- Издательство «Медиа Сфера»
Спонтанная диссекция (расслоение) церебральных артерий является наиболее частой причиной ишемического инсульта в молодом возрасте. К ее развитию предрасполагает слабость сосудистой стенки, в основе которой, по данным морфологических исследований, могут быть фиброз, очаговое обызвествление интимы, истончение, расслоение, нарушение извитости внутренней эластической мембраны, очаги фиброза, уменьшение количества эластических волокон, неправильная ориентировка миоцитов в медии [2, 4, 8, 11, 13, 28]. На основе гистологического и гистохимического исследования мышечных биоптатов и электронно-микроскопического исследования артерий кожи, обнаруживших признаки митохондриальной патологии у больных с диссекцией церебральных артерий, нами впервые было предположено, что причиной изменений сосудистой стенки служит митохондриальная цитопатия - генетически детерминированное нарушение энергопродукции в митохондриях [6].
Генетические факторы, лежащие в основе митохондриальной патологии при диссекции церебральных артерий, остаются нераскрытыми. Мутация A3243G в гене митохондриальной ДНК (мтДНК), которая чаще всего обнаруживается при одном из наиболее распространенных митохондриальных заболеваний - митохондриальной энцефалопатии с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes - MELAS) [18, 22, 30], не была найдена нами ни у одного из 15 ранее обследованных больных с диссекцией.
В настоящей работе мы впервые описываем больного с двумя нарушениями мозгового кровообращения (НМК), обусловленными диссекцией внутренней сонной артерии (ВСА) и позвоночной артерии (ПА), у которого развился инсультоподобный эпизод (ИПЭ), характерный для MELAS, и была обнаружена мутация A3243G в мтДНК.
Больной С. находился в Научном центре неврологии РАМН неоднократно в 2000, 2007 и 2009 гг. Анамнез заболевания: 19.02.2000 вечером у больного 41 года появилась слабость в левой руке, которая усилилась на следующее утро, а затем через 2 дня отметил ограничение левого поля зрения. 20.02 был госпитализирован в одну из городских больниц. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (29.02.2000) были обнаружены инфаркты в коре и подлежащем белом веществе лобной, теменной и задних отделах височной долей справа (
Рис. 1. МРТ головного мозга и МРА. Первое НМК, окклюзия правой ВСА (больной С., 41 год). |
Примечание. а,б - 29.02.2000 (10-й день инсульта).МРТ Т2 ВИ: в коре и подлежащем белом веществе теменной и задних отделах височной долей справа выявляются очаги повышенной интенсивности сигнала. |
Рис. 1. МРТ головного мозга и МРА. Первое НМК, окклюзия правой ВСА (больной С., 41 год). |
![]() |
Примечание. а,б - 29.02.2000 (10-й день инсульта).МРТ Т2 ВИ: в коре и подлежащем белом веществе теменной и задних отделах височной долей справа выявляются очаги повышенной интенсивности сигнала. |
Рис. 1. МРТ головного мозга и МРА. Первое НМК, окклюзия правой ВСА (больной С., 41 год). |
![]() |
Примечание. в,г - 28.03.2000 (38-й день инсульта). МРА (3D-TOF):окклюзия правой ВСА на 1-2 см выше устья (стрелка). Остальные артерии полностью проходимы,позвоночные артерии имеют одинаковый диаметр(короткие стрелки. |
Рис. 1. МРТ головного мозга и МРА. Первое НМК, окклюзия правой ВСА (больной С., 41 год). |
![]() |
Примечание. в,г - 28.03.2000 (38-й день инсульта). МРА (3D-TOF):окклюзия правой ВСА на 1-2 см выше устья (стрелка). Остальные артерии полностью проходимы,позвоночные артерии имеют одинаковый диаметр(короткие стрелки. |
19.04.2000 пациент был госпитализирован в НЦН РАМН для дообследования. В неврологическом статусе определялся умеренный парез левой кисти с повышением сухожильных рефлексов слева. Аксиллярная ангиография справа (28.04.2000) подтвердила наличие закупорки правой ВСА, которая была расценена как следствие атеротромбоза. Патологических изменений в других артериях не найдено. В мае 2000 г. была выполнена операция наложения экстра-интракраниального микроанастомоза справа. С этого времени больной постоянно принимает фенилин по 1 таблетке в день.
24.09.07 в возрасте 48 лет состояние больного вновь ухудшилось: при резком вставании со стула развилось головокружение, пошатывание, двоение; на следующий день появилась боль в затылочно-теменно-височной области слева. 17.10.07 амбулаторно проведена МРА: кровоток в экстракраниальном отделе левой ПА значительно снижен, интракраниально - не определяется. Остается окклюзия правой ВСА (
Рис. 2. Ангиография (МРТ, КТА, субтракционная дигитальная ангиография). Второе НМК. Интракраниальная окклюзия левой ПА (больной С., 48 лет). |
![]() |
С октября 2008 г. у больного постепенно стали нарастать замедление мышления, неустойчивость при ходьбе. 14.02.09 в возрасте 49 лет утром появились трудности при одевании, обращении с привычными предметами (чашка, ложка) - апраксия, непостоянная затылочно-теменная боль, больше справа. 19.02.09 возникли и стали нарастать речевые нарушения - забывал слова. Амбулаторно на 16-й день заболевания проведена МРА: левая ВСА и средняя мозговая артерия (СМА) проходимы. По-прежнему выявляется окклюзия правой ВСА и левой ПА на участке V4. Пациент вновь госпитализирован в НЦН РАМН 04.03.09. При поступлении: АД 130/90 мм рт.ст., пульс 76 ударов в минуту, ритмичный. Контакт значительно затруднен из-за речевых нарушений и быстрого физического истощения. Дезориентирован во времени, частично - в месте. Апраксия взора. Парезов нет, сухожильные рефлексы оживлены, слева выше. Аналог рефлекса Россолимо слева. Чувствительность не расстроена. Выраженные нарушения высших психических функций: амнестическая, акустико-мнестическая и динамическая афазия, зрительно-предметная агнозия, конструктивно-пространственная и бытовая апраксия, алексия, аграфия, акалькулия. Затруднено самообслуживание. МРТ головного мозга на 19-й день заболевания: в коре и прилежащем белом веществе задних отделов теменной, височной и лобной долей слева определяются многочисленные зоны повышенной интенсивности МР-сигнала в режиме диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ), которым соответствует сниженный измеряемый коэффициент диффузии (ИКД). Кроме того, в правом полушарии по-прежнему выявляются большие зоны пониженной интенсивности МР-сигнала в режиме ДВИ и повышенного ИКД - инфаркт мозга в стадии кистообразования (
Рис. 3. МРТ головного мозга при инсультоподобном эпизоде (больной С., 49 лет). |
![]() |
После получения информированного согласия больному проведена диагностическая биопсия четырехглавой мышцы бедра и кожи с целью исключения митохондриальной энцефалопатии с инсультоподобным эпизодом (ИПЭ) как причины последнего ухудшения состояния больного (
Рис. 4. Результаты морфологического исследования. |
![]() |
Молекулярно-генетическое исследование выявило мутацию А3243G в мтДНК. При проведении исследования участок мтДНК, содержащий анализируемую последовательность, амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции, образовавшиеся продукты инкубировали с рестриктазой PspOMI и анализировали с помощью электрофореза в 4% агарозном геле (
Рис. 5. Определение мутации А3243G в митохондриальной ДНК 16 пациентов (дорожки 1-16) с диссекцией церебральных артерий. |
![]() |
Примечание. Дорожка 7 (стрелка) содержит мтДНК больного,представленного в настоящей работе. Больной является носителем мутации А3243G. К1 - проба без ДНК; К2 - проба с ДНК, содержащей искусственно введенную мутацию A3243G; M - маркер молекулярных масс. |
Результаты других лабораторных и инструментальных исследований (ЭКГ, ЭхоКГ, общий и биохимический анализ крови, уровень лактата, коагулограмма, агрегация тромбоцитов, антитела к фосфолипидам) были у данного больного в пределах нормы.
Проведено лечение: L-аргинин, карнитин, цитофлавин, кавинтон, мексидол, витаминотерапия, фраксипарин. Отмечена положительная динамика в состоянии больного: улучшились речь, чтение, мышление, стал ориентирован в месте и времени. После выписки рекомендованы повторные курсы энерготропной и трофической терапии (L-аргинин, элькар, нобен, кортексин, церепро, витамины).
Обсуждение
Настоящее сообщение является первым известным нам описанием сочетания повторных диссекций церебральных артерий (ВСА, ПА) с ИПЭ и мутацией A3243G в гене мтДНК, которая характерна для MELAS. Наличие митохондриальной цитопатии было подтверждено также гистологическим, гистохимическим и электронно-микроскопическим исследованиями мышечного и кожного биоптатов. Обнаружение мутации A3243G в гене мтДНК служит еще одним подтверждением разрабатываемой нами концепции митохондриальной артериопатии, предрасполагающей к развитию диссекции церебральных артерий.
Диагноз диссекции церебральных артерий, как причины двух НМК у описанного больного (в возрасте 41 года и 48 лет), был подтвержден характерными для этой патологии ангиографическими данными. К ним относились равномерное сужение просвета экстракраниального отдела левой ПА (см. рис. 2, б), наличие ложных просветов в стенке левой ПА на участке V4 (см. рис. 2, г) с увеличением ее диаметра на этом уровне, окклюзия ВСА на 1-2 см выше ее устья, по форме напоминающая симптом «пламени свечи» (см. рис. 1, в; 2, б). Данные ангиографического исследования, молодой возраст больного, отсутствие атеросклеротических бляшек в артериях, кровоснабжающих мозг, позволили отказаться от первоначального диагноза атеротромбоза ВСА как причины первого ишемического инсульта, и расценить его как следствие диссекции.
Уместно отметить, что патогномоничный для диссекции признак ложных просветов в стенке ПА обнаруживался только при дигитальной субтракционной ангиографии, тогда как разрешающие возможности МРА и КТА оказались недостаточными для его выявления. Другие исследователи и мы в наших предыдущих работах уже отмечали эти диагностические ограничения МРА и КТА [3, 12, 17, 27].
Развитие диссекции церебральных артерий связано со «слабостью» сосудистой стенки, в основе которой, по нашему предположению, лежит митохондриальная артериопатия [2, 4, 6]. Данное предположение основано на обнаружении признаков митохондриальной цитопатии при морфологическом исследовании мышечных и кожных биоптатов у больных с диссекцией церебральных артерий [6, 7].
Митохондриальные цитопатии являются причиной широкого спектра клинических проявлений. При этом больше всего страдают наиболее «энергоемкие» органы и ткани - мозг и мышцы. Полиморфизм клиники и возможность олигосимптомных проявлений обусловлены особенностями митохондриального типа наследования - гетероплазмией (наличие в клетке как мутантной, так и нормальной мтДНК) и сегрегацией (случайное распределение митохондрий и соответственно мтДНК в дочерние клетки в процессе деления). Это приводит к различному соотношению мутантной и нормальной мтДНК в различных тканях и органах [1, 5, 24, 33]. При диссекции церебральных артерий уровень мутантной мтДНК, по-видимому, является наибольшим в стенке крупных церебральных артерий. Это и служит причиной фиброза, обызвествления интимы, повреждения внутренней эластической мембраны, очагов фиброза и уменьшения эластических волокон в медии - изменений, предрасполагающих к диссекции и обозначаемых нами как митохондриальная артериопатия [6]. В других тканях и органах уровень мутантной мтДНК, очевидно, меньше и клинически не значим, хотя признаки митохондриальной цитопатии обнаруживаются при исследовании биоптатов мышцы и кожи [6, 7]. По данным молекулярно-генетического анализа, уровень гетероплазмии (доля мутантной мтДНК во всей мтДНК клеток крови) у представленного больного составляет 20-40%. Не исключено, что в тканях мозга он может быть выше.
Взаимосвязь митохондриальной цитопатии и патологических изменений сосудистой стенки можно представить следующим образом: повреждение митохондрий, сопровождаемое нарушением продукции энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки, приводит к разной степени их повреждения и нарушению метаболизма. Повреждение и гибель ГМК контрактильного типа нарушает их сократительную функцию, снижая «механическую» прочность сосудистой стенки. Повреждение ГМК синтетического типа снижает продукцию ЭКМ в артериальной стенке (внутренняя эластическая мембрана, эластические волокна в средней оболочке), а также приводит к минерализации эластических волокон и других компонентов экстраклеточного матрикса [14, 31]. Результатом этого служит снижение эластичности сосудистой стенки. Сочетание нарушения сократительной функции миоцитов и потери эластичности формирует «слабость сосудистой стенки», предрасполагающую к ее диссекции.
Представленное наблюдение впервые показало, что диссекция и обусловленные ею НМК могут сочетаться с ИПЭ, характерным для MELAS. В их основе, согласно одной точке зрения, лежит нарушение энергопродукции в клетках мозга вследствие митохондриальной патологии, согласно другой - митохондриальная микроангиопатия [9, 20, 21, 29]. Последняя характеризуется наличием многочисленных аномальных митохондрий в эндотелии и ГМК небольших церебральных артерий [25]. При этом сужение просвета и тромбозы артерий не описываются. В основе очаговых изменений головного мозга, обнаруженных при МРТ у нашего больного на 19-25-й дни ИПЭ, лежал цитотоксический отек, на что указывало характерное для него снижение ИКД [20, 23, 26]. Причиной цитотоксического отека при ИПЭ может быть как метаболическая гибель клетки вследствие нарушения в ней энергопродукции, так и ишемия вследствие митохондриальной микроангиопатии. У нашего больного причиной цитотоксического отека, скорее всего, была метаболическая гибель клеток мозга, поскольку снижение ИКД отмечалось на 19-25-й дни, что наблюдается в острой и подострой стадии ИПЭ у части больных [10, 32]. В отличие от этого при цитотоксическом отеке, обусловленном ишемией, сниженный ИКД сохраняется на протяжении первых 3 дней заболевания.
Роль метаболических нарушений, а не ишемии в развитии ИПЭ предполагается и данными МР-спектроскопии, указывающими, что повышение уровня лактата в мозге предшествует выявлению очаговых изменений на МРТ в режиме ДВИ [9]. Отсутствие четкой корреляции между территорией пораженных сосудов и локализацией очагов в головном мозге, по данным морфологического исследования, также согласуется с ролью метаболических нарушений, а не ишемии в развитии ИПЭ [29].
Характерными клиническими и лабораторными проявлениями ИПЭ у нашего больного, отличающими его от ишемического инсульта были постепенное, на протяжении нескольких дней развитие очаговых неврологических симптомов, локализация очагов поражения преимущественно в коре «задних» отделов полушарий головного мозга, полная проходимость церебральных артерий, в бассейне которых развились очаговые изменения мозга. Кроме того, обращало внимание, что за 4-5 мес до развития ИПЭ у больного стали постепенно нарастать замедление мышления, неустойчивость при ходьбе - частые признаки митохондриальной энцефалопатии [16, 30].
Сочетание диссекции и ИПЭ ранее не было описано в литературе. Однако имеются сообщения о больных с MELAS, у которых развивались ишемические инсульты вследствие окклюзирующего процесса в магистральных артериях головы. В основе последних, по нашему мнению, могла лежать диссекция, поскольку имелись характерные для нее ангиографические данные: симптом «пламени свечи» в устье окклюзированной ВСА, спонтанная постепенная реканализация окклюзии с полным восстановлением просвета ВСА, симптом «струны» [19], неравномерное сужение и окклюзии средней и передней мозговых артерий [15]. Однако авторы не обсуждали или исключали эту возможность.
Значимость представленного наблюдения заключается в демонстрации того, что митохондриальная цитопатия, выявляемая у больных с диссекцией церебральных артерий, генетически детерминирована и может сочетаться с другими клиническими проявлениями, характерными для митохондриальных заболеваний. Необходимы дальнейшие исследования мутации A3243G в мтДНК у больных с диссекцией церебральных артерий для уточнения частоты ее встречаемости, а также дальнейшие молекулярно-генетические исследования по выявлению других мутаций в мтДНК, ассоциированных с этой патологией.
Характерными клиническими и лабораторными проявлениями ИПЭ у нашего больного, отличающими его от ишемического инсульта были постепенное, на протяжении нескольких дней развитие очаговых неврологических симптомов, локализация очагов поражения преимущественно в коре «задних» отделов полушарий головного мозга, полная проходимость церебральных артерий, в бассейне которых развились очаговые изменения мозга. Кроме того, обращало внимание, что за 4-5 мес до развития ИПЭ у больного стали постепенно нарастать замедление мышления, неустойчивость при ходьбе - частые признаки митохондриальной энцефалопатии [16, 30].
Сочетание диссекции и ИПЭ ранее не было описано в литературе. Однако имеются сообщения о больных с MELAS, у которых развивались ишемические инсульты вследствие окклюзирующего процесса в магистральных артериях головы. В основе последних, по нашему мнению, могла лежать диссекция, поскольку имелись характерные для нее ангиографические данные: симптом «пламени свечи» в устье окклюзированной ВСА, спонтанная постепенная реканализация окклюзии с полным восстановлением просвета ВСА, симптом «струны» [19], неравномерное сужение и окклюзии средней и передней мозговых артерий [15]. Однако авторы не обсуждали или исключали эту возможность.
Значимость представленного наблюдения заключается в демонстрации того, что митохондриальная цитопатия, выявляемая у больных с диссекцией церебральных артерий, генетически детерминирована и может сочетаться с другими клиническими проявлениями, характерными для митохондриальных заболеваний. Необходимы дальнейшие исследования мутации A3243G в мтДНК у больных с диссекцией церебральных артерий для уточнения частоты ее встречаемости, а также дальнейшие молекулярно-генетические исследования по выявлению других мутаций в мтДНК, ассоциированных с этой патологией.