Касаткин Д.С.

Поликлиника №5, Ярославль

Нейроваскулярная единица как точка приложения действия некоторых вазоактивных и нейропротективных препаратов

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;(): 103-107

Просмотров : 70

Загрузок : 4

Как цитировать

Касаткин Д. С. Нейроваскулярная единица как точка приложения действия некоторых вазоактивных и нейропротективных препаратов. Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;():103-107.

Авторы:

Касаткин Д.С.

Поликлиника №5, Ярославль

Все авторы (1)

Нормальная деятельность мозга невозможна без эффективной работы систем, обеспечивающих его функционирование. В первую очередь это касается непосредственного адекватного снабжения мозговой ткани кислородом, энергетическими и трофическими субстратами, обеспечиваемого капиллярным звеном сосудистой системы, при этом адекватность обеспечения определяется не только и не столько общей перфузией крови через мозг, сколько изменением кровотока в отдельных участках мозговой ткани, имеющих в данный момент времени максимальную нейронную активность. Неадекватное снабжение кислородом и энергетическими субстратами может не только заметно снижать эффективность их работы, но и приводить к повреждению. О наличии тесной связи между активностью отдельных участков мозга и церебральным кровотоком известно давно, однако с началом использования функциональных методик нейровизуализации феномену «функциональной гиперемии» стало уделяться большее внимание. Это касается прежде всего изучения механизмов ее формирования, что должно позволить в дальнейшем разрабатывать стратегии лечения целого ряда заболеваний.

Существует временной интервал между усилением нейрональной активности и изменением локального кровотока, при этом сосудистый ответ обычно отсрочен на 1—2 с, достигая своего максимума через 4—6 с. Несмотря на достаточную инертность этого процесса, временна`я точность его может быть достаточной, чтобы закодировать временны`е различия в активности нейронов порядка миллисекунд [31, 43]. Наличие этой временнoй задержки, не укладывающейся в рамки существующей концепции об изменении кровотока путем изменения тонической активности миоцитов стенки сосудов прекапиллярного русла под действием симпатической нервной системы, заставило выдвинуть гипотезу о гуморальном уровне регуляции кровотока на уровне капилляра. При этом традиционная версия о чисто метаболическом характере регулирования процесса локального кровотока — снижение уровня кислорода и повышение содержания диоксида углерода в ткани — сменилась на нейромедиаторную, в частности, было показано, что нейрон и астроцит путем секреции специфических посредников могут изменять просвет капилляра.

Капиллярная часть сосудистого русла мозга имеет ряд уникальных структурных и функциональных характеристик, которые отличают капилляры мозга от сосудов других органов и тканей. Речь идет о тесной связи мозговых капилляров с функционированием нейронов и глиальных клеток (астроцитов, олигодендроглии и микроглии), что позволяет рассматривать их как единый структурно-функциональный комплекс — нейроваскулярную единицу [25]. Стенка капилляра состоит из плотно соединенных между собой эндотелиальных клеток, перицитов, базальной мембраны, к которой прилежат ножки астроцитов [49]. Основным механизмом изменения просвета капилляра является сократительная активность перицита [25], возникающая вследствие наличия в его цитозоле актина, миозина и тропонина, а также жесткой фиксации перицита к эндотелиальной трубке при помощи фибронектина [12, 34].

Сократительная способность перицитов, также как и гладких миоцитов, контролируется содержанием кальция [55, 56, 58]: деполяризация мембраны и повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция приводят к сужению просвета капилляра [47]. Основным медиатором, выделяемым астроцитом и приводящим к повышению уровня внутриклеточного кальция, является 20-гидроксиэйкосатетраеновая кислота (20-НЕТЕ), производное арахидоновой кислоты, образующаяся под действием фосфолипазы А2. Аналогичным эффектом обладает эндотелин-1 [29], тромбоцитарный ростовой фактор Б (PDGF-B) [56] и инсулиноподобный ростовой фактор-1 (IGF-1) [55], среди метаболических причин следует отметить повышение уровня лактата в условиях избыточного количества кислорода [64]. В несколько меньшей степени на активность перицита оказывают влияние нейроны, причем как удаленные (подкорковые нейроны), содержащие дофамин, норадреналин и серотонин, так и интернейроны, непосредственно прилежащие к области влияния и выделяющие соматостатин и нейропептид Y [20].

Гиперполяризация мембраны перицита и снижение уровня внутриклеточного кальция приводят к дилатации капилляра и возникновению феномена «функциональной гиперемии»: ключевым фактором гиперполяризации является открытие калиевых каналов и повышение внутриклеточной концентрации калия [27]. Калиевые каналы, экспрессируемые на поверхности перицита, могут быть вольтажзависимыми и активироваться в ответ на деполяризацию мембран [62], кальций-активируемыми (большие и малые), реагирующими на избыточную концентрацию внутриклеточного кальция [50, 63] и АТФ-зависимыми [23, 36]. Калиевые каналы являются преимущественной точкой приложения действия вазодилатирующих факторов [7, 23, 36, 50]. Так, активация рецепторов к простациклину (PGI2) или β-адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, повышению уровня ЦАМФ и открытию больших кальций-активируемых калиевых каналов [7, 50]. Другой возможной точкой приложения вазодилататоров является торможение кальциевых и активация хлорных каналов, что приводит к снижению заряда мембраны — так, например, реализуется механизм действия оксида азота (II) [56], при этом посредниками служат растворимая гуанилатциклаза (sGC) и протеинкиназа G (PKG). Среди метаболических факторов важную роль в вазодилатации играет ацидоз (повышение концентрации ионов водорода) в сочетании с повышением уровня лактата. Следует также отметить, что избыточная гиперполяризация мембраны приводит к снижению сократительной способности перицита, являясь защитным фактором [55], в противовес этому факторы, блокирующие калиевые каналы, приводят к стойкому снижению регионарного кровотока [29]. Расширение капилляров происходит и под непосредственным действием нейрональных факторов, таких как ацетилхолин и вазоинтестинальный пептид [20].

Снижение сократительной способности перицита и появление функциональной гиперемии могут возникать под влиянием всех структурных составляющих нейроваскулярной единицы. Так, внутри нейрона, активированного глутаматом, усиливаются синтез и выделение во внеклеточную среду оксида азота, который не только активирует хлорные каналы перицита, но и уменьшает синтез 20-НЕТЕ астроцитом [9]. Однако введение в просвет капилляра донаторов оксида азота не приводит к появлению значимой функциональной гиперемии, подавленной ингибитором NO-синтетазы [5, 65], что может свидетельствовать о модулирующей роли этого вазодилататора. Астроцит, активируясь под действием изливающегося из синаптичесой щели глутамата, усиливает синтез простациклина, при этом преимущественную роль играет циклооксигеназа-1 [59], локализующаяся на отростках (ножках) глиальной клетки [19]. Деполяризация мембраны и активация кальций-зависимых калиевых каналов астроцита приводят к повышению концентрации внеклеточного калия, что может являться дополнительным фактором, приводящим к снижению активности перицита.

Особая роль в процессе регулирования перечисленных взаимодействий отводится пуринам. Повышение уровня аденозина приводит к активации аденозиновых рецепторов (А1 и А2а), связанных с АТФ-зависимыми калиевыми каналами перицита [36], помимо этого аденозин угнетает синтез 20-НЕТЕ [10], что суммарно приводит к появлению феномена функциональной гиперемии. Источники аденозина достаточно разнообразны, наиболее физиологичным является выделение АТФ из астроцита через коннексиновые каналы с последующим разложением активированными экто-нуклеотидазой и экто-АТФазой ножек астроцита [38]. Помимо этого непосредственно аденозин может выделяться как ко-нейромедиатор в синаптическую щель и периастроцитарное пространство.

Аденозин является важным связующим звеном между нейроном и астроцитом. Так, активация А2В-рецепторов приводит к повышению внутриклеточного цАМФ и усилению синтеза и выделения простациклина, оксида азота и эпоксиэйкозатриеновых кислот (EET) [26, 32, 35]. Следует отметить также феномен самоактивации астроцита, связанный с расположением А2В-рецепторов в области коннексиновых каналов [38].

Адекватная работа нейроваскулярной единицы приводит к метаболической оптимизации функционирования отдельных групп нейронов, позволяющей максимально эффективно использовать их возможности, что на уровне целого мозга позволяет решать сложные информационные задачи в условиях относительно ограниченного количества энергии и субстратов. Нарушение взаимодействий внутри нейроваскулярной единицы приводит к снижению эффективности функционирования мозга, при этом в наибольшей степени страдают наиболее энергетически структуры, в частности кора и подкорковые ганглии, а также связи между ними. Гистологические изменения перицитов возникают при многих патологических состояниях, в том числе при эпилепсии [37] и рассеянном склерозе [11]. Наиболее изученными состояниями, приводящими к повреждению перицитов и разобщению внутри нейроваскулярной единицы, являются хроническая ишемия мозга (гипертоническая энцефалопатия), диабетическая энцефалопатия и болезнь Альцгеймера [13, 25].

Неконтролируемая или частично контролируемая артериальная гипертензия, помимо ускорения процессов атероматоза в стенке крупных и средних артерий, липогиалиноза перфорирующих артерий мозга [14], нарушает опосредованного эндотелием расслабление артериол и капилляров, что приводит к нарушению нейрон-глиально-перицитарного взаимодействия. Клинически это преимущественно проявляется нарушением когнитивных функций. Так, в исследовании J. Jennings и соавт. [28] было показано снижение реактивного усиления кровотока в задней теменной области и таламусе при выполнении когнитивной задачи (тест на память) у пациентов с нелеченной артериальной гипертензией по сравнению с пациентами без таковой. В этом исследовании продемонстрирована также прямая связь снижения когнитивных функций со снижением выраженности функциональной гиперемии. В исследовании на животных [30] было показано, что имеются независимые факторы, способствующие снижению феномена функциональной гиперемии, например повышение уровня ангиотензинпревращающего фермента, а также продемонстрирована эффективность блокаторов ангиотензина II, воздействующих на рецепторы 1 типа (лосартан), в восстановлении нормальной активности капилляров.

Перициты демонстрируют высокую чувствительность к гипоксии, реагируя на нее стойким сокращением и сужением капилляра до состояния, при котором эритроцит не может перемещаться по его руслу, при этом проявляется еще одна особенность данных клеток, а именно — невозможность расслабления сокращенных филаментов в условиях недостаточности АТФ. Гипоксия ведет к активации перекисного окисления липидов, которое в том числе приводит и к неферментативной реакции между выделяемым оксидом азота и супероксид-ионом с формированием пероксинитрита [45], который в свою очередь снижает выделение из астроцита оксида азота и EET, что дополнительно поддерживает перицит в состоянии спазма. Использование препаратов, влияющих на обмен аденозина, прямо или косвенно стимулирующих аденозиновые А2B-рецепторы, а также повышающих эластичность эритроцитов, потенциально может приводить к разрыву этого порочного круга.

Несмотря на то что нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, традиционно всегда отграничивались от хронической ишемии мозга, в последние годы накапливается все большее количество сведений о том, что в процессе прогрессирования когнитивных нарушений при данной патологии играют роль и сосудистые факторы. Болезнь Альцгеймера на клеточном уровне характеризуется накоплением нейрофибриллярных клубков в нейронах, бета-амилоида в нейропиле, а также в стенках сосудов (амилоидная ангиопатия) [57], в том числе и мозговых [17]. При этом функционально наблюдается сходный с сосудистыми заболеваниями феномен отсутствия функциональной гиперемии в ответ на повышение активности нейронов определенных зон коры [24, 39] Эффект наблюдается независимо от количества амилоидных бляшек и выраженности васкулопатий в данной области [42, 46]. В последние годы рядом исследователей выдвигаются предположения о вовлечении нейроваскулярных связей в патологический нейродегенеративный процесс и при демиелинизирующих заболеваниях, в частности при рассеянном склерозе [16].

С учетом всех имеющихся на сегодняшний день фактов можно предположить, что отсутствие феномена функциональной гиперемии лежит в основе формирования когнитивных нарушений при разных заболеваниях, так как именно он приводит к развитию хронической ишемии активно функционирующих областей коры, ускоряя процесс естественной или патологической дегенерации нервных клеток.

Возможности фармакологической коррекции функциональной гиперемии находятся в настоящее время в стадии изучения, при этом наибольшее внимание сосредоточено на препаратах, влияющих на пуринергические системы, так как именно аденозин и его производные могут оказывать комплексное действие на все компоненты нейроваскулярной единицы. Эффект аденозинергических средств обусловлен как непосредственным взаимодействием с пуриновыми рецепторами (прямые агонисты), так и влиянием на распад и накопление аденозина, что приводит к опосредованной стимуляции рецепторов (непрямые агонисты).

Специализированные пуриновые рецепторы (пост- и пресинаптические) подразделяются на высокочувствительные к аденозину (Р1) рецепторы и чувствительные к АТФ (Р2) рецепторы; аденозиновые (Р1) рецепторы в свою очередь подразделяются на 1, 2А, 2В и 3 подтипы. Однако на настоящий момент в арсенале фармакологических средств отсутствуют зарегистрированные и разрешенные для клинического применения препараты, являющиеся селективными агонистами отдельных подтипов данных рецепторов. Поэтому ниже рассматриваются лишь общие эффекты их стимуляции.

Лекарственные средства, содержащие в своем составе аденозин, обладают преимущественным неизбирательным стимулирующим воздействием на Р1-рецепторы, к ним относятся, в частности, инозитол, цитофлавин. Стимуляция Р1-рецепторов приводит к отрицательному инотропному и хронотропному эффекту, замедляя проведение импульса от синусового узла, чем повышается риск развития аритмий. Однако вызванная такой стимуляцией вазодилатация в мелких артериях и капиллярах (А2) повышает устойчивость миокарда к ишемии (А1 и А3) [44]. Препараты, содержащие в своем составе аденозиновые производные, например аденозинтрифосфат, обладают преимущественно стимулирующим эффектом на Р2-рецепторы, а также сосудо- и капиллярорасширяющим эффектом [8]. Таким образом, использование агонистов пуриновых рецепторов, учитывая их широкую распространенность в сосудистом русле, в том числе в сердце, несет определенную угрозу побочных эффектов в виде артериальной гипотензии и повышения риска возникновения аритмий при наличии слабости синусового узла или очагов эктопического возбуждения в миокарде.

Более перспективным представляется использование непрямых агонистов пуриновых рецепторов, то есть препаратов, вызывающих повышение уровня аденозина и его производных, например, вследствие снижения их распада путем блокирования фермента фосфодиэстеразы (ФДЭ). Данный фермент имеет достаточно большое количество вариантов (до 11), при этом с регуляцией кровотока обычно связывают активность ФДЭ 1-го типа. Показана вовлеченность этого фермента в регуляцию просвета сосудов [6] и процессов научения, а также локомоторную активность [51, 54]. Вероятнее всего, в основе регуляции активности просвета капилляров лежит влияние на глию, при этом при блокировании ФДЭ 1-го типа наблюдается выделение АТФ из астроцита через коннексиновые каналы, а также снижение поступления аденозина в синаптосомы [53] с последующим разложением активированными экто-нуклеотидазой и экто-АТФазой ножек астроцита [38].

Одним из наиболее известных селективных блокаторов ФДЭ-1 является винпоцетин (кавинтон). Другими аспектами действия винпоцетина, повышающими эффективность работы нейроваскулярной единицы, являются повышение деформируемости эритроцита [21], увеличение эффективности влияния оксида азота [22] и активация АТФ-зависимых калиевых каналов [2].

Проведенные на клеточной культуре исследования [4] позволили получить подтверждающие результаты, что в условиях гипоксии винпоцетин в значительной мере усиливает нейропротективный эффект аденозина. В преклинических исследованиях [33, 52] было также установлено влияние винпоцетина на мозговую перфузию, в том числе и на регионарную, без эффекта обкрадывания соседних областей [40, 60]. Аналогичный эффект в виде статистического улучшения кровенаполнения отдельных областей мозга при выполнении когнитивной задачи (распознавание значимого и незначимого стимула), по данным функциональной магнитно-резонансной томографии, был выявлен у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией [3]. Было показано, в частности, достоверное увеличение выраженности регионарного кровенаполнения после однократного и курсового (380 мг за 10 дней) внутривенного введения кавинтона в области затылочной коры и обоих гиппокампов, что может косвенно свидетельствовать об активации феномена функциональной гиперемии на фоне использования данного препарата.

Несмотря на то что побочные эффекты со стороны сердца и сосудов являются достаточно типичными для всех влияющих на аденозиновую систему препаратов, для непрямых агонистов эти эффекты в большинстве случаев не являются клинически значимыми. Так, в открытом клиническом исследовании, проведенном T. Perenyi и соавт. [48], 100 пациентам винпоцетин был назначен в дозе 15 мг в сутки в течение 1 года, при этом по данным ЭКГ-мониторинга патологии со стороны функции сердечно-сосудистой системы, в то числе случаев аритмии, выявлено не было. Аналогичные результаты были получены в проведенном в Японии исследовании винпоцетина [15]. Для уточнения аритмогенного влияния винпоцетина C. Farsang и соавт. [18] было проведено двухлетнее двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, включившее данные о 85 пациентах, страдавших различными хроническими заболеваниями сердца. Оно показало отсутствие достоверной разницы в изменении ЭКГ и наличии экстрасистол между группами винпоцетина и плацебо. Несмотря на эти данные и проведенный метаанализ терапевтического действия винпоцетина [41], показавший отсутствие клинически значимого нарастания риска нарушений ритма сердца, в инструкции по применению препарата сохраняются соответствующие предостережения, касающиеся применения парентеральных форм препарата. При применении винпоцетина следует учитывать, что клинические исследования не проводились в группах пациентов с изначально удлиненными на ЭКГ интервалами QT или получающих противоаритмические препараты, поэтому в подобных случаях на фоне введения препарата следует проводить контроль показателей ЭКГ. В ряде исследований было отмечено и характерное для пуринергических средств снижение артериального давления. Несмотря на то что клиническая значимость этого эффекта была незначительной, не рекомендовано струйное внутривенное введение винпоцетина.

Усиление активности нейроваскулярной единицы приводит к возобновлению феномена функциональной гиперемии, что повышает эффективность работы нейронов и нивелирует относительную ишемию активно функционирующих областей коры, тем самым позволяя корректировать когнитивные нарушения на ранних стадиях процесса при хронической ишемии мозга и нейродегенеративных заболеваниях и отсрочить наступление выраженного дефекта. Учитывая широкую распространенность артериальной гипертензии как ведущего фактора формирования сосудистых заболеваний мозга и болезни Альцгеймера [61], ее прямое влияние на снижение активности нейроваскулярной единицы и центральную роль аденозина в регуляции ее функционирования, применение прямых и непрямых агонистов аденозиновых рецепторов представляется оправданным. При этом предпочтение должно оказываться препаратам, имеющим хороший профиль безопасности, так как подразумевается достаточно длительная временнaя протяженность их использования. Одним из таких препаратов по праву может считаться кавинтон [1].

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail