Левин Я.И.

Курс сомнологии при кафедре нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Опыт применения агомелатина (вальдоксана) в неврологической практике

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;(): 25-28

Просмотров : 5

Загрузок :

Как цитировать

Левин Я. И. Опыт применения агомелатина (вальдоксана) в неврологической практике. Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;():25-28.

Авторы:

Левин Я.И.

Курс сомнологии при кафедре нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Все авторы (1)

Взаимосвязь депрессии и инсомнии с неврологическими заболеваниями сложна и недостаточно изучена [4, 5, 9]. Депрессия и инсомния очень часто (до 70%) встречаются в неврологической практике. Они модифицируют клиническую картину неврологической патологии, утяжеляя течение и прогноз, и способствуют хронификации заболеваний. В свою очередь хроническое течение многих неврологических заболеваний становится причиной появления депрессии и инсомнии. Поэтому депрессию и инсомнию нужно лечить специально, не надеясь на то, что они исчезнут параллельно с минимизацией неврологической симптоматики, хотя возможно и такое.

В этой ситуации важно выбирать препараты с двойным - антидепрессивным и нормализующим сон - эффектом, а также с минимальным побочным действием. К таковым относится новый антидепрессант агомелатин (вальдоксан). Он имеет совершенно особый нейрохимический механизм действия, являясь агонистом церебральных мелатониновых рецепторов 1-го и 2-го подтипов (максимально представленных в супрахиазмальном ядре) и антагонистом 5-НТ2С серотониновых рецепторов [4, 10]. Кроме агонизма к мелатониновым рецепторам, вальдоксан специфически повышает содержание норадреналина и дофамина во фронтальной коре. По силе антидепрессивного действия вальдоксан сопоставим с венлафаксином [10].

Уникальность вальдоксана объясняется выраженным антидепрессивным эффектом и нормализующим воздействием на циркадные ритмы. С точки зрения влияния вальдоксана на сон следует отметить следующие особенности [10-12]: отсутствие седативного эффекта при сравнении с бензодиазепинами; достаточно быстрый эффект нормализации сна с преимущественным воздействием на дельта-сон; нормализующее хронобиологическое воздействие - после лечения препаратом максимум дельта-сна возвращается в 1-й цикл сна и в 1-ю половину ночи. Уже на 14-й день приема вальдоксана снижается бодрствование внутри сна, увеличиваются индекс эффективности сна, длительность и представленность дельта-сна; препарат не влияет на фазу быстрого сна (ФБС), включая ее длительность и латентность.

С учетом рецепторного профиля вальдоксана и по результатам ряда исследований можно ожидать минимум негативных эффектов от его применения. Учитывая вышесказанное, использование вальдоксана в неврологической практике представляется перспективным.

Цель настоящей работы - обобщение собственного клинического опыта применения вальдоксана в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом, мигренью, фибромиалгией, а также в рамках «лекарственных каникул» при отмене бензодиазепинов.

Материал и методы

Основным показанием к назначению вальдоксана больным было сочетание неврологических заболеваний с депрессией и инсомнией.

Всем пациентам, помимо традиционного клинического осмотра, проводилось психометрическое тестирование выраженности депрессии с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии (ГШТД), оценивались результаты с показателями 11 баллов и более, что соответствовало клиническим проявлениям депрессии; выраженности нарушений сна с помощью анкеты субъективной балльной оценки сна (АСБОС) [13], оценивались результаты с показателями в 18 и менее баллов, что соответствовало наличию инсомнических расстройств.

Результаты

Ишемический инсульт. Нарушения цикла «сон-бодрствование» в острейшем периоде церебрального инсульта при объективном полисомнографическом исследовании встречаются в 100% случаев [1-3]. Эти нарушения включают инсомнию, расстройства дыхания во сне (синдром апноэ во сне - САС, синдром периодического дыхания, синдром постоянной гиповентиляции), инверсию цикла «сон-бодрствование». Инсульт, как правило, приводит к грубым расстройствам ночного сна, которые проявляются как изменениями его структуры, так и циркадных характеристик. Если в первом случае имеют место качественные изменения в виде серьезных нарушений механизмов генерации и поддержании сна, то во втором - либо сон становится полифазным, либо происходит его инверсия (смещение цикла «бодрствование-сон»). Нарушения сна наиболее выражены у пациентов с инсультами, развившимися во сне [1]. Не менее острой представляется проблема постинсультной депрессии, при этом депрессия нередко возникает с первых клинических проявлений инсульта. Коморбидность депрессии и инсульта подтверждена в исследованиях [8]. Развитие постинсультной депрессии ухудшает качество жизни больных и замедляет процесс восстановления неврологического дефицита. Патогенез постинсультной депрессии варьирует в зависимости от срока после начала заболевания: в 1-й месяц (по некоторым данным - в первые 6 мес) доминирующую роль играет локализация дефекта - большинство исследователей [8] ассоциируют депрессию с очагом в левом полушарии, особенно указывается роль левой лобной доли и базальных ядер (при этом тяжесть нарушения сочетается с близостью очага к переднему полюсу полушария), а также истощение нейротрансмиттерных систем (нарушение обмена дофамина, норадреналина, серотонина), позже - трудности с привыканием к ограниченной активности, к двигательному дефициту. При инсультах в вертебрально-базилярном бассейне депрессии менее частые и выражены слабее, так как согласно некоторым исследователям при этом менее затрагиваются серотонин и норадренергические системы.

Применение вальдоксана у больных с церебральным инсультом базируется также на опыте использования мелатонина [2, 3]. Было проведено изучение действия мелатонина на 15 больных в острейшем периоде ишемического инсульта; их показатели сравнивались с таковыми у 15 здоровых добровольцев (контроль), соответственно подобранных по полу и возрасту. У всех больных регистрировались расстройства сна различной степени выраженности. Исследования показали, что в результате ежевечернего орального приема 3 мг мелатонина в течение 10 дней у больных в острейшем периоде инсульта отмечалось улучшение субъективной оценки качества ночного сна и его объективных характеристик: уменьшение длительности засыпания, уменьшение представленности первой стадии сна, увеличение времени второй стадии. Индекс качества сна (интегративный показатель, чем он ниже, тем лучше структура сна) также снижался. Особенностью мелатонина являлось то, что при инверсии сна он восстанавливал нарушенный биоритм «сон-бодрствование». Отмечалось достоверное снижение уровня депрессии. Личностная и реактивная тревожность оставались без динамики. В неврологической картине динамики не наблюдалось, что, по-видимому, связано с недостаточностью этого срока для выявления положительных сдвигов.

Но не только улучшение цикла «сон-бодрствование» делает мелатонин и мелатониномиметики перспективными для применения у больных с инсультом. Целый ряд экспериментальных и клинических исследований выявляет важнейшие свойства мелатонина для лечения постинсультных пациентов. В исследованиях на животных мелатонин увеличивает церебральную реперфузию у крыс с экспериментальной артериальной окклюзией; уменьшает мозговой отек; повышает нейропластичность в условиях стресса, вызванного инсультом. Из клинических исследований известно, что при врожденной гипоплазии эпифиза повышается риск мозгового инсульта и инфаркта миокарда; изменение иммунного статуса при инсульте, возможно, связано с нарушенной ночной секрецией мелатонина; мелатонин повышает нейропластичность у пожилых. Таким образом, применение мелатониномиметиков в комплексной терапии инсульта имеет достаточное количество предпосылок.

Оценивалось влияние вальдоксана на 10 больных, 5 мужчин и 5 женщин (средний возраст - 67±5,7 года), с ишемическим инсультом, верифицированным на МРТ. У 5 больных препарат назначался с 1-го дня пребывания в стационаре и у 5 - через месяц после развития инсульта. У всех пациентов в неврологическом статусе выявлялся гемипарез разной степени выраженности без речевых нарушений; у 5 пациентов двигательные расстройства регрессировали через 2 нед, у 5 - оставались весь период наблюдения. У всех больных на момент назначения вальдоксана выявлялись нарушения сна по типу инсомнии (показатели по АСБОС у всех были менее 18 баллов, средний балл по группе - 14,0±3,8) и депрессия (показатель депрессии по ГШТД у всех был более 11 баллов, средний балл по группе - 15,0±2,6, средний показатель тревоги - 9,0±3,2). Всем пациентам вальдоксан назначался в дозе 25 мг в 20.00, длительность применения - не менее 28 дней.

Уже через 7-10 дней больные отмечали большее чувство уверенности, более ровное настроение. Пациенты быстрее засыпали, дольше спали и просыпались отдохнувшими. Через 28 дней применения вальдоксана показатели по АСБОС у всех были более 17 баллов, средний балл по группе - 20,0±2,6, показатель депрессии по ГШТД у всех был менее 12 баллов, средний балл по группе - 9,0±2,8, средний показатель тревоги - 8,5±2,4 балла. При этом и сами обследуемые, и их родственники отмечали несомненное улучшение эмоционального статуса больных и оценивали их сон как вполне хороший.

Фибромиалгия. Клиническая картина фибромиалгии складывается из мышечных болей, депрессии и инсомнии. В наших предыдущих исследованиях [2] проводилось изучение действия ежевечернего приема 1,5 мг мелатонина в течение 10 дней на уровень депрессии, субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 11 больных фибромиалгией. Полисомнография подтвердила нарушения ночного сна в виде затрудненного засыпания, удлинения латентного периода поверхностного сна и парадоксального сна, подавления глубокого сна, уменьшения количества завершенных циклов сна, увеличения периодов бодрствования и движений во сне и т.д. После завершения курса лечения отмечалось субъективное улучшение сна, подтвержденное полиграфической регистрацией: облегчение засыпания, укорочение периодов бодрствования внутри сна, увеличение его времени. Отмечалось также улучшение самочувствия и тонкой моторики рук в дневное время, снижение уровня депрессии.

Оценивалось влияние вальдоксана при лечении 9 больных, 2 мужчин и 7 женщин (средний возраст - 34±7,4 года) с фибромиалгией. У всех пациентов выявлялись не менее 9 болевых точек (по визуальной аналоговой шкале - ВАШ - уровень боли оценивался в 5,7±1,5 балла), нарушения сна по типу инсомнии с пре-, интра-, и постсомническими проявлениями (показатели по АСБОС у всех были менее 19 баллов, средний балл по группе - 13,5±4,2) и депрессия (показатель депрессии по ГШТД у всех был более 11 баллов, средний балл по группе - 14,6±3,4, средний показатель тревоги - 10±2,8). Вальдоксан назначался в дозе 25 мг в 20.00, длительность применения - не менее 28 дней.

Через 2 нед 6 пациентов отметили снижение выраженности болевых ощущений, повышение уровня настроения и более быстрое засыпание. Через 28 дней все вышеперечисленные тенденции нарастали, выраженность боли по ВАШ составила 3,4±0,9 балла. Показатели по АСБОС у всех были выше 18 баллов, средний балл по группе - 20,4±2,2. Уровень депрессии по ГШТД снизился у всех больных и стал менее 11 баллов (средний балл по группе - 8,6±2,4), средний показатель тревоги также снизился и составил 7,3±1,6 балла.

Мигрень. Депрессия и нарушения сна коморбидны мигрени. При этом антидепрессанты наряду с антиконвульсантами являются лидерами в профилактике мигренозных атак, однако в этом случае используется и собственный противоболевой потенциал антидепрессантов. Соотношению нарушений сна и мигрени уделяется меньше внимания, хотя эта проблема несомненно актуальна [7]. Говоря о ней, необходимо учитывать два аспекта: нарушения сна у больных с мигренью, а также мигрень сна (МС) и мигрень бодрствования (МБ).

Показано, что больные с МС характеризуются высоким уровнем депрессии и тревоги, выраженной вегетативной дисфункцией и стойкими нарушениями ночного сна, что определяет значительную дезадаптацию этих пациентов в межприступном периоде и низкое качество их жизни. Подчеркнута роль депрессии в трансформации МБ в МС и в формировании стойких нарушений сна в межприступном периоде у больных с МС. В основе взаимосвязи этих событий лежит предположение о единой роли серотонинергических механизмов, принимающих участие в реализации приступа мигрени, в формировании цикла «сон-бодрствование» и в происхождении депрессии [7].

Оценивалось влияние вальдоксана на 18 больных, все женщины (средний возраст - 32±5,6 года) с мигренью без ауры. Длительность заболевания составляла от 2 мес до 3 лет. У всех пациенток были типичные гемикрании длительностью от 1,5 до 8 ч, пульсирующего характера, с фото- и фонофобией, тошнотой и рвотой (в половине случаев). Частота приступов - не менее 2 в месяц. По шкале ВАШ уровень боли на пике приступа оценивался в 7,2±1,3 балла. В межприступный период у всех пациенток отмечались нарушения сна по типу инсомнии с длительным и нередко мучительным засыпанием (77%), поверхностный сон с частыми пробуждениями (67%), тяжелое утреннее пробуждение с ощущением «невосстановительного сна» (100%). Все пациентки отмечали сниженный фон настроения, быструю утомляемость, сужение круга интересов. Показатели по АСБОС у всех больных были менее 19 баллов, средний балл по группе - 14,8±2,8; показатель депрессии по ГШТД у всех был более 11 баллов, средний балл по группе - 16,3±3,8; средний показатель тревоги по ГШТД - 9,4±3,8. Вальдоксан назначался в дозе 25 мг в 20.00, длительность применения - не менее 28 дней. В период лечения все пациентки заполняли «дневник головной боли».

Через 10-14 дней у половины больных на фоне отсутствия мигренозных атак несколько повысился фон настроения и улучшилось засыпание. Через 28 дней количество мигренозных приступов снизилось на 30-50%. Субъективно улучшился сон, повысились настроение и работоспособность. Показатели по АСБОС у всех стали более 19 баллов, средний балл по группе - 21,9±1,4; показатель депрессии по ГШТД стал менее 13 баллов, средний балл по группе - 10,8±2,1; средний показатель тревоги по ГШТД - 8,3±1,4. Одна пациентка отказалась от приема вальдоксана на 3-й день, мотивируя отсутствием эффекта на возникшую мигренозную атаку. Анамнестически для этой больной были характерны быстрые отказы и от других препаратов. У 3 больных отмечалось нарастание сновиденческой активности, однако содержание сновидений не было неприятным и устрашающим.

«Лекарственные каникулы» при отмене бензодиазепиновых гипнотиков. Для отмены длительно применяемых (как правило, речь идет о сроках более 4 мес) бензодиазепинов следует использовать «лекарственные каникулы» (ЛК). В идеале ЛК должны помочь пациенту полностью отказаться от бензодиазепинов, но это возможно только в 40% случаев. Чаще всего результатом ЛК становится 2-кратное снижение дозы препарата. Сами по себе ЛК мучительны для пациента, в том числе и потому, что значительно нарастают инсомния и депрессия, которые в числе проблем, связанных с отменой препаратов, занимают одно из первых мест [6]. Поэтому для уменьшения этих проблем используются многочисленные приемы, в которые включен и прием вальдоксана [6].

Оценивалось влияние вальдоксана в рамках ЛК на 5 больных, 3 мужчин и 2 женщины (средний возраст - 38±7,6 года) с более чем 12-месячным приемом бензодиазепинов с целью улучшения сна. Бензодиазепины лишь в одном случае были назначены врачом, в 4 случаях это было самостоятельное решение больных. Все пациенты принимали феназепам в нарастающих дозах до 8 мг в сутки (как правило, однократно перед сном). К моменту начала ЛК показатели по АСБОС у всех были менее 18 баллов, средний балл по группе - 12,4±2,5; показатель депрессии по ГШТД у всех был более 13 баллов, средний балл по группе - 21,6±3,7; средний показатель тревоги по ГШТД - 12,2±1,8. Вальдоксан назначался в дозе 25 мг в 20.00 в рамках комплексной терапии (внутривенное капельное введение витаминов, ноотропов и метаболиков, фототерапия).

Через 7 дней после отмены бензодиазепинов субъективно уменьшилась выраженность нарушений сна, повысилась психическая и физическая активность. Тем не менее показатели по АСБОС у всех не превышали 19 баллов, средний балл по группе - 15,6±1,7; показатель депрессии по ГШТД стал менее 16 баллов, средний балл по группе - 13,4±2,8; средний показатель тревоги по ГШТД - 11,2±2,3 балла. Некоторое наступившее улучшение нельзя считать достаточным, что в значительной степени определяется кратковременностью приема препарата.

Таким образом, в случаях сочетания неврологических страданий с клинически выраженными нарушениями сна и депрессией вальдоксан зарекомендовал себя достаточно эффективным и в значительной степени безопасным препаратом. Иногда применение вальдоксана базировалось на предшествующем опыте использования в сходных ситуациях мелатонина. Подобие эффектов разных мелатониномиметиков свидетельствует в пользу необходимости расширения поиска механизма действия агомелатина: повышение нейропластичности, антиноцицептивный и др. Несомненно, что приведенные факты нуждаются в дальнейшей верификации и организации специальных исследований по применению вальдоксана в неврологической практике.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail