Фенотипическая гетерогенность болезни Шарко–Мари–Тута 2А-типа, ассоциированной с миссенс-мутацией c.1091G>C (p.Arg364Pro) в гене MFN2

Болезнь Шарко–Мари–Тута (ШМТ) относится к группе наследственных сенсорно-моторных полинейропатий и характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью, развитием мышечных атрофий и сенсорных нарушений преимущественно в дистальных отделах конечностей [1]. Отличительной особенностью заболевания является весьма широкая генетическая и фенотипическая гетерогенность, что приводит в ряде случаев к ошибочной и поздней диагностике. ШМТ ассоциирована с более чем 80 различными генами, наиболее распространенными из которых являются гены PMP22 (50% случаев), MPZ (10% случаев), GJB1 (10% случаев) и MFN2 (3,3% случаев) [2—4]. Мутации в гене MFN2 связаны с аксональной формой заболевания (ШМТ2А). Выделяют 2 характерных отличия данной формы от других форм: тяжелые клинические проявления с дебютом в раннем возрасте и широкое фенотипическое разнообразие. Неблагоприятное течение ШМТ2А обусловлено специфической функцией белка метофузина-2 (MFN2), кодируемого геном MFN2. MFN2 относится к большому семейству митохондриальных трансмембранных ГТФаз. Данному белку принадлежит фундаментальная роль в процессах митохондриальной динамики (слияние и деление митохондрий), необходимых для защиты митохондрий от воздействий оксидативного стресса [5]. Кроме того, MFN2 участвует в процессе митофагии и в осуществлении контакта эндоплазматического ретикулума с митохондриями для поддержания гомеостаза кальция [5].

Среди различных типов клеток именно нейроны особенно чувствительны к дефектам MFN2. Это обосновано необходимостью поддержания адекватного производства энергии АТФ и буферизации кальция в структурах нервных клеток — дендритах и синаптических окончаниях [6]. Однако до сих пор нет ответа на вопрос, почему при аберрантной функции MFN2 задействованы только длинные нервные волокна и почему отсутствует повреждение других тканей с высокой плотностью митохондрий и метаболическими потребностями.

Клинически ШМТ2А характеризуется не только признаками сенсорно-моторной полинейропатии, но и различными вариантами поражения ЦНС. Несмотря на то что убедительные доказательства о факте четкой корреляции генотип-фенотип отсутствуют, единственным существующим обоснованием широкого фенотипического разнообразия является наличие более 100 доминантных миссенс-мутаций гена MFN2 [7].

В современной медицинской литературе описаны следующие дополнительные симптомы болезни ШМТ2А: оптическая нейропатия, нарушение слуха, паралич голосовых связок, поражение верхних мотонейронов и другие изменения подкорковых и корковых структур [8, 9].

О повреждении зрительного нерва при болезни ШМТ впервые сообщил американский нейроофтальмолог W. Hoyt в 1960 году [10]. На сегодняшний день оптическая нейропатия встречается в 38% случаев ШМТ (по данным исследования Abati E. и соавт.) [9]. К наиболее типичным проявлениям оптической нейропатии у пациентов с ШМТ2А относятся снижение остроты зрения или атрофия зрительного нерва [9, 11]. Оптическая нейропатия ассоциирована с конкретными точковыми мутациями гена MFN2. Повреждение зрительного нерва при тяжелых формах ШМТ2A с ранним началом возникает при точковых мутациях p.Met21Val, p.Arg94Trp, p.Arg94Gln, p.Arg104Trp, p.His361Tyr, p.His361Tyr, p. Arg364Trp, p.Arg364Pro и p.Glu418ter. Для клинически менее тяжелых форм ШМТ2А с более поздним началом заболевания характерны мутации p.Thr206Ile, p.Asp210Val, p.Arg250Cys, p.Asn276Arg и p.Thr206Ile [11].

Нарушение слуховой функции у пациентов с болезнью ШМТ впервые было замечено в 70-х годах XX столетия [12]. Частота встречаемости потери слуха у пациентов с ШМТ2А составляет 7% [13]. По данным исследования Rance G. и соавт., основная проблема пациентов, имеющих повреждение кохлеарного нерва, заключается в наличии дефицита временной обработки акустического сигнала. Поэтому нарушение восприятия речи особенно выражено при предъявлении речевых сигналов на фоне шума [14]. Choi J. и соавт. смогли обосновать дефицит временной обработки звука снижением скорости срабатывания усредненной нервной реакции с течением времени [15]. Важно отметить, что нарушение слуха у пациентов с ШМТ может выявляться при отсутствии изменений на аудиограмме [14].

Паралич голосовых связок не является строго специфичным для ШМТ2А. Этот симптом чаще описывается для пациентов с GDAP1-ассоциированной ШМТ4А [16], TRPV4-ассоциированной ШМТ2С [17] и MTMR2-ассоциированной ШМТ4B1 [18]. Тем не менее в исследовании Bombelli F. и соавт., проведенном на популяции французских пациентов с ШМТ2А, частота встречаемости паралича голосовых связок достигла 15% [19].

Важным дополнительным симптомом ШМТ2А является повреждение верхнего мотонейрона. Проявления пирамидного синдрома могут быть различными и варьируют от гиперрефлексии до повышения мышечного тонуса и развития патологических стопных знаков [9, 20, 21]. По данным крупного когортного исследования, проведенного Y. Ma и соавт., пирамидная симптоматика наблюдается в 31,6% случаев ШМТ2А [20]. Признаки центрального мотонейронального поражения были зарегистрированы у пациентов, имеющих миссенс-мутации p.Arg94Trp, p.Arg259Cys, p.Pro251Ser, p.Tyr752*, p.Gln367Pro и c.475-2A>G [20].

Среди других клинических проявлений, связанных с поражением подкорковых и корковых структур головного мозга, встречаются атактическая походка, миоклонус нижних конечностей, а также умственная отсталость и задержка психомоторного развития [9].

Целью данной работы является представление фенотипических особенностей пациентки с ШМТ2А и мутацией c.1091G>C (p.Arg364Pro) в гене MFN2.

Для уточнения диагноза нами были проведены клинико-неврологическое и нейрофизиологическое обследование, молекулярно-генетический анализ. Нейрофизиологическое исследование включало стимуляционную и игольчатую электромиографию с использованием аппарата Natus Nicolet EDX. Молекулярно-генетический анализ выполнялся на приборе Illumina NextSeq с последующей верификацией результата методом секвенирования по Сэнгеру.

Пациентка С., 61 год (1962 г.р.), проходила лечение на ревматологическом отделении с диагнозом «системная склеродермия, хронического, медленно прогрессирующего течения, лимитированная форма, с поражением кожи (дигитальные язвы, склеродактилия), сосудов (синдром Рейно), желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, эзофагит, гипотония пищевода и желудка), суставов (артралгии), умеренная активность (м. к. счет Роднана 7)». Ввиду наличия неврологической симптоматики 20 марта 2023 г. была переведена в профильное отделение для дообследования, установления диагноза и определения тактики лечения.

Пациентка предъявляла жалобы на слабость в дистальных и проксимальных отделах рук и ног, полностью ограничивающую движения в кистях и стопах, затрудняющую движения в проксимальных отделах конечностей; диффузное похудение мышц туловища и конечностей; затруднение при глотании твердой и жидкой пищи; осиплость голоса; нарушение дыхания и одышку, усиливающуюся при физической нагрузке.

Со слов пациентки, в возрасте 3 лет мама заметила у нее «неуклюжесть» при ходьбе и беге. В 5-летнем возрасте неврологом по месту жительства был выставил диагноз «миопатия неуточненного генеза». В школе пациентка отставала в физическом развитии от сверстников, не могла бегать в связи со слабостью в дистальных отделах ног, была освобождена от уроков физкультуры. В возрасте 14 лет обследована в Ленинградском педиатрическом медицинском институте, где на основании клинико-неврологического исследования и анамнестических данных был установлен диагноз: «невральная амиотрофия Шарко–Мари». Заболевание медленно прогрессировало, и в возрасте 24 лет появилась слабость в проксимальных отделах ног (стало сложно подниматься по лестнице без опоры) и дебютировала слабость в руках. Прогрессирование симптоматики способствовало обращению пациентки за помощью в 1-й МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, где при выполнении электромиографии были обнаружены грубая заинтересованность мотонейронов передних рогов спинного мозга; отсутствие скорости проведения импульса по n. tibialis и снижение скорости проведения импульса по n. medianus до 38 м/с при N=61 м/с. По результатам клинико-нейрофизиологического исследования был выставлен диагноз: «дистальная спинальная мышечная атрофия». Заболевание продолжало постепенно и медленно прогрессировать, слабость мышц распространялась «по восходящему типу»: после 30 лет пациентка начала периодически пользоваться тростью, заметила появление осиплости голоса; к 50 годам сформировались сколиотические изменения позвоночника; к 57 годам она полностью утратила способность ходить и стала пользоваться коляской, к 59 годам отметила нарушения дыхания, последние 1,5 года периодически возникают нарушения глотания и речи.

При неврологическом обследовании 20.03.2023 г. отмечались снижение конвергенции с двух сторон, снижение глоточного рефлекса, дисфония, дисфагия, гипотрофии и фасцикуляции языка, симптом Маринеску–Радовичи справа. Со стороны скелетной мускулатуры туловища и конечностей определялись диффузные гипотрофии (рис. 1, 2), снижение мышечного тонуса в руках и ногах, наличие вызванных фасцикуляций в мышцах плеча с двух сторон, контрактуры коленных суставов, деформации суставов стоп с двух сторон. Мышечная сила в проксимальных отделах рук была снижена до 3 баллов справа, до 4 баллов слева, в дистальных отделах обеих рук — до 1—0 баллов; в проксимальных отделах ног — до 2—3 баллов, в дистальных — 0 баллов с двух сторон. Рефлексы с двуглавой, трехглавой мышц, карпо-радиальные, коленные и ахилловы отсутствовали. Вибрационная чувствительность отсутствовала на ногах до уровня Th12. Также при осмотре обращали внимание скелетные деформации в виде грубого сколиоза грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника, выраженного гиперлордоза (рис. 3).

Рис. 1. Формирование грубого периферического тетрапареза в ногах и руках, преимущественно дистально.

Рис. 2. Особенности опорно-двигательного аппарата в дистальных отделах конечностей.

Рис. 3. Нарушение статики позвоночника. Грубый сколиоз грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника, выраженный гиперлордоз.

Пациентке были выполнены стимуляционная электронейромиография (потенциал действия сенсорного нерва (ПДСН) на ногах зарегистрировать не удалось; на руках при стимуляции n.radialis регистрируется ПДСН сниженной амплитуды, скорость проведения в пределах нижней границы референсных значений; при стимуляции двигательных нервов на ногах и руках М-волны не регистрируются) и игольчатая электронейромиография (выявлен хронический текущий диффузный денервационный процесс в мышцах верхних и нижних конечностей с вовлечением бульбарной и аксиальной мускулатуры).

Дополнительно проводились спирометрия (жизненная емкость легких 1,96 л (79,66%); ОФВ1=1,79 л (90,4%); Индекс Тиффно=91,33%; без достоверных признаков нарушений проходимости дыхательных путей) и бодиплатизмография (нормальный вариант механики дыхания без изменения структуры общей емкости легких; умеренное увеличение бронхиального сопротивления на вдохе и выдохе; легкое снижение диффузионной способности легких в покое, в том числе после коррекции по гемоглобину, и нормальный альвеолярный объем). Также пациентка была консультирована ЛОР-специалистом и логопедом, диагностированы парез голосовых связок, дизартрия легкой степени в сочетании с умеренной дисфонией, легкой дисфагией.

Дебют заболевания в раннем детском возрасте с развития слабости в ногах, постепенное и медленное прогрессирование симптоматики и мышечной слабости сначала в дистальных, затем проксимальных отделах ног, далее с вовлечением дистальных и проксимальных отделов рук с развитием мышечных атрофий, диффузной мышечной гипотонии и утратой сухожильных рефлексов, последующее вовлечение бульбарной и аксиальной мускулатуры, развитие бульбарного синдрома и дыхательных нарушений, формирование кифосколиоза и контрактур суставов, наличие признаков хронического поражения мотонейронов передних рогов спинного мозга плечевого и поясничного утолщений потребовали проведения дифференциальной диагностики между дистальной спинальной мышечной атрофией и наследственной моторно-сенсорной полинейропатией.

Для уточнения характера и генетической природы заболевания пациентке было проведено полноэкзомное секвенирование ДНК. По данным генетического анализа был идентифицирован вариант нуклеотидной последовательности в гене MFN2 (Chr1:12062091, rs879254011, NM_014874.4:c.1091G>C:p.Arg364Pro) в гетерозиготном состоянии, что позволило окончательно подтвердить диагноз — ШМТ2А.

Миссенс-мутация c.1091G>C (p.Arg364Pro) в гене MFN2, заменяющая аргинин остатком пролина, впервые была зарегистрирована Calvo J. и соавт. в 2009 г. как причина тяжелой нейропатии с дебютом в возрасте моложе 5 лет [22]. Однако детальное описание фенотипа в литературе не встречается.

Мы выявили особенности клинической картины болезни ШМТ2А, ассоциированной с точковой мутацией p.Arg364Pro:

— начало заболевания в раннем детском возрасте (3 года);

— медленное прогрессирование симптоматики;

— наличие сенсорно-моторной полинейропатии с преимущественным поражением глубокой чувствительности;

— формирование грубого периферического тетрапареза, с преимущественным вовлечением дистальных отделов ног и рук, бульбарного синдрома, развитием множественных контрактур суставов конечностей и кифосколиоза позвоночника.

Начало заболевания в раннем детском возрасте, формирование тяжелого фенотипа с наличием грубого периферического тетрапареза, дистальной сенсорно-моторной полинейропатии, бульбарного синдрома, выраженных мышечных атрофий, контрактур и деформаций суставов конечностей и позвоночника согласуются с уже известными характеристиками ШМТ2А.

Особенностью клинического случая является наличие клинических и нейрофизиологических признаков поражения периферического мотонейрона, ранее не описанных для это формы заболевания: фасцикуляций мышц плечевого пояса, развитие бульбарного синдрома в виде фасцикуляций языка, дисфагии и снижения глоточного рефлекса. Перечисленные симптомы важны для проведения дифференциальной диагностики и требуют исключения болезни двигательного мотонейрона (дистальной спинальной мышечной атрофии).

Вызывает интерес сочетание у пациентки двух разных нозологических форм: наследственной болезни — невральной амиотрофии ШМТ и аутоиммунного заболевания — системной склеродермии. Несомненно, оба заболевания оказывают негативное влияние на функциональный статус пациентки и, вероятно, отягощают друг друга. Возможно, в будущем удастся понять, существуют ли общие механизмы их развития.

Известно, что для ШМТ2А характерны проявления сенсорно-моторной полинейропатии, но выделяются и дополнительные клинические признаки заболевания: оптическая нейропатия, нарушение слуха, паралич голосовых связок, поражение верхних мотонейронов и другие синдромы, обусловленные поражением корковых и подкорковых структур головного мозга. Перечисленные клинические проявления у пациентов с ШМТ2А значительно затрудняют диагностику заболевания и требуют проведения дифференциальной диагностики с наследственной спастической параплегией, врожденными нарушениями обмена веществ и нейродегенеративными заболеваниями.

Предполагается, что набор дополнительных симптомов зависит от конкретной точковой мутации. В данном клиническом наблюдении мы смогли расширить клиническое и генетическое представление о ШМТ2А, охарактеризовав фенотипические особенности пациентки с миссенс-мутацией c.1091G>C (p.Arg364Pro) в гене MFN2. Кроме известных ранее симптомов, нами впервые были описаны признаки поражения периферического мотонейрона, что позволило включить дистальную спинальную мышечную атрофию в перечень заболеваний для дифференциальной диагностики.

Таким образом, клиническая картина при ШМТ2А весьма разнообразна и имеет широкий спектр проявлений, связанных не только с поражением периферических нервов, но и других структур нервной системы, что может приводить к ошибочной диагностике. Наиболее точным методом диагностики при подозрении на болезнь ШМТ2А является полноэкзомное секвенирование.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.