Психическими расстройствами страдают сотни миллионов человек во всем мире, однако ресурсов, имеющихся в большинстве стран для лечения этих заболеваний, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), недостаточно [1]. Уровни потребления психотропных веществ, в частности бензодиазепиновых транквилизаторов (далее — БДТ), используемых для лечения таких состояних, как тревога, бессонница и эпилепсия, существенно различаются по странам и регионам [1]. Как известно, к преимуществам производных бензодиазепина относят быстрое наступление ответа на терапию, широкий спектр активности, включающий противотревожный, снотворный, вегетостабилизирующий, миорелаксирующий и противосудорожный эффекты, простота назначения и приема данных препаратов [2—5]. Недостаточный или ненадлежащий доступ к психотропным веществам особенно выражен в странах с низким и средним уровнями дохода, в которых, согласно оценкам, необходимое лечение получает лишь один человек из пяти, нуждающихся в терапии. Согласно данным Международного комитета по контролю над наркотиками, важнейшими факторами, влияющими на обеспеченность пациентов психотропными препаратами, являются особенности нормативно-правовой базы, недостаток знаний среди медицинского персонала, экономическая ситуация и проблемы снабжения в стране [1]. В 2015 г. чаще всего страны, в которых имелось ограниченное использование БДТ, ссылались на такие факты, как обеспокоенность вероятностью формирования зависимости от данных веществ, нежелание выписывать и/или хранить препараты, а также недостаточную подготовку медицинских специалистов [1].

Вопрос о возможности лекарственной зависимости от БДТ долго оставался дискуссионным [5]. В работах, посвященных изучению частоты формирования зависимости в результате длительного приема БДТ, наблюдался значительный разброс и неоднородность данных: по данным разных исследователей, она колебалась от десятых долей до 100% [6, 7]. Признаками становления зависимости являются снижение эффективности БДТ с ростом дозы препарата; развитие толерантности к эффектам БДТ, сначала к седативному, потом — к миорелаксирующему, затем — к анксиолитическому; наличие синдрома отмены [2, 3]. В отдельную группу относят так называемую «зависимость малых доз» — состояния, возникающего в результате длительного приема суб- и терапевтических доз БДТ по показаниям. При этом у больных определяются стремление не к конкретному веществу, а к классу препаратов, отсутствие повышения доз БДТ, факультативность синдрома отмены, отсутствие выраженных последствий от употребления препаратов [7].

По механизму формирования зависимости от БДТ выделяют два основных варианта [2, 3]:

— первый — БДТ принимаются в связи с психическими расстройствами, по или без назначения врача, сроком более месяца. Исследователи подчеркивают, что этот вариант формирования зависимости наиболее характерен для пациентов «психопатического склада», лиц с определенной ипохондрической установкой со стремлением к лечению, для больных с зависимыми чертами личности;

— второй вариант — БДТ принимаются пациентами в качестве самолечения синдрома отмены психоактивных веществ (ПАВ) или для усиления эффекта ПАВ. Наибольшее распространение злоупотребление БДТ в мире в настоящее время регистрируется среди клиентов программ заместительной опиоидной терапии. Так, 45% пациентов, проходящих лечение метадоном во Франции и до 70% в Германии, злоупотребляют БДТ. Данные о тенденциях злоупотребления БДТ среди потребителей ПАВ указывают на относительную стабильность показателей в период 2006—2013 гг., с уменьшением в 2014 г. [8, 9].

Согласно последним эпидемиологическим данным, число больных, злоупотребляющих ненаркотическими психоактивными веществами (больные токсикоманией), включая зависимость от БДТ, в РФ — мало и неуклонно снижается [10, 11]. Так, количество токсикоманов, зарегистрированных наркологической службой в 2016 г., составило 8615 человек — это составляет 0,0073% от общей численности взрослого населения (с учетом ~118 000 000 населения 18 лет и старше, 2015 г.) (без деления по препаратам, так как в РФ не проводится регистрация случаев по каждому отдельному ненаркотическому ПАВ или препарату) (в 2015 г. наблюдалось 9796 случаев). Для сравнения, данные официальной наркологической статистики в РФ (2015 г.) свидетельствуют, что алкогольная зависимость с пагубным потреблением алкоголя имелись примерно у 2% (более 2,1 млн), что несколько расходится с расчетами экспертов ВОЗ, которые говорят о 9% (у 16,5% мужчин и у 3,3% женщин старше 14 лет), поэтому решение алкогольной проблемы является приоритетной задачей государственного уровня. Также на 12% снизился показатель общей заболеваемости токсикоманией в РФ в 2016 г. по сравнению с уровнем 2015 г. и составил 5,9 на 100 тыс. населения (в 2015 г. — 6,7, в 2012 г. — 8,1). Уровень обращаемости по поводу пагубного употребления по сравнению с 2015 г. (11,5) снизился почти на 19%. Суммарный показатель обращаемости лиц, употребляющих ненаркотические ПАВ, в 2016 г. составил 15,3 на 100 тыс. населения. Впервые в жизни обратились за наркологической помощью в 2016 г. 497 больных токсикоманией (в 2015 г. — 608). Уровень первичной заболеваемости токсикоманией в 2015 г. составил 0,3 на 100 тыс. населения (в 2015 г. — 0,4) [10, 11]. Чаще средствами злоупотребления являются диазепам, лоразепам, нитразепам, феназепам, алпразолам, клоназепам, реже — элениум [12—15]. Для минимизации риска развития зависимости от БДТ было предложено:

1. Правильно оценивать длительность курса (избегая длительного лечения бессонницы, но учитывая, что тревожные расстройства требуют длительной терапии).

2. Подбирать дозировку, чтобы терапевтический эффект был максимальным, а побочные эффекты — минимальны.

3. Ограничить применение БДТ у лиц, имеющих синдром зависимости от психоактивных веществ в анамнезе.

4. Применять терапию «прикрытия» — назначать анксиолитики с иным механизмом действия или БДТ с более длительным периодом полувыведения (например, феназепам).

5. Подключать активную психотерапию, постепенно отменять препараты, выявлять пациентов с гипертрофированной установкой на лечение и склонностью к самолечению и контролировать возможность злоупотребления БДТ [2, 13, 15].

Цель настоящего обзора — анализ данных литературы о роли и месте феназепама в формировании синдрома зависимости от БДТ.

Феназепам (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин) — препарат группы БДТ отечественного производства. Основной «мишенью» действия феназепама является тревога, возникающая в рамках разной патологии: невроз, депрессия, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, психоз [2, 12—14, 16]. Наряду с анксиолитическим препарат оказывает умеренное антидепрессивное действие, эффективен при лечении обсессивно-фобической и ипохондрической симптоматики, аффективно-бредовых, онейроидных и других психотических состояний, в том числе за счет снижения остроты и выраженности их аффективного компонента. Феназепам оказывает влияние на ЦНС, преимущественно в структурах лимбической системы, таламусе и гипоталамусе за счет повышения активности γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) — тормозящего нейротрансмиттера. Препарат модулирует активность ГАМК-рецепторов, за счет связывания его с бензодиазепиновым регуляторным сайтом ГАМК-рецептора («бензодиазепиновым рецептором»), это приводит к повышению связывания ГАМК с рецептором и, как следствие, открытию связанного с рецептором канала для ионов хлора, к деполяризации нервной клетки и в итоге снижению ее возбудимости [3, 4]. Все БДТ усиливают специфическое связывание агонистов с ГАМК-рецепторами, моделируют рецепцию лигандов хлор-ионных каналов, увеличивают частоту открываний ионофора, что влечет гиперполяризацию нейрональных мембран и повышение судорожного порога [17].

Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, максимальная концентрация в крови достигается через 1—2 ч после перорального приема, период полувыведения составляет 6—10 ч, экскреция происходит преимущественно через почки [3, 4]. Феназепам обладает самым большим среди БДТ диапазоном эффективных терапевтических доз от 0,25 до 10 мг. По анксиолитическому действию феназепам в 2 раза превосходит диазепам и в 5 раз — клоназепам и нитразепам, сопоставим с лоразепамом однако имеет при этом более продолжительный эффект, что является безусловным его преимуществом при поддерживающей терапии, кроме этого, препарат опережает их по гипно-седативному, противосудорожному, а также вегетостабилизирующему эффектам [2, 12—15].

Метаанализ более десятка проведенных клинических исследований показал значительную эффективность феназепама как в сравнении с плацебо, так и с рядом других БДТ в отношении тревожных расстройств, раздражительности, нарушений сна, соматовегетативных нарушений; при его применении улучшение наблюдалось более чем у половины включенных в исследования пациентов. Были получены также положительные результаты при использовании феназепама в комбинированной терапии с антиконвульсантами для лечения различных видов приступов при эпилепсии. Так, введение феназепама в схему лечения резистентных полиморфных приступов приводило к полному прекращению или уменьшению их частоты в 2 раза у 60% больных [12—15]. Препарат с успехом применяется в терапии соматогенных и психосоматических расстройств: он эффективен при тревожных, тревожно-фобических и сопровождающих их вегетативных расстройствах при сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, легочной, гинекологической и другой соматической патологии [18]. В психиатрии феназепам часто используется в комбинированной терапии, например, с антидепрессантами и антипсихотиками. Одним из вариантов, удовлетворяющего клиническим потребностям терапии, является использование феназепама в комбинации с антидепрессантами в терапии тревожно-депрессивных расстройств на этапе инициации лечения, в первые 3—4 нед (до момента проявления в полной мере противотревожного и антидепрессивного эффектов антидепрессанта). В этом случае основное, постепенно нарастающее действие оказывает антидепрессант, а феназепам используется для купирования тревоги и нарушений сна (так как в первые недели возможно усиление симптомов тревоги), тем самым обеспечивая «терапию прикрытия» и лучшую переносимость и приверженность к терапии антидепрессантами. Наличие у феназепама миорелаксантного действия делает эффективным его применение при таких неврологических расстройствах, как экстрапирамидные нарушения, повышенный мышечный тонус и болевой синдром (состояния связанные с поздними дискинезиями, эссенциальным тремором, синдромом беспокойных ног, дорсалгиями) [18].

Феназепам активно применяется в наркологической практике благодаря способности устранять тревогу, возбуждение, бессонницу, влиять на вегетативные симптомы и предотвращать развитие судорожных припадков, он является препаратом выбора для лечения алкогольного абстинентного синдрома. Адекватная терапия БДТ может также предотвратить развитие алкогольного делирия. При синдроме отмены, протекающем с делирием, БДТ используются как седатики [2]. Кроме того, феназепам эффективен при лечении наркоманий, при развитии состояний, сопровождающихся тревогой, обсессивно-фобическими нарушениями, аггравацией и аффективной напряженностью [19]. Дозировку БДТ регулируют в соответствии с клиническими особенностями состояния больного.

В существующих в литературе рекомендациях [3, 4, 20] по применению БДТ учитываются вопросы их переносимости, нежелательных явлений, режима дозирования и критерии длительности курсов терапии. Отмечено, что если в общих рекомендациях фигурируют курсы терапии, не превышающие 1—2 мес, то более длительное назначение БДТ требуется при лечении панического расстройства и генерализованного тревожного расстройства, имеющих хроническое течение. Кроме того, допускается длительный прием БДТ, и в том числе феназепама больными пожилого возраста, у которых низкие и постоянные дозы полностью редуцируют симптоматику, и больными с хроническими неврологическими и соматическими заболеваниями (назначение адекватных состоянию доз является безопасным), а также больными, у которых применение в непостоянных и дробных дозах приводит не только к редукции симптоматики, но и к улучшению повседневного функционирования и «качества жизни» [2]. В любом случае в начале терапии БДТ рекомендуется назначать препарат в более низких дозах, что позволяет оценить чувствительность пациента к препарату и избежать чрезмерного седативного эффекта. Дозы препарата увеличивают постепенно, отслеживая возможные побочные явления до появления терапевтического эффекта.

Представляют интерес исследования, проведенные А.С. Аведисовой и соавт. [6, 7], посвященные особенностям лечения БДТ врачами амбулаторных лечебных учреждений Москвы. Было обнаружено, что удельный вес использования БДТ в сравнении с другими препаратами достаточно высок — от 52,2 до 76,6% назначений. Эти препараты используются для коррекции инсомнических нарушений, тревожных и поведенческих расстройств. Среди назначений предпочтение (более 75% всех назначений) отдается препаратам со средним и высоким транквилизирующим потенциалом: феназепаму, диазепаму, клоназепаму, альпразоламу, причем они назначаются преимущественно (90% всех назначений) в субтерапевтических и терапевтических дозах в составе комбинированной терапии и с отсутствием тенденций к увеличению дозировок. Курсы приема БДТ длительностью более 12 мес были очень редкими (менее 5% всех больных психоневрологических диспансеров) [6, 7]. Ряд исследователей [21, 22], однако, сообщают о том, что число пациентов, получающих БДТ в течение 2 и более мес, составляет почти 60%, а в течение более 12 мес — до 25%. Длительное назначение БДТ обычно требовалось в соответствии с приведенными выше рекомендациями при лечении панического расстройства и генерализованного тревожного расстройства.

Значительная часть имеющихся работ посвящена зависимости от БДТ. Под зависимостью понимается совокупность когнитивных, аффективных, поведенческих и физиологических признаков, которые указывают на неодолимую тягу к препарату и неспособность контролировать его потребление, несмотря на возникающие отрицательные медицинские и социальные последствия. Чаще всего зависимость вызывают высокопотенцированные препараты с краткосрочным действием (мидазолам, триазолам, лоразепам). Тем не менее риск развития зависимости сильно преувеличен и в большинстве случаев при правильном использовании БДТ она не возникает.

Фармакологическую зависимость часто путают с привыканием к лекарственным препаратам, что повышает вероятность появления разногласий по поводу развития зависимости и соответственно применению БДТ как среди врачей, так и среди пациентов. В качестве примера привыкания можно рассмотреть некоторые антигипертензивные, противоаритмические или антиишемические препараты (клонидин, β-блокаторы — пропранолол, метопролол и др.), ингибиторы АПФ, которые также вызывают фармакологическую зависимость, точнее привыкание: после прекращения их приема или замены на другие препараты наблюдается возобновление (иногда и более выраженное в сравнении с исходным уровнем) симптомов гипертонии, ишемии или аритмии (синдром рикошета), но при этом у пациентов не формируется аддиктивного поведения [2]. Эти возможные негативные проявления не пугают врачей-интернистов, и они обучают своих пациентов с этим легко справляться, для коррекции таких случаев рекомендуют прежде всего постепенный (нефорсированный) режим отмены/замены фармакотерапии.

Что касается БДТ, то целенаправленная программа их отмены/замены и психотерапевтическая коррекция возникающих при этом нарушений помогают избежать самостоятельного возобновления приема препаратов [2, 21]. Длительное использование БДТ может способствовать формированию фармакологической зависимости, характеризующейся развитием синдрома рикошета реакции отмены и других состояний, обусловленных прекращением приема препарата [2, 21]. Так, синдром рикошета диагностируется при отмене БДТ (включая феназепам) приблизительно в 50% случаев, реакция отмены — в 20%, рецидив заболевания — в 15%, синдром отмены — в 5% случаев. Диагностика расстройств, возникающих при прекращении приема БДТ должна включать оценку возникшей симптоматики и ее особенностей (анализ данных специфических шкал и опросников: тревожно-депрессивных, симптомов отмены и признаков зависимости), ее связь с дозами и длительностью приема БДТ, анализ времени возникновения и продолжительности нарушений [21]. Синдром рикошета развивается в первые дни после резкого прекращения приема высоких доз феназепама и проявляется рапидным обострением состояния, чаще всего сходного с аналогичным до начала терапии и нередко превосходящего его по выраженности, с последующей быстрой спонтанной редукцией этих симптомов в течение недели. В этих случаях у пациентов, как правило, выявляются низкие баллы по шкале зависимости и высокие по опроснику симптомов отмены. При появлении синдрома рикошета необходимо вести постоянное наблюдение за пациентом и в случае быстрого возобновления и нарастания симптоматики следует возобновить терапию БДТ, а затем, уже после редуцирования симптомов отмены, более постепенно и плавно снижать их дозу. Применение тактики постепенной отмены БДТ в течение 1—2 мес способствует уменьшению частоты развития синдрома рикошета почти в 2 раза. Важно придерживаться разумного темпа снижения дозы препарата: приблизительно 25% на ¼ периода отмены, например, если период отмены составляет 4 нед, то понижение дозы следует проводить с темпом 25% в нед.

Рецидив проявляется постепенным появлением и усилением в течение месяца симптоматики основного заболевания, по поводу которого был назначен БДТ (феназепам). Патогенетически он, будучи связанным с динамикой основного заболевания, не зависит от уровня дозировки и длительности приема терапии БДТ, у пациентов определяются низкие баллы как по шкале зависимости, так и по опроснику симптомов отмены. Возобновление терапии БДТ является обычной тактикой при возникновении рецидивов.

Синдром отмены, в отличие от рецидива заболевания и синдрома рикошета, включает симптомы, которых прежде не было у больного (тремор, потливость, снижение аппетита, тошнота, диарея, делирий и т. д.). У больных выявляют высокие баллы как по шкале зависимости, так и по опроснику симптомов отмены. Синдром отмены возникает и усиливается в течение нескольких дней после прекращения приема препарата и постепенно исчезает через 1—3 нед. Для снижения риска развития синдрома отмены и привыкания по возможности лучше использовать низкопотентные препараты именно с длительным периодом полувыведения, к которым относится и феназепам [2, 21].

Вопреки общепринятому мнению, если БДТ применяют по показаниям, то случаи злоупотребления ими встречаются достаточно редко [2]. На диспансерном наблюдении у нарколога достоверно чаще находятся пациенты, использующие БДТ в качестве самолечения синдрома отмены других ПАВ или для усиления эффекта последних. В таких случаях наиболее характерны следующие виды злоупотребления БДТ добавление БДТ к алкоголю или наркотику, употребление больших доз БДТ в чистом виде, викарное злоупотребление во время отсутствия основного ПАВ. Мотивом сочетанного приема БДТ и иного ПАВ служит желание получить более выраженное опьянение. Мотивацией употребления больших доз БДТ в чистом виде является желание «поймать кайф», «отвлечься от неприятностей».

Опьянение достигается однократным приемом доз, которые в несколько раз превышают терапевтические. Интоксикация БДТ характеризуется повышенным настроением, неусидчивостью, стремлением куда-то идти, что-то делать. Внешне такие больные напоминают людей, находящихся в состоянии выраженного алкогольного опьянения: движения неточные, размашистые, нарушается координация, походка становится неуверенной, с пошатыванием. К соматоневрологическим признакам бензодиазепиновой интоксикации относятся мидриаз с вялой реакцией на свет, нистагм, расстройства аккомодации и конвергенции, бледность кожных покровов, сухость слизистых оболочек, тахикардия, гипотония, частое и поверхностное дыхание, также отмечается снижение мышечного тонуса. У больных, длительно злоупотребляющих большими дозами БДТ, формируется своеобразный дефект личности, напоминающий органический [3, 4]. При формировании зависимости от БДТ проявления эйфории при их пероральном приеме значительно ослабевают, что толкает пациентов на повышение дозы препарата и может привести к передозировке [3, 4, 23, 24]. В ряде случаев к передозировкам БДТ может приводить неточное разъяснение пациенту режима приема препарата, обусловливающее самостоятельное увеличение дозировки, возникновение побочных действий и дискредитацию препарата. БДТ, безусловно, не являются единственными препаратами, требующими грамотного и точного назначения. Надо отметить, что к опасным случаям формирования повышения толерантности, зависимости, передозировки, синдрому рикошета или отмены, а также и серьезным, и жизнеугрожающим побочным реакциям может приводить неконтролируемое применение барбитуратов, которые запрещены в большинстве стран мира и не входят в течение многих лет в клинические рекомендации по терапии, тем не менее, к сожалению, эта группа препаратов остается в арсенале врачей и больных. Подтверждением данному факту являются, например, данные К.В. Музурова и соавт. (2016): за последние 15 лет в отделение реанимации и интенсивной терапии клиники Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова поступило 11 818 пациентов (в среднем, примерно, 788 случаев в год) с острыми химическими отравлениями, случаи отравления снотворно-седативными препаратами составили 11,8%, среди которых отравления фенобарбиталом в составе препарата корвалол составляли 3,0% [25].

Из сказанного выше следует, что нет оснований, следуя предубеждениям, отказываться от применения БДТ. Однако их назначение требует внимательной диагностической оценки состояния больного, а также предварительной просветительской и профилактической работы среди пациентов с четким разъяснением целей и задач назначаемой терапии [26].

Таким образом, показано, что феназепам является эффективным, быстродействующим средством, предназначенным для купирования достаточно широкого спектра психических расстройств как субклинического уровня, так и при выраженной психопатологии. При наличии соответствующих показаний этот препарат может применяться во многих областях клинической медицины, при различной патологии. При назначении феназепама важно учитывать индивидуальные особенности пациентов: их возраст, пол, особенности личности, склонность к возникновению зависимости, при этом отдавать предпочтение флюктуирующим или дробным дозам и коротким курсам терапии (1—2 мес). Назначение адекватных состоянию больного терапевтических дозировок препарата, прием феназепама в составе комбинированной терапии не влечет за собой тенденций к формированию зависимости. Грамотное и точное разъяснение пациенту режима приема феназепама, использование целенаправленной программы постепенной отмены препарата и психотерапевтическая коррекция возникающих при изменении терапии нарушений являются залогом эффективной и безопасной терапии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: nenasteva.a@serbsky.ru