Артериовенозные мальформации (АВМ) — патологические сосудистые образования, возникающие вследствие нарушения ангиогенеза на стадии трансформации первичных эмбриональных артериовенозных анастомозов в капилляры. По данным аутопсий установлено, что АВМ встречаются у 0,5% населения [15]. По данным M. Berman и соавт. [25], заболеваемость АВМ составляет 10,3 на 100 000 населения в год, но проявляются они с частотой 0,94.
Самое частое проявление АВМ — внутричерепное кровоизлияние. Риск кровоизлияния из существующей АВМ составляет приблизительно 2—3% в год [22, 29, 46, 77, 86], в 60% случаев первое кровоизлияние из АВМ приводит к грубым неврологическим дефектам [15, 30, 37, 53, 58, 63, 83].
Следующее по частоте проявление АВМ — судорожные припадки. Они встречаются у 26—67% больных [18]. Третьим по частоте симптомом при АВМ является головная боль. Ее бывает трудно отличить от мигрени [58, 110, 115]. Также могут наблюдаться очаговые неврологические симптомы. Возможны психические изменения: снижение интеллекта, нарушение памяти, изменение личности эпилептоидного характера [15].
Независимо от вариантов дебюта любую АВМ необходимо рассматривать как потенциальный источник смертельного или инвалидизирующего кровоизлияния, что определяет «агрессивность» лечебной тактики, направленной на полную облитерацию или удаление сосудистой мальформации.
Выбор метода лечения
Естественное течение заболевания в ряде случаев сравнительно благоприятно. Некоторые больные живут и сохраняют трудоспособность в течение многих лет. Кроме того, есть редкие сообщения о спонтанном исчезновении АВМ, что случается при маленьких мальформациях, средний размер узла которых 2 см (разброс от 1 до 7 см), с одной питающей артерией и одной дренирующей веной, у пациентов с недавно перенесенным кровоизлиянием [32, 73, 84]. Однако для спонтанной регрессии АВМ не существует патогномоничных клинических и ангиографических признаков, поэтому опасно рассматривать наблюдение как вариант ведения больных АВМ [54].
Существует несколько способов лечения АВМ в зависимости от размера, строения, локализации, клинических проявлений, а также от состояния и желания пациента.
Прямое хирургическое вмешательство
Предпочтение отдают хирургическому удалению АВМ, если операция не сопряжена с высоким риском осложнений, имеющих I и II типы по классификации Спецлера—Мартина. В этих случаях тотальное удаление АВМ достигается в 85—100% случаев [55, 57, 90] при уровне послеоперационного дефицита 1,5—40% и летальности 0—15% [81, 88, 89, 97].
Иссечение мальформаций, расположенных в глубинных и функционально важных отделах мозга, даже если они имеют небольшие размеры, сопряжено с высоким риском развития стойких неврологических дефектов [15, 85].
Неоспоримым преимуществом хирургического иссечения АВМ является то, что сразу после полного удаления мальформации пациент избавляется от вероятности возникновения кровотечения, кроме того, для больных с внутримозговыми гематомами и постгеморрагическими кистами типичен регресс имевшихся до операции симптомов.
Иссечение больших (объем более 50 см3) и глубоко расположенных мальформаций сопряжено с высоким риском для жизни, развитием стойких неврологических нарушений и редко бывает радикальным [55, 96, 97, 112].
Эндоваскулярное лечение
Используется при лечении больших и распространенных АВМ с хорошо развитыми афферентами [15]. По данным разных исследователей [15, 21, 26, 95, 114, 116, 118], полного выключения АВМ удается достичь в 10—40% случаев при летальности 1,3% и стойких неврологических нарушениях в 1,3—33% случаев. Эндоваскулярное лечение также применяется при комбинированном лечении больших мальформаций для уменьшения объема АВМ с последующим хирургическим или радиохирургическим лечением [38, 50, 60, 76, 91, 95, 113].
«Радиохирургия»
При выборе метода лечения неоперабельных АВМ важное место занимает стереотаксическая «радиохирургия». Цель «радиохирургии» — облучить клубок мальформации так, чтобы достичь полной облитерации ее сосудов [35, 47, 104]. По данным разных авторов [45, 49, 62, 104—106, 120], «радиохирургия» признана безопасным и эффективным методом лечения, который приводит к полной облитерации АВМ в 80% случаев в течение последующих 2—3 лет. Результат «радиохирургии» зависит от объема мальформации и подведенной дозы. К меньшему объему можно подвести большую дозу без риска для окружающих нормальных тканей. При «радиохирургии» АВМ объемом менее 10 см3 облитерация достигается в 69—100% случаев [41, 47, 62].
Кроме того, стереотаксическая «радиохирургия» применяется в комплексной терапии больших мальформаций либо как запланированная процедура совместно с эндоваскулярным вмешательством, либо как терапия второй линии при резидуальной АВМ после субтотальной хирургической резекции [41, 85]. Применение «радиохирургии» осложняется латентным периодом в 2—3 года, в течение которого происходит облитерация сосудов мальформации и сохраняется возможность развития кровоизлияния, практически с той же вероятностью, как и у необлученных АВМ [41, 64, 85].
Острые постлучевые реакции «радиохирургии» редки [41, 99]. Чаще всего они носят отсроченный характер [42, 64, 74, 75, 100]. Симптомные осложнения, подтвержденные данными магнитно-резонансной томографии (МРТ), обнаруживаются у 10% леченых пациентов. Как правило, обратного развития симптомов удается достичь после назначения стероидных гормонов [59, 75, 78, 87, 94, 100]. Стойкие неврологические нарушения после проведения радиохирургического лечения встречаются в 0—2% случаев [42, 56].
Стереотаксическая «радиохирургия» АВМ головного мозга
Концепция стереотаксической «радиохирургии» впервые была сформулирована шведским нейрохирургом L. Leksell [72] в 1951 г. Он подразумевал под этим достижение эффекта хирургической операции при использовании в качестве инструмента не скальпеля, а узкого пучка точно сфокусированного ионизирующего излучения.
Стереотаксическая «радиохирургия» подразумевает подведение значительной дозы ионизирующего излучения к относительно небольшому объему патологической ткани за один или два сеанса. Термин «стереотаксическая» обозначает особо точную локализацию в трехмерном пространстве патологического очага (мишень облучения) и критических анатомических структур относительно закрепленной на голове координатной системы или относительно внутренних костных структур (внутренняя координатная система). Дозное поле при стереотаксической «радиохирургии» характеризуется резким градиентом дозы по краю. Лучевая нагрузка на нормальные ткани при этом сильно снижается [6, 72, 101]. Итоговый эффект такого облучения часто эквивалентен хирургическому удалению патологического очага.
С радиобиологической точки зрения, однократное облучение в высокой дозе (16—25 Гр) продуцирует постлучевые биологические процессы в стенке сосудов АВМ, вызывающие пролиферацию эндотелиальных клеток, прогрессивное утолщение сосудистой стенки и, как итог, облитерацию просвета патологических сосудов, приводя к выключению мальформации из кровотока [44, 68, 102, 104]. Мелкофракционированная лучевая терапия не приводит к облитерации АВМ [69].
Первым аппаратом, использованным для радиохирургического лечения АВМ, была созданная в 1968 г. установка Gamma-Unit-1, ставшая прообразом современного Гамма-ножа [70, 71]. Из леченых в Каролинском госпитале в Стокгольме из 1300 больных 537 были с АВМ, у которых облитерация патологического клубка сосудов (полная или частичная) получена в 85% случаев [27, 31, 39, 80].
Другим способом получения дозных распределений, удовлетворяющих требованиям радиохирургического облучения, является использование узких пучков высокоэнергетического тормозного излучения линейных ускорителей электронов [48].
В 1984 г. O. Betti и V. Derechinsky [27], а в 1985 г. F. Colombo и соавт. [36] опубликовали данные об использовании линейного ускорителя электронов (LINAC) в качестве еще одного радиохирургического устройства. Современные линейные ускорители имеют высокую точность механических перемещений головки аппарата и лечебного стола, фотонный пучок хорошо коллимируется [11, 40]. Возможности линейных ускорителей шире, чем у Гамма-ножа, на них можно облучать мишени более крупного размера, постепенно переходя с увеличением размера мишени от стереотаксической «радиохирургии» к стереотаксической «радиотерапии» [82]. Градиент дозы составляет 7—15% на 1 мм [72]. Обычно используют коллиматоры от 5 до 50 мм. При дальнейшем увеличении размера поля происходит «размывание» градиента дозы по краю поля, что приводит к возрастанию дозной нагрузки на окружающие нормальные ткани и утрате дозным полем признаков «радиохирургического» [56].
АВМ средних и больших размеров, а также сложной формы целесообразно облучать с помощью тяжелых заряженных частиц (протоны, ионы гелия или углерода) вследствие их большей гибкости в формировании дозного поля и сохранения резкого градиента дозы по краю поля при увеличении размеров последнего [28, 117].
Протонная стереотаксическая «радиохирургия»
В 1946 г. американский физик Р. Вильсон [16] теоретически обосновал возможность применения пучков протонов в лучевой терапии, утверждая, что благодаря выгодным физическим свойствам они будут иметь значительное преимущество перед уже известными видами ионизирующих излучений.
Первое свойство — строго прямолинейное распространение в тканях. В отличие от фотонных и электронных пучков протоны практически не рассеиваются на своем пути в тканях, имея дозные поля с резким боковым градиентом дозы [92]. Протонные пучки легко коллимируются. Им можно придать сложную форму, определяемую формой мишени, можно формировать дозные поля с резким градиентом по краю поля.
Второе свойство — выгодное глубинное дозное распределение. В отличие от фотонных излучений, при которых максимум ионизации расположен вблизи от поверхности (чем выше энергия фотонов, тем глубже), тяжелые заряженные частицы имеют хорошо определенный пробег. Глубина проникновения пучка протонов в ткани зависит от энергии частиц и плотности тканей по треку пучка. Варьируя энергию пучка, возможно подведение максимума ионизации к заданному участку в глубине тканей. Линейная передача энергии таких частиц возрастает с глубиной проникновения, образуя в конце пробега так называемый пик Брэгга, благодаря которому доза излучения, поглощенная в глубинном очаге, может быть в несколько раз больше, чем на поверхности тела, даже при облучении с одного направления. Явление возрастания дозы с глубиной проникновения протонов в ткань получило название пика Брэгга, по имени физика, впервые описавшего это явление. Кроме того, в 2—3 раза снижается интегральная лучевая нагрузка на окружающие мишень здоровые ткани [24, 92].
Третье важное свойство, вытекающее из глубинного распределения, отсутствие лучевой нагрузки позади мишени — доза глубже пика Брэгга резко падает до нуля. При фотонном облучении доза позади мишени составляет 40—70% (рис. 1, а, б).
Использование протонов позволяет уменьшить интегральную поглощенную дозу в нормальных тканях по сравнению с фотонным облучением в 2—3 раза [2, 23, 56]. Преимущества протонов перед фотонами возрастают с увеличением объема мишени [9]. Это обусловлено тем, что при облучении протонами залегающей в глубине тканей мишени с одного поля можно подвести дозу, в 8—10 раз большую по сравнению с фотонными пучками, при этом доза на ткани, находящиеся перед мишенью по ходу пучка, минимальна. Для облучения в высокой дозе глубинно залегающей мишени с помощью протонов достаточно 5—7 входных полей, тогда как при узких фотонных пучках используется значительно большее их количество, особенно при мишенях сложной формы [23]. Снижение интегральной дозы важно с точки зрения отдаленного канцерогенного действия, что особенно актуально у молодых пациентов с доброкачественными образованиями.
Относительная биологическая эффективность (ОБЭ) протонов существенно не отличается от ОБЭ конвенциональных видов ионизирующих излучений. В пике Брэгга ОБЭ протонов составляет около 1,1; на плато кривой глубинного распределения — 1,0 [3, 4, 10, 12, 93, 107].
Дозу радиации, полученную при облучении протонами, измеряют в кобальт грей эквивалентах (Гр-экв). 1 Гр-экв =1,1 Гр.
Таким образом, преимущества протонов заключены в улучшенном дозном распределении, позволяющем максимально приблизить облучаемый объем к объему мишени.
В 1952 г. S. Tobias и J. Lawrence [108] на базе синхроциклотрона Лоуренсовской лаборатории в Беркли (США) первыми использовали пучки протонов, дейтронов и альфа-частиц для медико-биологических исследований. Первое облучение протонами пациента было осуществлено в этой же лаборатории в 1954 г. [109]. Тогда была произведена протонная радиохирургическая гипофизэктомия у больной с генерализованным раком молочной железы.
С 1961 г. в Бостоне начали использовать циклотрон Гарвардской циклотронной лаборатории для медицинских целей, где R. Kjellberg [65] с 1965 г. пролечил более 1000 пациентов с АВМ, используя протонный пучок с энергией 160 МэВ. Первые результаты были опубликованы им в 1983 г. Он сообщил о 20% полной ангиографической облитерации, у 56% — мальформации уменьшились в объеме на половину и более. У 13% пациентов изменений не было, но ухудшения состояния также не отмечалось [33, 66]. Необходимо указать, что в это время технология протонного облучения была несовершенная. Отсутствовала компьютерная рентгеновская и магнитно-резонансная томография, а также компьютерные системы планирования облучения. Таким образом, полностью реализовать благоприятные радиологические свойства протонов было невозможно.
В 1980 г. в Лоуренсовской лаборатории в Беркли исследователями из Стенфордского университета начато использование пика Брэгга от пучка ионов гелия для проведения стереотаксической «радиохирургии» внутричерепных мальформаций [44, 103]. Технологически уже применялись компьютерная томография (КТ) и трехмерная компьютерная система планирования облучения. Объем мишеней варьировал от 0,3 до 70 см3. Протокол, по которому проходили первые 100 пациентов, подразумевал использование от 35 до 45 Гр-экв за один сеанс. В дальнейшем обнаружилось, что при дозе 15—25 Гр-экв также происходит облитерация клубка мальформации, но с меньшим риском возникновения осложнений [43, 59, 67, 75, 94, 100]. К 1992 г. лечение получили более 400 пациентов с неоперабельными АВМ. Полной облитерации в течение 3 лет удалось достичь у 94% пациентов с мальформациями менее 4 см3, у 75% — при мальформациях от 4 до 25 см3 и у 39% — при АВМ более 25 см3 [43, 47, 61, 74, 94].
С начала 1990 г. в первом госпитальном центре протонной терапии в г. Лома-Линда (Калифорния) существует радиохирургическая программа для лечения АВМ протонами. Лечение проведено более чем у 200 больных (Е.И. Лучин, неопубликованные данные).
В Советском Союзе первый медицинский протонный пучок был выведен в 1976 г. в Дубне Московской области в лаборатории ядерных проблем Объединенного института ядерных исследований на синхроциклотроне с энергией 680 МэВ [19].
Второй медицинский протонный пучок был получен в 1968 г. на протонном синхротроне Института теоретической и экспериментальной физики (ИТЭФ, Москва) [13]. На базе протонного пучка ИТЭФ сотрудниками Института нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко под руководством Е.И. Минаковой в начале 80-х годов прошлого века начато облучение спонтанных артериосинусных соустий (АСС) в области кавернозного синуса и АВМ головного мозга [9, 14, 66]. С 1983 по 1990 г. лечение получили 66 пациентов с АВМ и 24 с АСС в области кавернозного синуса. При облучении АВМ использовалась многопольно-конвергентная методика с остановкой протонов в мишени [8, 9]. Облучение спонтанных АСС проводилось многопольно конвергентным методом «напролет» с 12 полей входа. Суммарная очаговая доза 50—60 Гр подводилась за 2 фракции. Были проанализированы результаты лечения 10 больных с АСС в области кавернозного синуса — при наблюдении за больными в сроки до 4 лет не выявлено случаев лучевых осложнений со стороны структур кавернозного синуса, гипофиза и височной доли головного мозга, прилегающей к кавернозному синусу. Суммарный клинико-ангиографический эффект наблюдался в 90% случаев. Облитерация патологического шунта происходила в течение 1 года без заметной реакции со стороны центральной нервной системы.
Третий медицинский протонный пучок начал функционировать в 1975 г. на синхроциклотроне с энергией 1 ГэВ в Ленинградском институте ядерной физики им. Б.П. Константинова (Гатчина) [20], где под руководством проф. Б.А. Коннова было создано отделение протонной терапии. С 1978 г. там получили лечение более 1300 пациентов, в том числе 324 пациента с АВМ, из которых проанализированы 184 больных, прошедших облучение с 1978 по 1992 г. Облучение проводилось однократно, методом «напролет». Поглощенные дозы варьировали от 40 до 80 Гр в максимуме дозного поля. Сроки наблюдения от 1 года до 4 лет. Полная облитерация АВМ получена у 90 (49%) пациентов, отсутствие эффекта у 41 (22,3%), частичный ответ получен у 37 (20,1%). Не прослежены 7 (3,8%) человек, 5 (2,7%) — погибли от повторного кровоизлияния, 2 (1,1%) — от сопутствующей патологии [5, 79].
До появления компьютерных томографов и компьютерных трехмерных систем планирования облучения потенциал протонов не мог быть использован полностью. Созданные ранее методики на технической базе 1960—1970 гг. имеют существенные ограничения: они позволяют формировать дозные поля ограниченной формы (круглые, овальные), использовать пучки протонов диаметром до 15 мм — при использовании метода облучения «напролет» (без использования пика Брэгга), а при использовании методики многопольно-конвергентного облучения с остановкой протонов в мишени — облучать образования, располагающиеся на небольшом расстоянии от срединно-сагиттальной линии [9, 79]. Поэтому оптимально облучать мишени сложной формы и большого размера не предоставлялось возможным.
В предлучевой диагностике и анатомо-дозиметрическом планировании стереотаксической «радиохирургии» АВМ долгое время основным методом была церебральная ангиография. В последние 25 лет развитие КТ и МРТ с использованием функций КТ- и МРТ-ангиографии позволило проводить предлучевую диагностику неинвазивными методами [17, 51, 61, 119]. Кроме того, разработка в середине 80-х годов прошлого века трехмерных компьютерных систем планирования требует проведение КТ-топометрии для отражения плотностной структуры тканей для расчета дозных полей [1, 52].
В нашей стране новый этап развития протонной терапии наступил в 1999 г., когда в Объединенном институте ядерных исследований (Дубна, Московская область) при лаборатории ядерных проблем было открыто специализированное радиологическое отделение, где впервые в России была разработана и успешно применяется методика трехмерно-конформной протонной лучевой терапии на базе КТ- и МРТ-диагностики и трехмерного конформного планирования облучения. Эта методика позволяет облучать АВМ любой формы, размеров и любого расположения [1, 7].
За период с 2000 по 2009 г. там прошли лечение более 600 больных, из них 55 — с неоперабельными АВМ головного мозга. Объем мальформаций колебался 1 до 83 см3. У 12 больных объем АВМ составлял 1—5 см3, у 35 — 25 см3 и у 8 — ≥25 см3. Доза в изоцентре для маленьких и средних АВМ составила 25 Гр-экв, для больших — 22,5 Гр-экв. Облучение проводилось за два сеанса в течение 2 последовательных дней. У 53 больных срок наблюдения составил более 2 лет. Из них 10 пациентов выбыли из наблюдения. Среди оставшихся 43 пациентов полная облитерация сосудов мальформации произошла в 41,8% случаев, частичная облитерация — в 55,8%, у 1 — эффект не был получен [111]. Необходимо обратить внимание на то, что объем пролеченных АВМ значительно превышал данный показатель в фотонных радиохирургических сериях (рис. 2, а, б, в).
С момента начала развития «радиохирургии» основное внимание сосредоточено вокруг использования фотонов. Это происходит из-за относительной легкости получения и использования фотонов благодаря компактности установок для их получения и использования. В настоящее время в мире существует более 200 установок Гамма-нож и значительно большее количество линейных ускорителей, оснащенных для проведения «радиохирургии» [34].
Использование тяжелых заряженных частиц до недавнего времени было сопряжено с необходимостью посещения физических институтов, где располагаются ускорители тяжелых заряженных частиц, что создавало неудобства при лечении больных. Но в последние два десятилетия благодаря уникальным свойствам протонов во всем мире возрос интерес к протонной терапии. Осуществляется международное сотрудничество в области протонной терапии — создана международная группа по кооперации в протонной терапии (Proton Therapy Cooperative Group) [121]. Во многих развитых странах началось создание специализированных медицинских протонных ускорителей, расположенных в крупных медицинских центрах. Первый в мире специализированный комплекс протонной терапии был построен в г. Лома-Линда (США) в 1990 г. [82].
Сегодня в мире существует около 24 центров протонной терапии и еще 22 планируется запустить в эксплуатацию в 2010—2013 гг. [98, 121]. В России начато финансирование первого специализированного протонного медицинского центра в Димитровграде Ульяновской области.
Заключение
Протонное облучение благодаря выгодным физическим свойствам имеет ряд преимуществ перед фотонным облучением. Позволяет формировать дозные поля с резким градиентом дозы по краю поля, что дает возможность, во-первых, максимально конформно облучить мишень, во-вторых, позволяет облучать мишени, расположенные в тесной близости от критических структур, не повредив последние. Это особенно актуально при «радиохирургии» труднодоступных АВМ, неоперабельность которых обусловлена опасностью повреждения критических структур, расположенных вблизи АВМ. Значительно меньшая интегральная доза при облучении протонами снижает вероятность развития в дальнейшем радиоиндуцированных новообразований, что чрезвычайно важно для детей и молодых людей с длительной ожидаемой продолжительностью жизни.