Интратекальное введение лекарственных препаратов

Исторические сведения о первом интратекальном введении фармакологических препаратов с лечебной целью отсутствуют. Имеются данные о том, что люмбальную пункцию (ЛП) впервые выполнил и описал Г. Квинке в 1890 г. Он же первым исследовал цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), определил состав, удельный вес, изучил и описал ее характеристики при гнойном менингите. Известный нейрохирург У. Денди, обучавшийся данной специальности у Х. Кушинга, разработал и использовал на практике такие диагностические методы, как пневмовентрикулография (1918 г.) и пневмоэнцефалография с эндолюмбальным введением воздуха (1919 г.). Спинальная анестезия была впервые выполнена 16 августа 1898 г. А. Биром при резекции пораженного туберкулезом голеностопного сустава. А. Бир и его ученик А. Гильдебрандт лично на себе испытали действие нового метода анестезии [1—6].

Термин «интратекальное введение» («эндолюмбальное введение») обозначает доставку вещества в подоболочечное пространство (от лат.teka — оболочка), т. е. субарахноидально после прокола твердой мозговой оболочки. В нейрохирургической практике при выполнении лекарственных блокад анестетик и кортикостероидные препараты могут вводиться в эпидуральное пространство, т. е. между твердой оболочкой спинного мозга и желтой связкой.

Основными преимуществами интратекального введения являются возможность создания максимальных концентраций лекарственного вещества в мозговой ткани и ЦСЖ, а также введение препаратов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер. В ряде случаев введение лекарственного средства в концевую цистерну позволяет уменьшить его дозу и снизить системное токсическое воздействие. К недостаткам метода можно отнести относительно сложную методику введения фармакологических средств, риск перепадов интракраниального давления и невозможность введения эмульсий и суспензий. При соблюдении техники выполнения ЛП вероятность повреждения мозговой ткани минимальна.

Не касаясь в данной статье введения в эндолюмбальное пространство препаратов для анестезии и контрастных веществ, выделим показания к интратекальному введению лекарственных средств. Одним из основных показаний для введения антибактериальных препаратов в ЦСЖ методом пунктирования люмбального пространства является бактериальный менингит. Такая процедура показана при отсутствии клинического и лабораторного улучшения состояния больного в течение 72 ч после начала парентерального введения антибиотиков. Существует точка зрения, что данный временной промежуток должен быть меньше, и отсутствие санации ЦСЖ на фоне проводимого лечения в течение 24—48 ч — достаточное основание для интратекальной противомикробной терапии [2]. Показаниями для этого вида лечения являются вентрикулит, поздно начатое лечение и рецидив менингита или менингоэнцефалита, особенно у больных с иммунодефицитом. Под вентрикулитом понимают воспаление эпендимы желудочков мозга, обычно развивающееся в результате ее инфекционного поражения с резким ухудшением состояния больного, рвотой, угнетением сознания и гипертермией. Причиной его развития могут быть гематогенное распространение бактериальных агентов, распространение менингита из подпаутинного пространства, а также прорыв абсцесса мозга, в результате чего его содержимое попадает в полость желудочков.

Клинический опыт позволил определить основные группы антибиотиков, используемых для введения в ЦСЖ с учетом наиболее вероятной природы возбудителей и их резистентности к препаратам данной группы. В настоящее время при бактериальном поражении ЦНС в концевую цистерну вводятся аминогликозиды (амикацин по 5—20 мг 1 раз в сутки, гентамицин по 4—8 мг 1 раз в сутки, тобрамицин по 4—8 мг 1 раз в сутки), ванкомицин по 4—10 мг 1 раз в сутки, полимиксин В по 50 000 ЕД 1 раз в сутки (детям до 2 лет — по 20 000 ЕД в сутки), диоксидин по 5—10 мг в концентрации 0,1—1% 1 раз в сутки. Необходимо помнить о недопустимости введения в ликворное пространство калиевой соли пенициллина и колистина (полимиксин Е) — это может привести к летальному исходу прямо во время процедуры.

Коррекция этиотропного лечения, как правило, проводится после получения результатов бактериологического исследования. Такие ранее применяемые препараты, как стрептомицин, олеандомицин, морфоциклин, неомицин, мономицин, левомицетина гемисукцинат, полимиксин М в настоящее время для интратекального введения используются все реже из-за выраженной токсичности.

Перед выполнением ЛП врач должен понимать степень выраженности у больного отека головного мозга, о котором можно судить по данным нейровизуализации и офтальмоскопии. При выраженном отеке введение препаратов в концевую цистерну малоэффективно, а выведение ЦСЖ может привести к повреждению головного мозга в результате его вклинения в большое затылочное отверстие. После прокола твердой мозговой оболочки необходимо оценить проходимость субдурального пространства путем проведения ликвородинамических проб. Это особенно важно в случае наличия у пациента опухолевого или метастатического поражения спинного мозга или его оболочек. При наличии блока ликворопроводящих путей вводимый препарат не поступит интракраниально, а его миелотоксическое действие может повыситься из-за невозможности распределения в ЦСЖ.

Методика введения лекарственных средств в субарахноидальное пространство состоит в следующем: разовую дозу вводимого препарата разводят в 2—3 мл изотонического (0,9%) раствора натрия хлорида. После выполнения ЛП на уровне L3—S1 (игла прокалывает кожу, гиподерму, межостистые и желтые связки отростков позвонков и твердую оболочку мозга) канюлю шприца вставляют в павильон пункционной иглы, набирают в шприц до 5—6 мл ЦСЖ и медленно вводят 2—3 мл содержимого шприца. Затем вновь наполняют шприц ЦСЖ до 5 мл и медленно вводят все содержимое шприца. После манипуляции пункционную иглу извлекают. Если состояние больного позволяет, то ему показано нахождение в постели с приподнятым ножным концом в течение 30 мин. В случае курсового введения антибиотиков показанием для отмены данной манипуляции являются появление признаков токсического воздействия препарата (снижение содержания белка в ЦСЖ ниже 1 г/л) и наступление лимфоцитарной санации ЦСЖ (кроме туберкулезного поражения ЦНС) [7].

При выборе антимикробного препарата, предполагаемого для интратекального введения, определении его разовых и курсовых доз, а также длительности курса необходимо помнить, что введение антибиотика в эндолюмбальное пространство не заменяет этиотропной терапии, получаемой больным парентерально. Кроме того, необходимо учитывать такие факторы, как аллергологический анамнез, спектр выделенных штаммов патогенных микроорганизмов и их чувствительность к антибиотикам, фармакокинетические и фармакодинамические особенности конкретных препаратов, их сочетаемость и синергизм с препаратами, в том числе антибактериальными, получаемыми больным в виде базисной терапии. Необходимо помнить о возможности появления токсических эффектов при эндолюмбальном введении препаратов, особенно при наличии у больного тяжелого сопутствующего заболевания (поражение почек, печени и т. д.), проведения больному ликворосорбционной терапии и других экстракорпоральных методов лечения.

Обращает на себя внимание, что в инструкциях по применению противобактериальных препаратов этот метод введения практически не представлен, а антибиотики, рекомендуемые для лечения менингитов, не охарактеризованы с точки зрения переносимости при введении в ликворопроводящее пространство.

Прямых противопоказаний к интратекальному введению антибиотиков нет, однако именно факторы непосредственного токсического воздействия на ЦНС большинства препаратов этой группы и противобактериальных химиопрепаратов значительно сузили спектр используемых лекарственных средств. Второй проблемой является тенденция к изменению резистентности основных нейротропных патогенов ко все еще используемым препаратам пенициллинового ряда и аминогликозидов первых поколений. Общепризнанно, что нечувствительны in vitro и клинически к этим препаратам выделенные от больных практически 90% штаммов стафилококков, до 40% — пневмококков, до 15% — менингококков (особенно в странах Азии, США, Канаде). Кроме того, наблюдается повсеместная тенденция к росту удельного веса в этиологии бактериальных нейроинфекций листерий, гемофильной палочки, энтеробактерий, традиционно резистентных к названным препаратам [8].

Другим показанием для эндолюмбального применения лекарственных средств является грибковый менингит (криптококковый, кандидозный, гистоплазмоидный, кокцидиоидомикозный), в этом случае вводится амфотерицин В. Учитывая его относительно высокое нефротоксическое действие, встречающееся у 80% больных, целесообразно применение липосомального варианта (амбизом), обладающего меньшей токсичностью. В дозе 0,25—1,0 мг он вводится 2—4 раза в сутки, через катетер, установленный в концевой цистерне [9—14].

При туберкулезном поражении ЦНС возможно интратекальное введение изониазида (до 2,5 мг/кг), хотя в реальной клинической практике это встречается редко [15].

При наличии у пациента таких нейроонкологических заболеваний, как менингеальный карциноматоз, нейролейкоз, лептоменингеальная лимфома и некоторые злокачественные опухоли ЦНС, в том числе метастазы рака, интратекально вводятся цитостатики. Метотрексат применяется в дозе 0,25 мг/кг массы тела больного, на курс 120—180 мг с началом на 7—10-е сутки после оперативного вмешательства. Недостатком данного препарата являются выраженное токсическое действие, нарастание отека в послеоперационной зоне и реактивная гиперпродукция ЦСЖ, что сопровождается внутричерепной гипертензией [16].

Необходимо отметить, что только в инструкции к применению метотрексата и противоопухолевого препарата цитозар сказано об их возможном введении в ликворное пространство. Близким по составу и действию к цитозару препаратом, который может вводиться в концевую цистерну для лечения онкологических процессов в ЦНС, является вепезид. В инструкции к применению противоопухолевого препарата велкейд (бортезомиб) отмечено о недопустимости его эндолюмбального введения и то, что во время такой процедуры были отмечены летальные случаи.

В ряде исследований была показана эффективность и безопасность интратекального введения церебролизина в остром периоде инфаркта мозга. Установлено достоверно более быстрое и значительное развитие регресса неврологического дефицита у больных, получавших такой вид лечения, по сравнению с пациентами, перенесшими ишемический инсульт, которым данный препарат в подоболочечное пространство не вводился. При однократном эндолюмбальном введении 5 мл церебролизина в первые 12 ч после развития острого инсульта и последующем лечении внутривенными капельными введениями по 10 мл через 12 ч отмечено статистически значимое повышение эффективности терапии по сравнению только с внутривенным введением препарата в той же дозе [17].

Кроме того, имеется опыт введения в ликворное пространство озоно-кислородной смеси и биологического регулятора гипофиза эпиталамина при лечении черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Эффективность такой методики доказана в исследованиях, основанных на данных лабораторного анализа ЦСЖ, нейроофтальмологических методов, нейрокартирования и вызванных потенциалов. Динамика клинических изменений при комплексном лечении среднетяжелой ЧМТ и ее осложнений у больных, получавших такую смесь в концевую цистерну, достоверно свидетельствует о более быстром регрессе общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, менингеального синдрома и нормализации ЦСЖ, чем у пострадавших, не получавших такого лечения [18].

У пациентов с тяжелой ЧМТ при включении в комплексную терапию эндолюмбального введения в течение 3 сут биорегулятора эпиталамина^​1​᠎ в дозе 20 мг, растворенного в 1,5—5 мл 10% раствора глюкозы, достоверно повышаются результаты лечения и снижается летальность. Далее переходят на ежедневное внутривенное введение 20 мг препарата в течение 7 сут. Эффект достигается за счет восстановления нарушенной в результате ЧМТ нейрорегуляции иммуногенеза посредством модуляции гипоталамо-гипофизарной системы^​2​᠎.

В нейрохирургической практике при лечении люмбосакральных радикулопатий со стойким выраженным болевым синдромом применяется эпидуральное введение кортикостероидов, в частности дипроспана (бетаметазон) 1—2 мл (7—14 мг), триамциналона диацетата (50 мг) или метилпреднизолона ацетата (80 мг). Эти препараты, как правило, разводятся на каком-либо анестетике, чаще на лидокаине.

Для уменьшения спастичности, сопровождающей некоторые заболевания ЦСЖ, интратекально, через установленный в концевой цистерне катетер с помощью специальной помпы вводят баклофен, выпускаемый для такого применения в специальной инъекционной форме по 1 и 5 мл под торговым названием лиорезал интратекальный. Инфузия препарата непосредственно под твердую оболочку обеспечивает воздействие этого лекарственного средства на рецепторные зоны задних рогов спинного мозга.

Необходимо помнить, что попадание в субарахноидальное пространство инородных субстанций (воздух, контрастные вещества, анестетики, химиотерапевтические препараты, антибактериальные средства) может вызвать средней степени или выраженную менингеальную реакцию. Она проявляется плеоцитозом до 1000 клеток в 1 мкл, повышением содержания белка при нормальном содержании глюкозы и стерильном посеве ЦСЖ. В большинстве случаев это состояние быстро регрессирует, но иногда может привести к арахноидиту, радикулиту или миелиту. Частота таких осложнений неизвестна.

Имеющиеся сведения позволяют рассматривать введение лекарственных препаратов в ЦСЖ как один из способов повышения эффективности проводимой терапии у пациентов с различными заболеваниями нервной системы.

Конфликт интересов отсутствует.