Новые возможности терапии расстройства адаптации у участников боевых действий: результаты исследования отечественного препарата Авиандр

Расстройство адаптации (РА) представляет группу острых психогенных расстройств, возникающих в ответ на воздействие стрессового фактора. Симптомы РА могут проявиться в течение нескольких дней и длиться до 6 мес (в некоторых случаях — до нескольких лет) после разрешения стрессовой ситуации. В рамках РА существует несколько основных категорий симптомов: тревожно-депрессивные реакции (кратковременные и пролонгированные), дисфорические реакции и нарушения поведения [1]. Хотя в некоторых случаях один из этих симптомов может быть доминирующим (например, повышенная возбудимость и настороженность после физической агрессии), у большинства пациентов симптомы смешанные.

Частота встречаемости РА сильно варьирует в разных группах в зависимости от ряда факторов, включая социологические, демографические и прочие особенности выборки, а также различия в используемых диагностических подходах. Так, распространенность РА в общей популяции оценивается в 1—2% [2, 3], в то время как среди групп высокого риска данный показатель достигает 30% [4]. К таким группам можно отнести лиц, недавно потерявших близких; безработных; жертв и свидетелей физического и психологического насилия [5]. Среди лиц, подверженных стресс-ассоциированным расстройствам, важно отдельно выделить участников боевых действий ввиду увеличения количества вооруженных конфликтов и, как следствие, растущей актуальности исследования ментальных расстройств у военнослужащих.

В группе комбатантов РА является самым часто диагностируемым психическим расстройством — с распространенностью 38—51% [6, 7]. Среди причин развития РА у участников боевых действий можно выделить ряд факторов: непосредственную угрозу жизни при боестолкновениях; значительные изменения образа жизни при поступлении на военную службу (изменение режима сна и бодрствования, ограничение личной свободы, разлука с близкими людьми); травматические события, связанные с наблюдением насилия, потерей товарищей; трудности адаптации к гражданской жизни после увольнения из армии [8]. При этом не менее важную роль в формировании РА играют предрасполагающие факторы, к наиболее значимым из которых относят женский пол, насилие в детстве, наличие коморбидных психических расстройств (в первую очередь тревожно-депрессивного спектра), такие личностные черты, как алекситимия, повышенный нейротизм, низкие показатели экстраверсии [9, 10].

Важность изучения РА у участников боевых действий подчеркивается высоким удельным весом данного расстройства в структуре санитарных потерь военнослужащих. Так, среди психических расстройств, наряду с нарушениями тревожно-депрессивного спектра и посттравматическим стрессовым расстройством, РА выступают ведущей причиной для эвакуации с театра боевых действий [11]. Почти ¹/₄ (23,1%) комбатантов с диагностированным РА в дальнейшем не возвращаются в зону боевых действий ввиду невозможности продолжать несение военной службы в связи с их психическими состоянием [12]. Самым грозным последствием РА является повышение суицидального риска. Так, частота суицидальных мыслей при РА сопоставима с большим депрессивным расстройством [13], однако данная проблематика требует дальнейшего изучения.

Вопрос терапии РА на сегодняшний день сохраняет особую актуальность. Обращает на себя внимание слабая разработанность терапевтических алгоритмов РА даже для общей популяции [14]. Согласно систематическому обзору M. O’Donnell и соавт. [15], посвященному анализу исследований терапии РА в общей популяции взрослых, бо́льшая часть исследований сосредоточена на психотерапевтических методиках коррекции РА (главным образом, различных направлениях когнитивно-поведенческой терапии), а исследования психофармакотерапии немногочисленны и сосредоточены преимущественно на СИОЗС и бензодиазепиновых транквилизаторах, со спорными показателями эффективности проводимой терапии. Авторы отмечают в целом небольшое количество исследований по данной тематике и низкую достоверность полученных результатов [15]. Исследования терапии РА у военного контингента также носят немногочисленный характер. При изучении РА у участников иракской войны K. Schmitz и соавт. [16] не проводили оценку эффективности терапии, но показали, что 70,8% пациентов получали антидепрессанты (в большинстве случаев — препараты класса СИОЗС), 13,3% — анксиолитики, 4,4% — антипсихотики, 42,5% — гипнотики.

Таким образом, растущее количество военных конфликтов и слабая изученность терапии РА у военных создают потребность в более тщательном исследовании особенностей клинической картины и возможностей психофармакологической коррекции РА в данной группе пациентов. Особенно важным поиск новых отечественных психофармакологических подходов становится в свете санкционного давления и, как следствие, необходимости наращивания темпов импортозамещения. В контексте текущих реалий следует обратить внимание на российский препарат Авиандр, обладающий анксиолитической, антиастенической и антидепрессивной активностью в отсутствие клинически значимой седации за счет сбалансированного влияния на серотониновые, адренергические и гистаминовые рецепторы [17]. Действующим веществом препарата Авиандр является 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорид. В соответствии с номенклатурой ВОЗ лекарственному средству присвоено МНН маритупирдин. Препарат показал эффективность в терапии генерализованного тревожного расстройства и COVID-19-ассоциированных форм РА [18, 19], что позволяет рассматривать его как потенциальное средство для лечения РА среди контингента военнослужащих.

Цель исследования — изучение клинико-психопатологической структуры РА среди санитарных потерь военнослужащих, получающих медицинскую помощь в многопрофильном военном госпитале, с оценкой эффективности терапии симптомов РА препаратом Авиандр.

Выполнено одноцентровое экспериментальное неконтролируемое исследование на базе ФГБУ «НМИЦ ВМТ им. А.А. Вишневского» Минобороны России. В период с октября 2023 г. по ноябрь 2024 г. в исследование были включены 60 пациентов с диагнозом F43.2 — расстройство адаптации; все пациенты были участниками боевых действий, проходившими лечение в отделениях соматического, неврологического или травматологического профиля. Средний возраст пациентов составил 36,0 [29,0; 42,25] года, длительность нахождения в зоне боевых действий — 5,73 [3,05; 10,18] мес. Продолжительность периода, прошедшего с момента эвакуации из зоны боевых действий, составила 2,07 [0,62; 5,58] мес.

В исследовании применялись клинико-психопатологический, психометрический и статистический методы исследования. Были использованы шкала Гамильтона для оценки тревоги (HARS); опросник генерализованного тревожного расстройства (GAD-7); шкала Дэвидсона для самооценки ПТСР (DTS); шкала общего клинического впечатления (CGI). Для субъективной оценки состояния участники заполняли шкалу Лайкерта, содержащую 5 утверждений:

— прием препарата ухудшил мое состояние;

— прием препарата никак не повлиял на мое состояние;

— прием препарата незначительно улучшил мое состояние;

— прием препарата значительно улучшил мое состояние, но разрешил не все проблемы;

— прием препарата значительно улучшил мое состояние, у меня не осталось жалоб на самочувствие.

Сбор данных, их последующая коррекция, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel (2016). Статистическая обработка результатов проводилась средствами языка Питон (Python 3.11.).

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению, для этого использовался критерий Шапиро—Уилка. Проверка на нормальность распределения показала, что данные в исследовании не имеют нормального распределения. Поэтому в дальнейшем расчеты производились методами непараметрической статистики.

В качестве центра распределения была посчитана медиана, а в качестве показателей вариации — квартили (Me [Q₁; Q₃]). Для проверки различий между двумя сравниваемыми парными выборками нами применялся W-критерий Уилкоксона. При сравнении более двух зависимых совокупностей использовался непараметрический критерий Фридмана.

Результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах с указанием долей (%). Сравнение номинальных данных в группах проводилось при помощи критерия χ² Пирсона. В тех случаях, когда число ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы было <10, для оценки уровня значимости различий использовался точный критерий Фишера.

С целью изучения взаимосвязи между явлениями, представленными количественными данными, использовался метод расчета коэффициента Paired Samples Correlations (R). Интерпретация полученных значений корреляции производится по шкале Чеддока: слабая — от 0,1 до 0,3; умеренная — от 0,3 до 0,5; заметная — от 0,5 до 0,7; высокая — от 0,7 до 0,9; весьма высокая (сильная) — от 0,9 до 1,0.

Различия считались статистически значимыми при p≤0,05.

Критерии включения: добровольное согласие пациента на участие в исследовании; подверженность пациента фактору боевого стресса с непосредственным участием в боевых действиях; длительность догоспитального этапа не более 6 мес.

Критерии невключения: возраст пациента моложе 18 или старше 55 лет; умственная отсталость (F70—F79); деменция (F00—F03); наличие тяжелой соматической патологии в стадии декомпенсации.

Критерии исключения: отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.

Клинико-психопатологическая структура РА в исследованной группе определялась в первую очередь симптоматикой тревожного круга, реализующейся в рамках флюктуирующей беспредметной тревоги ожидания в виде ощущения надвигающейся угрозы — «как будто что-то плохое должно вот-вот случиться», явлений гиперестезии, эмоциональной лабильности. Фон настроения был снижен умеренно, а характер переживаний в большинстве случаев был тесно спаян с идеями самообвинения, явлениями «дисфункциональной вины», когда сам факт выживания, госпитализации, нахождения вдали от боевых действий трактовался больными как нечто постыдное, недостойное. В ряде случаев пациенты озвучивали жалобы на чувство тоски, скорби, «будто безвозвратно потеряно самое главное».

В большинстве случаев отмечались симптомы, характерные для инициальной стадии формирования посттравматического стрессового расстройства (ПСТР) в виде абортивных форм навязчивых, реалистичных воспоминаний военных действий по типу флешбеков без выраженных диссоциативных расстройств, не оказывающих значимого влияния на функционирование. Так, пациенты описывали, как «ощущают на коже грязь и влажную почву», «слышат звуки стрельбы, взрывов», «чувствуют привкус крови во рту», при этом критически сознавая, что находятся в условиях стационара, вдали от мест ведения боев. Эпизоды сопровождались чувством страха, яркими самовегетативными проявлениями (гипервентиляцией, тахикардией, гипосаливацией и гипергидрозом) и разрешались самопроизвольно в течение 10—15 мин.

У 20 пациентов со спинальными травмами и ампутацией конечностей отмечался стойкий болевой синдром. Больные, получившие спинальную травму, активно предъявляли жалобы на явления нейропатической боли, с трудом поддающиеся медикаментозной коррекции. Пациенты с ампутацией описывали фантомные боли в дистальных отделах ампутированных конечностей различного характера — стреляющего, сжимающего, жгущего, но преимущественно смешанного типа; разной степени выраженности. Ряд пациентов описывали ощущения в фантомной конечности как реалистичные: «чувствую, как подергиваются мышцы пальцев», «кисть сжимается в кулак и ногти врезаются в ладонь», «мышцы предплечья сводит от усталости».

Все пациенты получали терапию препаратом Авиандр по 10 мг 2 раза в сутки на протяжении 1-й недели с последующим увеличением дозы до 20 мг 2 раза в сутки. Визиты 2-й и 3-й осуществлялись с интервалом в 1 нед, 4-й визит — через 2 нед после третьего. Длительность наблюдения и проводимой терапии составила 4 нед. Результаты терапии оценивались на основании опроса пациента с определением субъективной оценки эффективности терапии и по результатам динамики показателей психометрических шкал (субъективных и объективных).

Так, динамика субъективной оценки состояния продемонстрировала улучшение после 1-й недели терапии у 20% (n=12) пациентов с последующим ростом данного показателя до 68% (n=41). Об отсутствии значимого эффекта к 4-му визиту заявили 23% (n=14) пациентов. Рост удельного веса пациентов, отметивших положительный эффект, оказался статистически значимым (рис. 1). Попарное статистическое сравнение показателей на 2-м и 4-м визитах выявило достоверные изменения (p<0,001). Данные результаты также подтверждаются показателями шкалы Лайкерта (табл. 1). Бо́льшая часть (80%) пациентов отмечают субъективное улучшение состояния к 4-й неделе терапии.

Рис. 1. Динамика субъективной оценки состояния.

I — улучшение состояния; II — нет существенного эффекта; III — ухудшение состояния; IV — прекратил участие в исследовании. 2 — 2-й визит; 3 — 3-й визит; 4 — 4-й визит.

Таблица 1. Показатели шкалы Лайкерта

Динамика показателей шкалы HARS и опросника GAD-7 отражала статистически значимое снижение тревоги (табл. 2, 3). Баллы по шкале HARS снизились с 24,0 [19,0; 27,0] до 16,0 [14,0; 20,0] (p<0,001). Удельный вес пациентов, демонстрировавших средневысокие и высокие показатели тревоги, уменьшился с 44 и 46 до 33 и 4% соответственно, при этом низкие показатели тревоги к концу исследования демонстрировали 63% пациентов, в сравнении с исходными 10% (p<0,001, рис. 2). Аналогичные результаты были получены по шкале GAD-7: отмечалось снижение баллов с 13,0 [12,0; 15,0] до 9,0 [8,0; 10,0] (p<0,001), при этом к концу исследования доля пациентов, испытывающих выраженную тревогу, уменьшилась с 29 до 0%; большинство пациентов демонстрировали умеренную или среднюю выраженность тревоги (по 47%, p<0,001, рис. 3). Также на фоне приема Авиандра психометрически было отмечено статистически достоверное снижение выраженности симптомов посттравматического стресса по DTS с 55,0 [43,75; 69,0] до 44,0 [32,75; 60,0] (p<0,001).

Таблица 2. Динамика показателей тревоги по шкале HARS

Примечание. Здесь и в табл. 3—5: * — достоверное изменение (p<0,001).

Таблица 3. Динамика показателей тревоги по шкале GAD-7

Рис. 2. Динамика выраженности тревоги по шкале HARS.

I — отсутствие тревоги (<17 баллов); II — средняя выраженность тревоги (18—24 балла); III — высокий уровень тревоги (> 25 баллов). 1 — 1-й визит; 2 — 2-й визит; 3 — 3-й визит; 4 — 4-й визит.

Рис. 3. Динамика выраженности тревоги по шкале GAD-7.

I — минимальный уровень тревожности (0—4 балла); II — умеренная тревожность (5—9 баллов); III — средний уровень тревожности (10—14 баллов); IV — высокий уровень тревожности (15—21 балл). 1 — 1-й визит; 2 — 2-й визит; 3 — 3-й визит; 4 — 4-й визит.

У пациентов со спинальными травмами и ампутацией конечностей оценивалась динамика болевого синдрома на фоне терапии. Средний балл ВАШ при первичном осмотре составил 8,55±0,76, на момент последнего осмотра — 7,65±0,74, разница составила 0,9±0,8 балла, что статистически значимо (p<0,001) (рис. 4). R составил 0,451, что говорит об умеренной силе корреляции.

Рис. 4. Выраженность болевого синдрома до и после лечения по шкале ВАШ.

ДЛ — до лечения; ПЛ — после лечения.

Эффективность получаемой терапии оценивалась по шкале CGI (табл. 4, 5). Отмечалось уменьшение удельного веса тяжелых и очень тяжелых расстройств с 17 до 3% и с 7 до 3% соответственно. Терапевтический эффект отмечен у 63% (n=36) пациентов; 28% (n=16) участников не отметили терапевтического эффекта. Из 60 пациентов 5 (8,3%) прекратили участие в исследовании в связи с развитием побочных эффектов: в 2 (3,3%) случаях отметилось усиление ночных кошмаров и частые пробуждения, в 1 (1,6%) — усиление тревоги, в 1 (1,6%) — развитие аллергической реакции по типу сыпи и в 1 (1,6%) — развитие смешанного аффективного состояния. Прирост числа данных пациентов оказался статистически незначимым (p=0,062).

Таблица 4. Динамика показателей шкалы CGI (выраженность психического расстройства)

Таблица 5. Динамика показателей шкалы CGI (динамика состояния)

Как было продемонстрировано выше, в структуре клинической картины РА у участников боевых действий преобладали симптомы тревоги с элементами депрессивной симптоматики, дисфории и отдельные симптомы, характерные для ПСТР. В связи с этим основным ожидаемым от проводимой терапии клиническим эффектом выступает анксиолитическое действие назначаемого препарата. Авиандр зарекомендовал себя как эффективный противотревожный препарат, применяющийся при генерализованном тревожном расстройстве, а также при РА, связанном с перенесенной инфекцией COVID-19 [18, 19]. Авиандр имеет высокий аффинитет (полный антагонист) к 5-HT7-рецепторам и менее выраженное влияние на 5-HT6-, 5-HT2A- и 5-HT2C-рецепторы, таким образом, нивелируя один из самых распространенных нежелательных эффектов при воздействии на гистаминовые рецепторы H1 — избыточную седацию [20]. При этом важно отметить высокий уровень безопасности препарата [21], что особенно важно в исследуемой группе ввиду наличия сопутствующих травм разной степени тяжести, в том числе головного мозга.

Снижение выраженности тревоги носило статистически значимый характер по результатам тестирования как по шкале HARS, так и по опроснику GAD-7. Обращает на себя внимание значительное уменьшение доли пациентов, испытывающих выраженную тревогу: к моменту окончания исследования бо́льшая часть пациентов демонстрировали легкий или умеренный уровень тревожности (при оценке по шкале HARS — 96%, GAD-7 — 100% против исходных 54 и 71% соответственно, p<0,001). Положительная динамика также отмечается при непосредственном опросе пациентов — 68% отметили улучшение своего самочувствия, показатели шкалы Лайкерта отразили субъективное улучшение состояния у 80% пациентов. Полученные данные говорят об эффективности препарата Авиандр в отношении тревожной симптоматики в данной группе пациентов. Снижение выраженности симптомов посттравматического стресса по шкале DTS также было статистически достоверным. Особую важность данный эффект имеет в рамках вторичной профилактики ПТСР, поскольку терапия острых стресс-ассоциированных состояний (таких как острое стрессовое расстройство и РА в рамках формирующегося ПТСР) является одной из основных стратегий предотвращения или, по крайней мере, снижения интенсивности последующего ПТСР [22].

Как было отмечено выше, на сегодняшний день не существует единых общепризнанных терапевтических алгоритмов РА, в том числе среди контингента военнослужащих. С позиций фармакотерапии в текущих рекомендациях основной упор делается на СИОЗС или бензодиазепиновые транквилизаторы. Однако прием данных препаратов имеет ряд ограничений: так, для СИОЗС (как и для других антидепрессантов) характерно отсроченное развитие клинического эффекта, а прием бензодиазепинов ассоциирован с рядом побочных эффектов (мышечная слабость, когнитивная спутанность), риск развития которых в группе комбатантов повышен ввиду высокой распространенности сопутствующих травматических поражений головного мозга. В связи с этим Авиандр может выступить эффективной и безопасной альтернативой стандартным подходам к терапии РА, о чем свидетельствует динамика показателей шкалы GCI, в частности низкая (8,3%) частота развития побочных эффектов, среди которых тяжелые нежелательные явления отсутствовали.

Отдельного внимания заслуживает вопрос эффективности проводимой терапии в отношении персистирующего болевого синдрома в группе пациентов со спинальной травмой и ампутацией конечностей. В данной группе снижение баллов ВАШ составило 0,9±0,8, что статистически значимо (p<0,001) и демонстрирует умеренную силу корреляции (R=0,451). Снижение выраженности болевого синдрома можно объяснить влиянием терапии на тревожную симптоматику, поскольку уменьшение симптомов тревоги также сопровождается уменьшением интенсивности хронического болевого синдрома [23]. Вместе с тем снижение баллов по ВАШ на 1—2 пункта не считается клинически существенным, что свидетельствует о том, что хотя результаты статистически значимы, они не имеют достаточного влияния на выраженность болевого синдрома и, как следствие, качество жизни пациентов.

Проведенное исследование демонстрирует сложность клинической картины РА в группе участников боевых действий. Несмотря на преобладание анксиозного симптомокомплекса, весомый вклад в структуру расстройства вносят депрессивные симптомы, дисфория и отдельные симптомы ПТСР. Подобная мозаичность симптомов требует особых подходов к терапии с учетом всех аспектов расстройства. Препарат Авиандр продемонстрировал значимый клинический эффект в данной группе пациентов с высоким профилем безопасности и переносимости, что позволяет рассматривать его как одну из возможных опций для быстрой и эффективной стабилизации психического состояния военнослужащих с острыми стресс-ассоциированными расстройствами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.