Особенности состояния иммунной системы при эндогенных психических заболеваниях с выраженными аффективными расстройствами

Результаты ряда исследований [1, 7, 17, 21, 25] свидетельствуют о вовлеченности иммунной системы в генез эндогенных психозов. Так, в крови больных шизофренией выявляются повышенная концентрация провоспалительных цитокинов, белков острой фазы воспаления, аутоантител к различным антигенам мозга [6, 20-22, 26], а также морфологические, количественные и функциональные изменения клеток иммунной системы [19, 23, 24]. Выявлены корреляции [16] между рядом иммунологических показателей, остротой и степенью прогредиентности шизофренического процесса. Были также попытки [3] установить связь между особенностями иммунологического статуса больных шизофренией и психопатологическими особенностями приступа заболевания, но соответствующих закономерностей не выявлено. Вместе с тем известно, что в клинической картине эндогенных психозов, не только аффективных, но и других, большое место могут занимать расстройства настроения (депрессивные, маниакальные, смешанные), т.е. патология эмоций, которые, как известно, тесно связаны с функцией ряда мозговых структур (мезолимбической, мезокортикальной и др.), имеющих отношение к регуляции деятельности иммунной системы [8-10]. Это делает обоснованной попытку изучения иммунологических реакций (врожденный и приобретенный иммунитет) при эндогенных психозах, в психопатологической структуре которых имеются выраженные аффективные расстройства, в том числе в аспекте связи иммунологических показателей с полярностью аффекта.

Цель работы - сравнительное изучение сопряженности показателей врожденного и приобретенного иммунитета у пациентов с различными формами эндогенных психических заболеваний при наличии в их психопатологической структуре аффективных нарушений.

Если обратиться к МКБ-10, то речь идет об аффективных психозах (рубрики F31.0, F32.2, F33.2, F41.2), шизоаффективном расстройстве (малопрогредиентная шизофрения) (F21.3), шизоаффективном психозе (F25.0, F25.1) и приступообразной шизофрении в периоде аффективно-бредового приступа (F20.02, F20.03).

Работа проводилась в следующих подразделениях Научного центра психического здоровья РАМН (НЦПЗ РАМН) (директор - акад. РАМН А.С. Тиганов): в Отделе по изучению проблем подростковой психиатрии (рук. - проф. Н.А. Мазаева) на базе острых подростковых отделений Московской городской клинической психиатрической больницы №15 (глав. врач - Н.П. Герасимов); в группе по изучению психических расстройств юношеского возраста (рук. - М.Я. Цуцульковская) Отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний и в лаборатории молекулярной биохимии (рук. - Т.П. Клюшник).

Критериями для включения больных в исследование были наличие выраженной аффективной патологии (депрессия, мания) в клинической картине заболевания, манифестация заболевания в подростково-юношеском возрасте. Из исследования исключались пациенты с клиническими и лабораторными признаками острых и хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, выявленными в течение 2 мес до начала обследования.

Обследовали 180 больных, 116 мужчин и 64 женщины, в возрасте 15-25 лет, находившихся на стационарном лечении. Преобладание мужчин объясняется работой авторов преимущественно в мужских отделениях.

Диагностически больные распределялись следующим образом: аффективные психозы - 29; шизоаффективный психоз - 106 больных; малопрогредиентная шизофрения - 23; приступообразно-прогредиентная шизофрения с аффективно-бредовым приступом - 22.

В каждой из диагностических групп были выделены пациенты с преобладанием в структуре психотического приступа депрессивной или маниакальной симптоматики. Так, соотношение больных с депрессиями и маниями в группе аффективных психозов было 25 (86,2%) и 4 (13,8%); в группе малопрогредиентной шизофрении 21 (91,3%) и 2 (8,7%); при шизоаффективном психозе - 60 (56,6%) и 46 (43,4%); при приступообразно-прогредиентной шизофрении - 10 (45,5%) и 12 (54,5%). У пациентов с аффективными психозами средний возраст на момент обследования был 17±2 года, с заболеваниями шизофренического спектра - 20±5 лет. Средний возраст к моменту манифестного приступа по выборке в целом был 16,9±2,6 года, длительность заболевания от момента психотической манифестации - 11,6±13 мес. 135 больных были направлены в стационар в момент первого манифестного психоза, повторные приступы наблюдались у 45.

Наряду с клиническим методом психическое состояние больных оценивали количественно с использованием шкалы Гамильтона для депрессии (HAM-D) и шкалы Янга (YMRS) при наличии маниакальной симптоматики. Наличие тревожного компонента с психомоторным возбуждением определяли и оценивали количественно с учетом характеризующих его пунктов шкалы Гамильтона - «возбуждение» и «страх».

Контрольная группа состояла из 30 психически и соматически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту с группой больных.

О состоянии врожденного иммунитета судили по энзиматической активности в сыворотке крови лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) - протеолитического фермента нейтрофилов, выделяющегося из клетки при ее активации, функциональной активности α1-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ). Содержание аутоантител в сыворотке крови к фактору роста нервов (ФРН) и основному белку миелина (ОБМ) отражало состояние приобретенного иммунитета.

Активность ЛЭ измеряли энзиматическим модифицированным методом В.Л. Доценко и соавт. [2] с использованием специфического субстрата N-t-BOC-Ala-ONP, функциональную активность α₁-ПИ оценивали по степени ингибирования трипсина исследуемой сывороткой с использованием унифицированного энзиматического метода [12]. Уровень аутоантител к ФРН и ОБМ определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа [15].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы Statistica-6 (для Windows, StatSoft., Inc., USA) с вычислением средних значений (М), стандартного отклонения от среднего (σ). Достоверность различий между средними значениями определяли с помощью теста Манна-Уитни (t-test); возможные клинико-биологические корреляции изучали, используя корреляционный анализ по Спирману (r).

В табл. 1 приведены результаты оценки тяжести депрессии и мании в обследованных группах больных.

Выраженность тревоги по шкале HAM-D по группам пациентов была следующей: аффективные психозы - 2,2±2,3; малопрогредиентная шизофрения - 1,9±2,2; шизоаффективный психоз - 5,2±1,09; приступообразная шизофрения - 3,1±0,74. Только показатель при шизоаффективном психозе достоверно отличался от других заболеваний (p<0,001).

Таким образом, у пациентов с шизоаффективным психозом выявлена и статистически подтверждена наибольшая выраженность всех изученных форм аффективной патологии (депрессия, мания, тревожный компонент с психомоторным возбуждением), которая соответствовала большей остроте психотического состояния в данном случае, а также конгруентности галлюцинаторно-бредовых нарушений.

В табл. 2 приведены результаты определения изучавшихся иммунологических показателей в крови больных обследуемых групп.

Средние значения функциональной активности α₁-ПИ у больных всех обследованных групп достоверно превышали контрольные значения, при этом различий между диагностическими группами не выявлено.

Приведенные данные свидетельствуют, что выявленная в работе повышенная дегрануляционная активность нейтрофилов (высокая активность ЛЭ) для всех групп обследованных, вероятно, представляет собой неспецифический ответ врожденного иммунитета на патологические процессы в ЦНС при различных формах эндогенных психозов. Одним из возможных факторов, активирующих нейтрофилы, является повышенное количество иммунных комплексов в периферической крови вследствие увеличенного поступления в кровяное русло мозговых антигенов в результате тканевой альтерации. Эти иммунные комплексы взаимодействуют с Fc-рецепторами лейкоцитарных клеточных мембран, активируя лейкоциты, что является одним из звеньев воспалительного процесса [18]. Наличие воспалительного процесса при психотических состояниях подтверждается также повышением в крови другого воспалительного маркера - α₁-ПИ, выявленного в настоящем исследовании. Функциональная роль α₁-ПИ заключается в ингибировании активности ЛЭ и сдерживании ее деструктивного потенциала, в связи с чем повышение активности этого белка следует рассматривать как благоприятный прогностический фактор, способствующий разрешению воспаления.

При анализе среднего уровня аутоантител к нейроантигенам в сыворотке крови обследованных групп больных статистически значимых отличий от контрольной группы установлено не было, при этом их содержание широко варьировалось (от 0,34 до 1,64 ед. опт.плотн.) и в каждой группе были пациенты с уровнем аутоантител как ниже, так и выше контрольных значений. Понижение уровня аутоантител ниже контрольных значений может быть объяснено тем, что выходящие из мозга антигены связываются с пулом физиологических, регуляторных аутоантител, циркулирующих в крови всех здоровых людей, и в виде комплекса антиген-антитело выводятся из кровеносного русла [5, 13]. Есть основание предполагать, что массированное поступление антигенов мозга в кровь запускает синтез дополнительного количества аутоантител. В таком случае говорят об аутоиммунном компоненте. Однако не исключено, что запуск аутоиммунных реакций опосредуется нарушением функций самой иммунной системы. Образовавшиеся в избыточном количестве аутоантитела способны проникать через поврежденный гематоэнцефалический барьер, связываться с антигенами-мишенями, что усугубляет имеющиеся нарушения в мозге [4, 11].

В ряде исследований [5, 14, 15] было показано, что возникновение аутоиммунного компонента отражает более тяжелое течение заболеваний. В связи с этим в настоящей работе для каждой группы пациентов была определена доля гипериммунных сывороток, т.е. сывороток, в которых показатель уровня аутоантител хотя бы к одному антигену превышал значение (М±σ) контрольной группы, или 0,82 ед. опт.плотн. Оказалось, что доля гипериммунных сывороток внутри всех обследованных групп за исключением приступообразно-прогредиентной шизофрении примерно одинакова: 39,6% при шизоаффективном психозе, 34% при аффективных психозах и 30,4% при малопрогредиентной шизофрении. В группе больных с приступообразно-прогредиентной шизофренией доля гипериммунных сывороток составила всего 9%, хотя по клинической картине эти больные не имели каких-либо особенностей, что требует дополнительного изучения.

При сравнении иммунологических показателей при манифестации болезни и повторных приступах статистически значимых различий выявлено не было. Объяснение этого может быть дано при изучении влияния остроты психотического состояния на соответствующие иммунологические признаки, что в данной работе специально не изучалось.

В табл. 3 приведены результаты определения иммунологических показателей у больных обследованных групп с различными полюсами аффекта.

Вместе с тем нельзя не отметить, что слабые корреляционные связи были выявлены между уровнем аутоантител к нейроантигенам и степенью выраженности мании (r=0,26, p<0,05) и депрессии (r=0,14, p=0,1) в общей группе пациентов. В группе больных шизоаффективным психозом выявлена взаимосвязь между уровнем аутоантител к ФРН и степенью выраженности депрессии (r=0,28, p=0,05) и мании (r=0,31, p<0,05). Сказанное дает основание предполагать, что аутоиммунный компонент может быть дополнительным фактором, утяжеляющим клинические проявления и течение заболевания.

В группе пациентов с приступообразно-прогредиентной шизофренией имелись корреляции между иммунологическими показателями и уровнем тревоги с психомоторным возбуждением, по-видимому, являясь отражением большей прогредиентности болезненного процесса при шизофрении по сравнению с другими изучавшимися заболеваниями. Об этом свидетельствуют и приведенные выше результаты изучения активности ЛЭ.

Полученные в нашей работе результаты позволяют сделать следующее заключение: активация врожденного иммунитета (повышение активности ЛЭ и α₁-ПИ) является универсальной неспецифической реакцией иммунной системы. Об этом свидетельствует активация врожденного иммунитета при всех изученных эндогенных психических заболеваниях (аффективные психозы, шизоаффективный психоз, малопрогредиентная и приступообразно-прогредиентная форма шизофрении). Нарастание темпа прогредиентности болезненного процесса (от аффективных психозов до приступообразно-прогредиентной шизофрении) сопровождается достоверным повышением активности ЛЭ в сыворотке крови больных. Отсутствие в каждой из изученных форм эндогенных психических заболеваний связей между полюсом аффекта и его интенсивностью в психотических состояниях и активностью ЛЭ позволяет предположить, что дегрануляционная активность нейтрофилов, преимущественно, указывает на тяжесть патологического процесса в мозге и незначима для формирования клинико-психопатологических симптомов психоза. Аутоиммунный компонент во всех изученных нозологических группах выявляется примерно в одинаковом проценте (30-40) случаев, что свидетельствует об иммунной гетерогенности обследованных групп больных. Наличие аутоиммунного компонента является дополнительным фактором, утяжеляющим течение заболевания.