Чуканова Е.И.

Российский государственный медицинский университет, Москва

Ходжамжаров Б.Э.

Чуканова А.С.

Современные возможности коррекции оксидантного стресса при острой ишемии головного мозга

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;(): 79-82

Просмотров : 7

Загрузок :

Как цитировать

Чуканова Е. И., Ходжамжаров Б. Э., Чуканова А. С. Современные возможности коррекции оксидантного стресса при острой ишемии головного мозга. Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;():79-82.

Авторы:

Чуканова Е.И.

Российский государственный медицинский университет, Москва

Все авторы (3)

Проблема ишемии головного мозга остается одной из самых острых для современного здравоохранения, что связано с высокой частотой ее развития и значимыми последствиями для пациентов и общества, включая высокий уровень инвалидизации и смертности [6].

Достижением нейробиологических наук явилось открытие единых механизмов повреждения нейрона при различных патологических состояниях — эксайтотоксичности, окислительного стресса и апоптоза. Накоплено большое количество данных, свидетельствующих о том, что при различных патологических воздействиях на мозг избыток нейротрансмиттеров (глутамата и аспартата), а также катехоламинов, высвобождающихся из нейронов в экстрацеллюлярное пространство, оказывает токсическое воздействие на нервную ткань. Такой избыток приводит к гибели нейронов за счет чрезмерной активации возбуждающих рецепторов, что обусловливает запуск биохимических реакций, ведущих к деструкции мембраны нервных клеток [5].

В зависимости от уровня глутамата и аспартата в синаптической щели, эксайтотоксичность может вызывать острую гибель нейрона по типу некроза или медленно прогрессирующую дегенерацию постсинаптического нейрона по типу апоптоза. Если при острой патологии ЦНС ведущим фактором в развитии «глутаматного каскада» является выход избыточного количества глутамата из поврежденных нейронов, то при медленно прогрессирующих дегенерациях нервной ткани происходит блок активного захвата нейротрансмиттера, нарушение его утилизации в астроглии или синтез эндогенных эксайтотоксинов — агонистов глутамата, способных вызывать перевозбуждение глутаматных рецепторов [1, 2, 10, 20, 21]. Отсроченное начало и медленное прогрессирование нейродегенеративных заболеваний объясняются тем, что генетически обусловленный дефект энергетического метаболизма начинает проявлять свое повреждающее действие только после присоединения влияния каких-либо иных факторов риска или в процессе старения и заключается в прогрессирующем снижении активности ферментов, участвующих в митохондриальном транспорте электронов, а также в нарастании процессов окислительного повреждения митохондриальной ДНК [41]. Нарушение в любом из комплексов митохондриальной дыхательной цепи может приводить к усиленной генерации радикалов О2 и дальнейшему развитию окислительного стресса в нервной ткани [11].

Гипоперфузия мозга проявляется замедлением кровотока, уменьшением содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвигом метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактат-ацидозом, гиперосмолярностью, капиллярным стазом, склонностью к тромбообразованию, деполяризацией клеточных мембран, активацией микроглии, которая начинает вырабатывать нейротоксины, что наряду с другими патофизиологическими процессами приводит к гибели клеток [31, 36]. В условиях гипоперфузии механизмы компенсации истощаются, энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, в результате чего сначала развиваются функциональные расстройства, а затем и необратимые морфологические изменения его ткани [11, 38, 42].

Несмотря на то что активные формы кислорода необходимы для аэробного выживания, а ряд свободнорадикальных соединений, в частности NO, участвует в процессах нейрорегуляции, было доказано, что свободные кислородные радикалы активно участвуют в повреждении ДНК, инактивации энзимов и гормонов, нарушении функций мембраны и в ряде других клеточных повреждений. Когда образование свободных радикалов (например, глутатион, супероксиддисмутаза и каталаза) достаточно для того, чтобы подавить эндогенные механизмы защиты от них, может возникнуть повреждение ткани [7, 9, 35].

В ЦНС основным пусковым механизмом оксидантного стресса является возбуждение глутаматных рецепторов, при этом ионотропные рецепторы регистрируют поступление внеклеточного кальция в клетку, а метаботропные стимулируют высвобождение внутриклеточного кальция из клеточного депо. К известным кальций-зависимым процессам относятся образование арахидоновой кислоты под действием фосфолипазы А, окисление ксантина с участием ксантиноксидазы, синтез NO при активации NO-синтазы [10, 20—22]. Свободные кислородные радикалы и их производные способны повреждать эритроциты, что приводит к функциональным и структурным изменениям клеток. Сниженная текучесть мембраны, вызванная увеличенной пероксидацией липидов, является распространенным последствием воздействия свободных кислородных радикалов. Функциональные аспекты повреждения эритроцитов под действием свободных кислородных радикалов включают в себя измененную катионную проницаемость и сниженную деформируемость эритроцитов [26, 27, 39]. Считается, что более чем у половины пациентов с цереброваскулярными заболеваниями можно обнаружить гемореологические нарушения, которые могут проявляться повышением вязкости крови и/или плазмы.

Особая опасность развития окислительного стресса в ЦНС определяется значительной интенсивностью окислительного метаболизма в мозге. Это связано прежде всего с тем, что в нервной ткани имеется высокое содержание липидов (50% сухого вещества). Любые полиненасыщенные жирные кислоты, являющиеся важными компонентами синаптических мембран, могут служить активным субстратом перекисного окисления липидов [24, 32]. Доказано, что эндотелиальные клетки гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) могут захватывать эссенциальные кислоты из кровотока, превращать их в формы, которые наиболее эффективно утилизируются нервной тканью. Липидные компоненты непосредственно включаются в структуры мозга, и их избыток или недостаток может приводить к нарушению его функционирования.

Состояние оксидантного стресса в ЦНС может быть вызвано не только активацией окислительных процессов, но и угнетением антиоксидантной защиты. В этот процесс могут вовлекаться как ферментные, так и неферментные антиоксиданты. Активность антиоксидантных систем в мозге — каталазы, глутатионпероксидазы — значительно ниже, чем в других тканях, что еще больше повышает риск развития оксидантного стресса в ЦНС.

Высказано предположение, что механизмы, связанные с повреждающим действием активных форм кислорода, эволюционно закреплены и используются клеткой для осуществления программы апоптоза. Действие модифицированных липидов клеточных мембран связано с изменением содержания цитозольного кальция, опосредующего действие активных форм кислорода на различные трансмиттерные системы, а также с прямым влиянием на экспрессию генов, участвующих в программированной клеточной смерти [15, 17]. Предполагают, что процесс программированной гибели нейронов играет ключевую роль в регуляции клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани [3, 4, 11, 28]. Важна зона критической или «нищей» перфузии, где нейрональная функция снижается, но клетки все еще остаются жизнеспособными с сохраненным ионным гемостазом [1]. Вследствие того, что резерв локальной перфузии резко снижен, нейроны в зоне ишемической полутени становятся чувствительными к любому дальнейшему падению перфузионного давления, вызванному различными причинами. Ишемическая полутень представляет собой не только топографический локус, но в большей степени динамический процесс, развивающуюся зону биоэнергетического сдвига [10, 18, 30]. Все это в равной степени относится к протеканию хронической ишемии мозга.

Как спонтанное восстановление после прерывания процесса ишемического каскада, так и нормализация функций на фоне лечения опосредуются саногенетическими механизмами, в основе которых лежит пластичность мозга, которая определяется как способность нервной ткани изменять структурно-функциональную организацию под влиянием внешних и внутренних факторов [5].

Нейропластичность сопровождается изменениями цитоскелета, рецепторно-барьерно-транспортной системы (мембрана, синаптические контакты), системы синтеза биополимеров (цитоплазма), генетической информации (ядро), системы внутриклеточного гомеостаза [2, 5, 11]. К основным механизмам пластичности головного мозга относят: изменение функциональной активности синапсов (количество и типы продуцируемых нейротрансмиттеров); изменение количества, протяженности и конфигурации активных зон; изменение числа шипиков дендритов и синапсов на них; формирование новых синапсов, сопряженное с аксональным или дендритным спрутингом; длительное потенцирование или подавление, регулирующее эффективность синаптической передачи; изменение порога возбудимости потенциалзависимых мембранных каналов; а также компенсаторные возможности метаболизма на мембранном и молекулярном уровнях [2, 5].

Проблема современной патогенетической терапии ишемических поражений мозга является важнейшей в клинической неврологии. Предполагают, что в ближайшие годы медико-социальная значимость инсульта может возрасти еще в большей степени в связи с постарением населения и увеличением в популяции числа лиц с факторами риска. По расчетам ВОЗ, к 2025 г. количество первичных инсультов увеличится до 23 млн в год, а число лиц, выживших после инсульта, — до 77 млн, умерших — до 7,8 млн [16].

Благодаря исследованиям последних десятилетий, коренным образом изменились подходы к терапии ишемии мозга. Появились представления о «предуготованности» вещества мозга к формированию очагового повреждения, отсроченности возникновения необратимых изменений как от момента острого нарушения мозгового кровообращения, так и в отношении снижения мозгового кровотока в рамках протекания хронической ишемии мозга, что определяет раннюю профилактическую стратегию в ведении пациентов с выявленными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Все это определяет необходимость активного внедрения в медицинскую практику эффективных мер первичной и вторичной профилактики инсульта. Знание механизмов повреждения ЦНС, в частности путей формирования окислительного стресса, позволяет разрабатывать фармакотерапевтические подходы к лечению ишемии мозга, в частности с применением лекарственных препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами.

К антиоксидантным препаратам и их предшественникам относят такие лекарственные средства, как супероксиддисмутаза, карнозин, ацетилцистеин, эмоксипин, альфа-токоферол; ингибиторы ферментов (аллопуринол — ингибитор ксантиноксидазы, депренил — ингибитор МАО-В, нитро-L-аргинин — блокатор NO-синтазы); хелатные соединения для связывания ионов металлов (купренил); антагонисты глутамата (рилузол); блокаторы кальциевых каналов (нимопидин), ростковые факторы (трансформирующий ростковый фактор, фактор роста нервов, цилиарный трофический фактор). Однако все перечисленные препараты имеют ограниченный спектр действия, в связи с чем поиск эффективных антиоксидантов, проникающих через ГЭБ, является актуальной проблемой лечения оксидантного стресса при патологии ЦНС [3, 11, 18]. В течение длительного времени предпринимаются попытки разработать небольшие нетоксичные молекулы, обладающие антиоксидантными свойствами. Однако не стоит забывать и о разработке новых терапевтических стратегий с использованием уже применяемых сосудистых препаратов, обладающих рядом антиоксидантных эффектов. Таким образом, рассмотрение антиоксидантного действия уже давно применяемых препаратов может быть полезным для моделирования терапевтических алгоритмов как при развитии острой ишемии, так и при проведении профилактики и реабилитации инсульта.

Одним из препаратов, широко применяемых в неврологической практике, является кавинтон. Под патронажем компании-производителя «Gedeon Richter» препарат прошел свыше 100 экспериментальных и клинических испытаний с участием более 30 000 пациентов.

В экспериментальных исследованиях доказано, что кавинтон улучшает мозговой метаболизм, увеличивая потребление и утилизацию глюкозы и кислорода тканями мозга; переводит обмен глюкозы в энергетически более выгодное аэробное направление; увеличивает концентрацию АТФ и отношение АТФ/АМФ; усиливает внутримозговой обмен норадреналина и серотонина; стимулирует восходящую норадренергическую систему; обладает антиоксидантными эффектом. Данные механизмы действия обеспечивают нейропротективный эффект этого препарата [8, 19, 23, 25, 33, 34, 37, 40].

Достоинствами кавинтона являются высокая эффективность, хорошая переносимость, безопасность лечения пациентов, в том числе пожилого возраста даже при длительном применении, избирательность вазоактивного действия на ЦНС при отсутствии синдрома обкрадывания и влияния на центральную гемодинамику, отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияния на функции других органов, токсического действия и кумуляции [12—14, 19, 29, 40].

В последние десятилетия были выявлены новые аспекты его фармакологического действия: мембраностабилизирующий эффект, стимуляция норадренергической системы восходящей ретикулярной формации и участие в модуляции пластичности (в эксперименте доказана способность кавинтона вызывать активный рост дендритических шипиков) [25].

Обращает на себя внимание экспериментальное исследование, проведенное B. Horvath [29], посвященное определению выраженности антиоксидантных свойств трех препаратов: пентоксифиллина («Sigma Aldrich», St. Louis, MO, USA), пирацетама («Sigma Aldrich») и винпоцетина (кавинтона, «Richter Gedeon RT», Budapest, Hungary).

Данная работа была проведена in vitro на основании определения изменения деформируемости эритроцитов и содержания калия в надосадочной жидкости при добавлении к среде исследуемых препаратов, оценивалась их антиоксидантная способность. Полученные результаты были выражены в проценте снижения деформируемости эритроцитов, вызванной феназином метосульфатом.

Согласно полученным результатам, ни пентоксифиллин, ни пирацетам не имели статистически достоверного антиагрегантного действия при терапевтической концентрации препаратов в человеческой сыворотке. Антиоксидантные свойства пентоксифиллина обнаруживались только при 100-кратно превышающей концентрации (p<0,05). Пирацетам оказывал значительный (р<0,01) защитный эффект при 10-кратно превышающей терапевтическую дозу концентрации. Кавинтон, используемый в терапевтической концентрации, оказывал статистически достоверный (р<0,01) антиоксидантный эффект, выражавшийся в нормализации деформируемости эритроцитов. Данный антиоксидантный эффект был наиболее выражен (р<0,001) при использовании кавинтона в максимальных терапевтических концентрациях. Витамин Е, выбранный в качестве препарата сравнения, также статистически достоверно предотвращал (p<0,01) воздействие феназина метосульфата на деформируемость эритроцитов. Данный защитный эффект был аналогичен эффекту винпоцетина.

Таким образом, существуют весомые доказательства роли свободных кислородных радикалов как важных факторов, вызывающих повреждение клеток в ишемизированном мозге. Принятие гипотезы повреждающего действия свободных радикалов способствовало повышению интереса к исследованию эффективности антиоксидантных лекарственных средств как протективных препаратов при развитии оксидантного стресса. Кроме того, в ряде клинических исследований было установлено, что некоторые лекарственные средства, обладающие антиоксидантным эффектом, уменьшают размер зоны инфаркта, улучшая состояние зоны пенумбры. Доказано, что кавинтон (винпоцетин) оказывает выраженный антиоксидантный эффект, что может представлять интерес при лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail