреотропиномы, сочетающейся с аневризмой внутренней сонной артерии, путем двухэтапного хирургического вмешательства (клипирование аневризмы и трансназальное удаление опухоли) с последующим радиохирургическим лечением на установке Гамма-нож с наступлением эффекта через 16 мес после радиохирургии [16].

Если ранее облучение рекомендовалось всем пациентам с остатками опухоли, даже на фоне нормализации тиреоидного статуса [6], в настоящее время облучение рекомендуют проводить при недостаточной эффективности или невозможности медикаментозной терапии [13].

Заключение

Тиреотропиномы являются редкими опухолями гипофиза, особенно в детской практике. Отсутствие выраженных симптомов тиреотоксикоза во многих случаях приводит к поздней диагностике опухоли на стадии макроаденомы. В лечении методом выбора является хирургическое удаление опухоли, которое может дополняться лучевой или медикаментозной терапией.

Комментарий

Статья Н.А. Мазеркиной и соавт. посвящена сочетанию двух крайне редких эндокринологических заболеваний — аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа и ТТГ-продуцирующей аденомы гипофиза. Диагностика и дифференциальная диагностика каждого из описанных синдромов представляет определенные сложности и требует высокой квалификации специалиста, а также проведения ряда высокотехнологичных исследований. В первую очередь это касается тиреотропиномы — самой редкой из всех существующих гормонально-активных опухолей гипофиза. Многие эндокринологи, как детские, так и взрослые, никогда в своей практике не встречались с подобными заболеваниями, тем более с их сочетанием у одного пациента, в то время как тиреотоксикоз — достаточно частая патология щитовидной железы. Но при проведении диагностического поиска большинство специалистов даже не рассматривают возможность центрального генеза гипертиреоза, что, несомненно, может приводить к диагностическим ошибкам и выбору неверной тактики лечения.

В статье подробно анализируются особенности диагностики ТТГ-продуцирующих опухолей, неоднозначность клинических симптомов, показания к хирургическому лечению. Освещаются современные подходы к лучевой и медикаментозной терапии.

Описанный клинический случай представляет большой практический интерес и будет полезен как эндокринологам, так и врачам других специальностей — нейрохирургам, радиологам, офтальмологам. Приведенные данные позволят более взвешенно и дифференцированно подходить к обследованию пациентов с тиреотоксикозом и своевременно назначать адекватное лечение.

Кроме того, в статье описаны принципы дифференциальной диагностики ТТГ-секретирующих аденом, основным методом лечения которых является хирургическое удаление, и вторичной гиперплазии гипофиза на фоне длительно существующего первичного гипотиреоза, которая лечится медикаментозно. Незнание особенностей этих состояний практикующими нейрохирургами может приводить к неоправданному хирургическому лечению.

М.Г. Павлова (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail