Авакян1 Г.Н.

1. Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова; 2. Кафедра фармакологии и радиобиологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова; 3. Городская поликлиника №107; 4. Городская поликлиника №68, Москва

Олейникова1 О.М.

Карева2 Е.Н.

Богомазова3 М.А.

Лагутин4 Ю.В.

Авакян1 Г.Г.

Содержание уринарного 6-сульфатоксимелатонина на фоне лечения больных эпилепсией: пилотное клиническое исследование

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;(): 32-36

Просмотров : 11

Загрузок :

Как цитировать

Авакян1 Г. Н., Олейникова1 О. М., Карева2 Е. Н., Богомазова3 М. А., Лагутин4 Ю. В., Авакян1 Г. Г. Содержание уринарного 6-сульфатоксимелатонина на фоне лечения больных эпилепсией: пилотное клиническое исследование. Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;():32-36.

Авторы:

Авакян1 Г.Н.

1. Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова; 2. Кафедра фармакологии и радиобиологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова; 3. Городская поликлиника №107; 4. Городская поликлиника №68, Москва

Все авторы (6)

Многообразие физиологических эффектов гормонов общеизвестно. Если связь ЦНС с эндокринной системой широко исследуется, то действие гормонов на ЦНС недостаточно освещено в литературе. Известно, что гормоны по-разному влияют на порог судорожной готовности головного мозга. Кортизол, тироксин, трийодтиронин, эстрадиол, инсулин, соматотропный гормон (СТГ), вазопрессин воздействуют на эпилептическую активность как конвульсанты. Антиконвульсантной активностью обладают адренокортикотропный гормон (АКТГ), альдостерон, прогестерон, тестостерон [5]. В этом ряду гормон эпифиза мелатонин и его действие на биоэлектрическую активность головного мозга к настоящему времени изучены недостаточно. Описанные при экспериментальных и клинических исследованиях эффекты мелатонина часто противоречивы и касаются в основном экзогенного его применения [10, 17, 19].

Так, в опытах на мышах и крысах инъекции очень высоких доз мелатонина (до 200 и даже 400 мг/кг) наряду с ограничением локомоторной активности животных препятствовали развитию коразоловых судорог, а его внутрижелудочковое введение кошкам подавляло оубаиновые конвульсии [2, 6, 13, 22]. Применение малых доз (от 1 до 6 мг/кг) в тесте максимального электрошока увеличивало выживаемость животных по сравнению с контрольной группой более чем на 60% [4, 22]. Удаление эпифиза облегчало формирование эпилептиформной активности у кроликов и сусликов. Введение мелатонина на таком фоне обеспечивало защитный эффект. Эпилептогенезу способствовали интрацистернальные введения антител к мелатонину [7, 9, 18, 19].

Позднее такого рода находки были подтверждены и уточнены. У мышей и крыс мелатонин демонстрировал противосудорожное действие на модели максимального электрошока и посттравматических судорожных приступов, спровоцированных нейротоксичностью возбуждающих аминокислот (каинат, квинолинат, глутамат). Повышая порог электрошока (в довольно большой дозе — 50 мг/кг), мелатонин в то же время отчетливо потенцировал противосудорожную активность карбамазепина и фенобарбитала [2, 8, 14, 19, 21].

С другой стороны, в фармакологических концентрациях 1 ммоль/л мелатонин увеличивал частоту эпилептиформной активности у экспериментальных животных в течение дня, но не в ночное время. Этот эффект подавлялся применением антагонистов мелатониновых рецепторов [16].

Первые клинические работы по исследованию проконвульсантных свойств мелатонина появились в 1992 г., когда R. Sandyk и соавт. [19] показали, что мелатонин в высоких дозах снижает уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в гипоталамусе и коре головного мозга. Применение его у взрослых больных с височной эпилепсией приводит к изменениям на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) в виде увеличения -ритма и появления патологических форм активности. Было показано, что некоторые противосудорожные препараты, например бензодиазепины, уменьшают секрецию мелатонина путем ослабления его ночной выработки. Впоследствии S. Sheldon [20] установил, что мелатонин в дозе 5 мг перорально у детей увеличивал частоту припадков после 2-недельного курса с возвращением к исходной частоте приступов после отмены.

Накапливается все больше сведений о противосудорожных свойствах мелатонина. Показано, что его назначение (3 или 9 мг) у детей с эпилептическими приступами потенцирует противосудорожный эффект вальпроата и параллельно приводит к возрастанию антиоксидантных свойств крови, увеличению активности глутатионредуктазы [10, 17]. Более того, эпифизарный гормон при длительном, 3-месячном, применении в комбинации с традиционной противоэпилептической терапией давал положительный клинический результат даже в случаях, когда она уже не приносила успеха и дети переставали на нее реагировать. Однако данная работа проводилась без учета исходного уровня этого гормона в биологических средах. Лишь в последнее время появились единичные пилотные сообщения по исследованию содержания мелатонина у больных с эпилепсией [12].

Цель настоящего исследования — изучение содержания мелатонина у больных с фокальной эпилепсией на фоне приема карбамазепина и вальпроатов.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 43 больных, 19 мужчин и 24 женщины, средний возраст — 37±11,72 года, с фокальной эпилепсией. Давность заболевания составила от 4 мес до 20 лет. Критериями исключения были возраст старше 50 лет, прием более одного противосудорожного препарата, беременность, серьезная сопутствующая соматическая патология.

Согласно международной классификации эпилепсии и эписиндромов (ILAE, 1998) в исследование были включены 25 пациентов с криптогенной фокальной и 18 — симптоматической фокальной эпилепсией. Группа симптоматических форм эпилепсии с верифицированными структурными изменениями на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга включала следующие: посттравматические — у 3 больных, последствия субарахноидального кровоизлияния — у 3, опухоли головного мозга (прооперированная менингеома, киста эпифиза) — у 3, последствия перенесенного ишемического инсульта — у 2, гиппокампальный склероз — у 3, артериовенозную мальформацию — у 3, гипоплазию височной доли — у 1.

Среди всех наблюдаемых пациентов к моменту начала исследования в медикаментозной ремиссии находились 11 больных, с ремиссией более 5 лет — 6 (65,15%). Базисную противосудорожную терапию проводили карбамазепином 18 больным, препаратами вальпроевой кислоты — 20. До начала исследования не получали противосудорожную терапию 5 пациентов. Суточные дозы при стартовом лечении карбамазепином составили от 200 до 600 мг/сут (после коррекции — от 400 до 1000 мг/сут), препаратами вальпроевой кислоты — 600 до 1200 мг/сут (от 600 до 2000 мг/сут).

Всем больным проводили комплексное клиническое обследование, включающее сбор анамнестических данных с детальным описанием пароксизмального события (приступы), оценку соматического и неврологического статуса по общепринятой схеме. Тяжесть приступов оценивали по шкале NHS3 (национальная госпитальная шкала приступов — National Hospital Seizure Severity Scale). Каждому больному дважды (до начала исследования и через 6 мес) проводили биохимический анализ крови, определяли концентрацию в крови противоэпилептических препаратов (ПЭП). Наличие и выраженность депрессии у пациентов оценивали по шкале Бека; качество сна — с помощью Питсбургского индекса качества сна.

Всем больным дважды проводили ЭЭГ (1 раз в 3 мес). 5 больным, не получавшим ранее противосудорожную терапию, ЭЭГ проводили более 3 раз до нивелирования припадков как в клиническом, так и электроэнцефалографическом отношении. Регистрацию ЭЭГ выполняли в стандартных условиях: 16 активных электродов располагали в соответствии с международной системой Джаспера «10—20». Запись ЭЭГ вели в состоянии расслабленного бодрствования. Применяли функциональные пробы: с открыванием глаз, гипервентиляцией в течение не менее 3 мин.

По данным МРТ головного мозга и ЭЭГ при симптоматической эпилепсии левосторонний очаг был выявлен у 13 пациентов, правосторонний — у 5; при криптогенной фокальной эпилепсии лево- и правостроние очаги — у 18 и 7 больных соответственно.

Определение содержания эпифизарного гормона мелатонина проводилось всем включенным в исследование пациентам. Продукцию мелатонина изучали на основании уринарной концентрации в вечернее и ночное время его основного метаболита — 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМ) иммуноферментным методом с помощью тест-системы Buhlmann 6-Sulfatoxymelatonin ELISA (Швейцария). Учитывая, что мелатонин является регулятором циркадных процессов и его выработка связана с продолжительностью светового дня [11, 15], стартовое включение больных в исследование проводили в осеннее время года с окончанием исследования через 6 мес; уринарный 6-СОМ определяли дважды — осенью и весной. Женщинам определение 6-СОМ проводили на 19—21-й день менструального цикла. Оценивали как вечернюю (за 1 ч до сна), так и ночную концентрацию (утром).

Результаты и обсуждение

Полный контроль над приступами у больных независимо от формы и базовой противосудорожной терапии был достигнут за время исследования еще у 20 пациентов. У 12 больных, несмотря на проведенную коррекцию терапии, приступы сохранялись с частотой от 5—6 раз в месяц до 2 раз в год. В целом по группе частота припадков до лечения составляла 1,285±0,4254, после коррекции терапии 0,2925±0,1227 (р<0,001). Частота приступов на фоне приема вальпроевой кислоты или карбамазепина представлена в табл. 1.

Таблица1
Вместе с уменьшением частоты припадков достоверно уменьшалась их тяжесть: по шкале NHS3 средний суммарный балл тяжести эпилептических приступов до лечения составлял 15,8±4,3, а после коррекции противосудорожной терапии — 7,5±2,2.

Поскольку мелатонин является предшественником серотонина и может изменяться при депрессивных расстройствах, у больных с эпилепсией оценивали степень выраженности депрессии [3]. Средний балл по шкале депрессии Бека составил 10,03±0,871 до коррекции лечения, включая 5 больных до назначения ПЭП, что соответствовало уровню субдепрессии. Достоверных изменений выраженности депрессии после коррекции терапии как в целом по выборке, так и по группам в зависимости от ПЭП не было получено. После коррекции лечения средний балл по шкале Бека составил 9,588±0,87.

При сравнении вечерней концентрации 6-СОМ (нг/мл) у больных, получавших карбамазепин, до коррекции терапии она была выше, чем у получавших вальпроаты, однако значения не достигали достоверных различий, спустя 6 мес после коррекции вечерняя концентрация 6-СОМ была сопоставимой в обеих группах (табл. 2).

Таблица2

]]>

В ранее выполненных исследованиях M. Gupta и соавт. [11] изучали лишь вечернюю концентрацию мелатонина у детей на фоне комбинированной терапии карбамазепин+мелатонин или вальпроаты+мелатонин на протяжении 10 дней. Авторы показали, что вечерняя концентарация мелатонина на фоне лечения карбамазепином выше в 2 раза по сравнению с вальпроатами. Эти различия связывали с фармакокинетикой мелатонина в условиях различного влияния ПЭП на оксидантный стресс. К тому же, у детей, в отличие от взрослых, уровень мелатонина в возрасте до 5 лет является максимальным, а затем в течение всей жизни человека постепенно и плавно снижается, достигая минимальных значений в пожилом и старческом возрасте [1]. В предыдущих исследованиях также не учитывалась коррекция базовой терапии в сезоны осень—весна.

Утренняя концентрация 6-СОМ в настоящем исследовании, напротив, была достоверно (p<0,05) выше у больных, получавших препараты вальпроевой кислоты, по сравнению с карбамазепином как до, так и после коррекции базисной противосудорожной терапии (см. табл. 2).

К настоящему времени опубликовано лишь единственное пилотное исследование, где изучали мелатонин как циркадный пейсмейкер [22]. Однако в этой работе сравнительного анализа противосудорожной терапии не проводилось. В связи с тем, что в настоящем исследовании забор мочи проводили в различные сезоны: осенью в начале коррекции дозы ПЭП, весной — к окончанию исследования, обращает на себя внимание выявленное снижение концентрации мелатонина во всех группах, не достигавшее достоверных значений. Полученные данные (см. табл. 2) снижения утренней концентрации в процессе корректировки базисного ПЭП, по-видимому, связаны с временем года, так как секреция мелатонина подвержена сезонным флюктуациям с увеличением в зимний период по сравнению с летним [15].

В то же время при оценке концентрации уринарного 6-СОМ у 5 нелеченых больных (4 женщины, 1 мужчина) с фокальной эпилепсией получены данные, указывающие на большее влияние противосудорожной терапии на его концентрацию по сравнению с начальной. Лечение ПЭП было начато в сроки от 4 мес до 1 года от первого припадка. У всех больных как до лечения, так и после назначения стартовой противосудорожной терапии (от 2 до 6 мес) сохранялся правильный циркадный ритм выработки мелатонина: с минимальными значениями в вечернее время и максимальной экскрецией утром. При этом соотношение утро (нг)/вечер (нг) до лечения составило 6,73±0,93, а после лечения — 18,33±3,31 (p<0,05) за счет увеличения показателей утренней концентрации 6-СОМ у всех больных на фоне лечения ПЭП.

Приводим историю болезни пациента с криптогенной фокальной (лобной) эпилепсией с ночными вторично-генерализованными тонико-клоническими приступами.

Больной Б., 20 лет, студент. Предъявлял жалобы на периодические головные боли; приступы потери сознания с судорогами, прикусом языка, иногда щеки слева, без мочеиспускания; нарушения сна (засыпания) и устрашающие сновидения, повторяющиеся с детства; раздражительность, тревожность, рассеянность внимания. Перед приступом всегда отмечал состояние эйфории, «не приносящее удовольствия из-за наплыва мыслей негативного содержания». Обстоятельства приступа амнезировал. После приступа отмечает состояние спутанности.

Анамнез заболевания: болен с сентября 2008 г., когда ночью во время сна развился первый приступ тонико-клонических судорог с прикусом языка, без непроизвольного мочеиспускания. На МРТ головного мозга выявлено образование пинеальной области. Консультация нейрохирурга: киста пинеальной области; в хирургическом лечении не нуждается; рекомендован МРТ-контроль через 6 мес. При повторном МРТ-исследовании — без динамики. Повторный приступ развился через 3 мес. Противосудорожная терапия не назначалась.

Семейный анамнез эпилепсии отсутствует. Родился в срок, доношенным, от вторых родов. Рос и развивался нормально. В 13-летнем возрасте была однократная потеря сознания, без судорог, расцененная как синкопальное состояние на фоне вегетососудистой дистонии.

Объективно: состояние удовлетворительное. Пониженного питания. Соматический статус — без патологии. Неврологический статус: в сознании, контактен, правильно ориентирован в месте, времени и собственной личности. Общемозговых и менингеальных знаков нет. Глазные щели, зрачки равные, фотореакции живые, слабость конвергенции слева, объем движения глазных яблок полный. Носогубные складки симметричные. Язычок девиирует влево, язык по средней линии, сухожильные рефлексы живые D=S, клонусов, патологических стопных знаков нет.

В позе Ромберга устойчив, координаторные пробы выполняет четко. Признаки вегетативной дисфункции: красный дермографизм, симптом Боголепова, дистальный гипергидроз, гипотермия дистальных отделов конечностей. Лабораторные анализы крови и мочи — без патологии.

ЭЭГ: во время гипервентиляции регистрируются эпилептиформная активность в виде билатеральных синхронных вспышек комплексов «пик—медленная волна» источником генерации из левой лобной области (см. рисунок).

ЭЭГ пациента Б.

]]>
Примечание. Справа - локализация очага пароксизмальной активности.

Тестирование по шкале депрессии Бека (до лечения) — 9 баллов (отсутствие депрессивных симптомов). Питтсбургский индекс качества сна (до лечения), общая оценка — сон плохой (плохое засыпание, беспокойный сон, повторяющиеся устрашающие сновидения).

До назначения ПЭП уринарная концентрация 6-СОМ вечером — 4,366 нг/мл, утром — 15,837нг/мл.

После назначения финлепсина ретард в суточной дозе 400 мг припадки не повторялись (катамнез в течение 1,5 лет). На ЭЭГ через 3 мес противосудорожной терапии: легкие диффузные изменения; эпилептической активности не зарегистрировано.

Анализ мочи на концентрацию 6-СОМ: вечером — 3,09 нг/мл, утром — 34,205 нг/мл.

Питсбургский индекс сна через 6 мес лечения, общая оценка — сон довольно хороший (засыпает «моментально», улучшилось качество сна, при пробуждении мгновенно забывает сюжет сновидений, которые перестали быть устрашающими).

В приведенном наблюдении у ранее нелеченного пациента с ночными вторично-генерализованными тонико-клоническими приступами впервые назначенная противосудорожная терапия в адекватной дозе не только способствовала клинической и электроэнцефалографической редукции приступов, но на ее фоне также отмечены повышение изначально пониженного уровня мелатонина (по утреннему содержанию его метаболита 6-СОМ в моче) и улучшение качества сна.

Подводя итоги, можно заключить, что эпилептические припадки провоцируют снижение концентрации мелатонина в организме, о чем свидетельствует снижение концентрации уринарного 6-СОМ у ранее нелеченных пациентов, а назначение противосудорожной терапии увеличивает его содержание. Концентрация утреннего уринарного 6-СОМ оказалась выше у больных с фокальной эпилепсией, получающих противосудорожную терапию вальпроатами, по сравнению с пролеченными карбамазепином.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail