Козловский В.Л.

ФГБУ "Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева", Санкт-Петербург

О физиологических основах и некоторых перспективах дальнейшего развития противоэпилептических средств

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;(): 101-105

Просмотров : 8

Загрузок :

Как цитировать

Козловский В. Л. О физиологических основах и некоторых перспективах дальнейшего развития противоэпилептических средств. Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;():101-105.

Авторы:

Козловский В.Л.

ФГБУ "Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева", Санкт-Петербург

Все авторы (1)

Поводом к написанию данной статьи стали впечатления о конгрессе «Российская эпилептология в современном мире», прошедшем в феврале 2010 г. в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М. Бехтерева. Этот конгресс можно охарактеризовать наметившимся уже в его начале и продолжавшемся вплоть до его завершения диссонансом между достижениями в разработке и внедрении современных методов исследования в практику эпилептологии, с одной стороны, и арсеналом применяемых лекарственных средств, с другой, когда «современными» стандартами все еще назывались вальпроаты и карбамазепин. Представленная работа отражает точку зрения психофармаколога на эволюцию и перспективу разработки противоэпилептических средств в условиях сложившейся научной ситуации.

История лекарственной терапии эпилепсии началась в середине позапрошлого века, когда впервые для лечения «падучей» начали применять препараты брома. Однако настоящий прорыв в борьбе с этим заболеванием можно отнести к началу XX века, когда в практике эпилептологов появились производные барбитуровой кислоты. Следующими важными этапами стало внедрение во врачебную практику сначала гидантоинов, а затем сукцинимидов [2], и если бы не случайно выявленная противоэпилептическая активность соединения из группы производных пирацетама [12], то точку в историческом экскурсе вполне можно было бы поставить уже после появления суксилепа и морфолепа. Безусловно, это лишь отражение мнения автора статьи на историю фармакотерапии эпилептической болезни, основанного на прогрессе до- и клинического изучения физиологии и нейрохимии заболевания, а также известных гипотезах, объясняющих различные феномены проявления эпилепсии [1, 4]. Поэтому прежде всего остановимся на этом аспекте болезни.

Наиболее значительные характеристики физиологических и электрофизиологических коррелятов заболевания определяются наличием в мозговой ткани страдающего эпилепсией патологических пейсмекеров, которые составляют основу этиопатогенеза заболевания [9]; патогномоничным признаком эпилепсии на уровне популяции нейронов является формирование пароксизмального деполяризационного сдвига (ПДС) и мембранного потенциала [8]; мощность работы патологических пейсмекеров инициирует при определенных условиях (функциональная слабость тормозных систем в конкретном регионе мозга) формирование функционально гиперактивного очага с «независимой» повышенной электрической активностью [14]; распространение патологических эпилептиформных разрядов в замкнутых нейрональных цепях связано с включением в патологический процесс популяций нейронов ранее интактных регионов мозга («зеркальные» и «вторичные» эпилептогенные очаги) [3].

В обычных условиях нейрон получает от других клеток возбуждающие и тормозные влияния. Процесс возбуждения связан с возбуждающими и тормозящими нейрохимическими системами (возбуждающие - глутамат/аспартатергические нейротрансмиттеры, торможения - ГАМКергическая система). Если общий эффект возбуждающих постсинаптических потенциалов превышает число тормозных на нейроне, то клетка генерирует потенциал действия. В эпилептическом очаге, как известно, определяются серии высокочастотных потенциалов действия на частично деполяризованной мембране (сдвинутой изолинии) ПДС, завершающиеся гиперполяризацией. В основе формирования припадков, вероятно, лежит триггерный механизм, возникающий в эпилептических нейронах, основным свойством которых является генерация ПДС мембранного потенциала, т.е. развитие своего рода гигантского возбуждающего постсинаптического потенциала - гиперсинхронного разряда популяции эпилептизированных нейронов. Единичным ПДС в очаге эпилептогенеза на электроэнцефалограмме соответствуют «пики», за которыми следует медленная «волна» (комплекс «пик-волна»). Комплексы «пик-волна» являются начальными коррелятами клинически проявляющегося эпилептического припадка. До настоящего времени неизвестным остается сам механизм инициации этого патогномоничного для эпилептической болезни феномена. Однако можно полагать, что начавшись, его развитие идет при участии известных физиологических изменений состояния клеточной мембраны и прежде всего ее проницаемости для анионов и катионов, в основе которой могут лежать не только нейрохимические механизмы, но и биофизические процессы [13]. Гиперсинхронная активность также может быть обусловлена несинаптическими взаимодействиями, в частности опосредованными через электротонические влияния посредством щелевых контактов и «долгосрочно» формирующимися изменениями тока натрия, калия и кальция. При идиопатической генерализованной эпилепсии эпилептизированные нейроны находят в ядрах зрительного бугра, таламокортикальной системы. При симптоматической эпилепсии такие нейроны выявляют и в очагах поражения коры головного мозга.

Изучение механизма эпилептизации нейронов позволяет гипотетически выделить первично (генетически детерминированные к генерации эпилептиформных разрядов) и вторично (нейроны, обретшие способность к генерации эпилептиформных разрядов под влиянием определенных условий) эпилептизированные нейроны. А priori они должны иметь различия в механизме инициации эпилептиформных разрядов [15]. При этом, если учитывать общебиологические тенденции дифференцировки клеток и формирования специфических функций нейронов в фило- и онтогенезе, трудно представить, что первично эпилептизированные нейроны могут появиться «внезапно» с качественно иным механизмом генерации потенциалов действия, чем те клетки-пейсмекеры, что несут физиологическую нагрузку в норме (физиологические пейсмекеры). Заметим, что такие пейсмекеры локализуются не только в ЦНС, но и в ткани сердца, а также желудочно-кишечного тракта. Поэтому совсем не случайно отдельные противоэпилептические средства обладают антиаритмическим действием и рассматриваются среди кардиотропных препаратов. Это указывает на то, что механизмы генерации электрической активности клеток разных тканей опосредованы сходными изменениями трансмембранных ионных токов. Однако специальные исследования электрофизиологии миокарда указывают на то, что механизмы генерации потенциалов действия водителями сердечного ритма несколько отличаются от таковых, генерируемых обычными кардиомиоцитами.

В эпилептогенном очаге в общей популяции нейронов, кроме небольшого числа первично эпилептизированных клеток и «нормальных» нейронов, не воспринимающих навязываемый им патологический ритм, со временем увеличивается количество частично эпилептизированных клеток, способных потенциально превратиться во «вторичные патологические пейсмекеры» (со временем в результате бомбардировки эпилептиформными разрядами эти нейроны, имея крайне низкий порог возбуждения, начинают реагировать на любой стимул). Рост критической массы последнего типа клеток (сначала независимых, а затем подчиненных патологическим пейсмекерам) в конечном счете определяет тяжесть и прогредиентность течения эпилепсии [15].

В отдельных структурах головного мозга, морфологическое строение которых способствует скорому вовлечению в эпилептический процесс (миндалина, гиппокампальная извилина), быстро начинают формироваться дополнительные очаги гиперсинхронной активности. Причем иногда в силу низкого порога возбуждения этих регионов мозга гиперсинхронность и/или активация может быть связана с деятельностью возвратных возбуждающих коллатералей, формирующихся при гибели клеток из-за повторяющихся судорожных приступов, скорее всего вследствие нейродегенерации тормозных клеток, и процессов прорастания новых связей. Следствием этого является склероз гиппокампа при одновременном подключении условий, способствующих развитию возвратного возбуждения (спиловер и прорастания аксонов). Считают, что данный механизм играет роль в развитии резистентной парциальной эпилепсии и, возможно, эпилептического статуса.

В механизме развития указанного типа нейродегенерации при судорогах ведущая роль принадлежит осмотическим причинам, когда в связи с истощением энергетических ресурсов (K+,Na+-АТФаза, Са++-АТФаза) нарушается трансмембранный механизм перемещения ионов (задержка натрия внутри клетки сопровождается накоплением воды и приводит к осмотическому шоку).

С активацией эпилептического очага и распространением эпилептической активности за его пределы связано формирование эпилептической системы с «зеркальными» и «вторичными» очагами. При этом в систему включаются компенсаторные механизмы мозга, формирующие антиэпилептическую систему. Баланс антагонистических патологических систем определяет прогредиентность эпилепсии и формирование ремиссий [3]. Естественно, для эпилептической болезни характерна сложность иерархической организации взаимодействия соответствующих структур.

Выше в общем виде были рассмотрены электрофизиологические процессы, участвующие в развитии заболевания. Однако уже на уровне формирования нейронов второго типа огромная роль (при взаимодействии нейронов или популяций клеток) в распространении патологической эпилептиформной активности принадлежит нейрохимическим процессам. Они принимают участие в иррадиации патологической активности между клетками в эпилептогенном очаге, популяциях нейронов, получающих патологическую бомбардировку из первичного эпилептогенного очага как по генетически детерминированным физиологическим путям, так и по вновь сформированным «патологическим» связям. К наиболее значительным нейрохимическим механизмам, составляющим данный фрагмент патогенеза эпилепсии можно отнести: 1) функциональную слабость систем торможения, прежде всего ГАМКергической передачи. Однако в отдельных регионах мозга «амбивалетные» медиаторы тоже могут играть роль тормозящих систем на уровне как функционирования эпилептогенного очага, так и удаленного взаимодействия между популяциями нейронов; 2) гиперактивность возбуждающих нейрохимических систем, участвующих в распространении эпилептиформных разрядов, прежде всего - ВАК (возбуждающие аминокислоты - глутаминовая и аспарагиновая). Необходимо также подчеркнуть, что в некоторых областях мозга «амбивалентные» медиаторы тоже могут играть роль возбуждающих передатчиков.

Рассматривая роль «амбивалентных» медиаторов как частного случая, определяющего специфичность передачи в конкретных регионах мозга, имеет смысл остановиться более подробно на универсальных передатчиках распространения возбуждения или торможения в мозге.

Основными медиаторными механизмами, предрасполагающими к снижению тормозных эффектов, являются нарушение ГАМКергических процессов через ГАМК-А- и ГАМК-В-рецепторы. Как известно, ГАМК-А-рецепторы определяют преимущественно постсинаптические реакции, связанные с функционированием химиозависимых хлорных каналов, являющихся основной мишенью для действия большинства противоэпилептических препаратов (ГАМК-потенцирующие эффекты). Действие ГАМК-В-рецепторов связано с механизмом развития пресинаптического торможения при участии не только хлорных, но и калиевых каналов, что может определять продолжительность генерации потенциала действия. При парциальной эпилепсии в эпилептических очагах наблюдается дефицит ГАМКергического торможения интернейронов, что, вероятнее всего, связано со слабостью возвратного торможения. Этот вид торможения осуществляется, например, глицином в спинном и продолговатом мозге, а также ГАМК в центрах головного мозга и периферических синапсах ракообразных. Известны нейроны, выполняющие специфическую тормозную функцию (клетки Реншоу спинного мозга, клетки Пуркинье мозжечка, корзинчатые клетки гиппокампа, входящего в состав лимбической системы, и др.). Образуемые ими синапсы имеют специфическую ультраструктуру, позволяющую отличать их от возбуждающих контактов. У части нейронов тормозные синапсы локализуются на телах и близких к ним участках дендритов, что вследствие соседства с триггерной зоной генерации распространяющегося возбуждения обеспечивает высокую эффективность тормозных процессов. Особо выраженные тормозные влияния определяются в мозжечке, где звездчатые клетки контролируют и тормозные процессы на удаленных участках дендритов.

Однако феномен торможения всегда развивается вторично в ответ на состоявшееся возбуждение тормозящих нейронов. Как известно, направленность постсинаптического эффекта (возбуждение или торможение) связана с изменениями ионной проницаемости постсинаптической мембраны после взаимодействия медиаторов с рецепторами. Поэтому некоторые медиаторы (амбивалетнные) способны вызывать как возбуждение, так и торможение в зависимости от того, какова генетически детерминированная чувствительность нейрона к данному медиатору в конкретной структуре мозга или при изменении условий функционирования нейронов. Например, ацетилхолин вызывает торможение волокон миокарда, но возбуждение скелетных мышц позвоночных. В нервных ганглиях моллюсков найдены ацетилхолинергические нейроны, синапсы которых на одних клетках вызывают возбуждение, на других - торможение. Усиление серотонинергической передачи в гиппокампе приводит к повышению порога возбуждения структуры (ограничение активности эпилептической системы), а те же процессы в префронтальной коре, напротив, вызывают снижение возбудимости нейронов (улучшение когнитивных способностей). При этом вероятно, что характер действия отдельных амбивалентных медиаторов в «эпилептически главных структурах» мозга (миндалина, гиппокамп, хвостатое ядро, мозжечок) может определять направленность течения заболевания. Иными словами, серотонинпозитивные средства, снижая эпилептиформную активность в гиппокампе, в целом будут проявлять себя как «противоэпилептические средства», даже несмотря на то, что в других регионах они могут стимулировать процессы возбуждения отдельных популяций нейронов. Это связано с более значительной ролью гиппокампальной извилины в эпилептогенезе, чем, например, префронтальной коры, поскольку низкий порог возбудимости структуры в сочетании с большим количеством ее связей с другими регионами мозга и определяет эту значимость. Поэтому понижение возбудимости клеток в таких структурах, как миндалина и гиппокамп, является благоприятным признаком купирования эпилептических припадков и течения болезни, так как эти структуры дирижируют всем «проэпилептическим ансамблем». Снижение порога возбудимости и повышение тонуса в стриопаллидарной системе и мозжечке также можно рассматривать как активацию «антиэпилептической системы», поскольку эти структуры в целом ограничивают процессы возбуждения в мозге.

Общими факторами, обусловливающими избыточность стимулирующих механизмов, являются повышение тонуса ВАКергических систем и активация специфических рецепторов, связанных с кальциевыми каналами. Предполагается, что для этих рецепторов может иметь место наследственная предрасположенность к быстрой длительной активации. Возбуждение ВАКергических рецепторов лежит в основе развития морфологических изменений в структурах мозга при многих нейродегенеративных заболеваниях, в том числе эпилепсии [5]. Если абсолютными возбуждающими передатчиками в ЦНС являются ВАК, то на периферии вегетативная возбуждающая передача осуществляется при участии ацетилхолина, в некоторых отделах мозга ацетилхолин также играет роль возбуждающего медиатора, а избыточная медиация приводит к развитию дегенеративных изменений. Выше отмечалось, что нейропередатчики амбивалентого действия, стимулируя в одних структурах процессы торможения, в других могут опосредовать возбуждающие эффекты.

Ранее отмечалось, что развитие нейродегенеративных проявлений при эпилепсии связано с механизмом возбуждения и формированием гиперосмолярного состояния нейронов при пароксизме (перегруз натрием и задержка воды). Однако нельзя исключать, что возможен и иной путь развития дегенеративных изменений при эпилепсии, инициированных стимуляцией ВАКергических систем и включением кальцийзависимых ферментов, определяющих механизмы развития нейродеструкции.

С другой стороны, стимуляция ВАКергических систем оказывает тонизирующее влияние на мозг, активирует все процессы, связанные с пластичностью, что также имеет свое отражение в патогенезе болезни при формировании «новых» морфологических связей между структурами (прорастание аксонов) и консолидации активности нейронов на функционально новом иерархическом «патологическом уровне». Вероятно, иногда это может обусловливать и более высокий потенциал психической активности.

Переходя к фармакологии антиэпилептических препаратов, следует подчеркнуть, что доклиническая оценка потенциальной активности новых средств проводится на стандартных моделях эпилепсии, где механизмы формирования судорожных приступов в полной мере согласуются с основными этапами патогенеза болезни [7, 10].

В большинстве известных моделей эпилепсии в качестве основного патогенетического фактора постулируется слабость тормозных систем и прежде всего функциональная недостаточность ГАМКергической передачи. Даже когда имеет место первичное преобладание возбуждающих механизмов (электрическое раздражение, стимуляция

ВАКергических процессов, механическое раздражение), генерализация эпилептиформных разрядов связана с недостаточностью процессов торможения. В последнее время к наиболее перспективным моделям относят модели на генетических линиях животных со спонтанными судорогами [11]. Во многих других моделях вряд ли возможно воспроизвести наличие первичных патологических пейсмекеров в очагах гиперсинхронной активности. Безусловно, эпилептизированные пейсмекеры будут определяться в эпилептогенных очагах, созданных с использованием любого конвульсиогенного воздействия, однако механизм их формирования не имеет отношения к механизмам генерации эпилептиформной активности в первичных пейсмекерах, формирующих генуинную эпилепсию. В отличие от последних все другие «патологические» нейроны по механизму их появления скорее всего следует отнести к разряду вторично эпилептизированных водителей ритма, имеющих в своем развитии механизмы «нормального» электрогенеза. Известные препараты, изменяющие универсальные механизмы генерации «природного электричества» (мембранные стабилизаторы), как известно, влияют на деятельность не только патологических, но и физиологических пейсмекеров (противосудорожные, антиаритимические, местноанестезирующие средства). Отсутствие избирательности в спектре действия не позволяет рассматривать любой из них как принципиально новый противоэпилептический препарат, хотя часть их обладает антиконвульсивными эффектами.

Следует подчеркнуть, что, несмотря на «неизвестность» механизма электрогенеза патологических пейсмекеров (генерация ПДС), все же весьма трудно представить его радикальные отличия от того, который в той или иной степени известен физиологам (речь идет об изменении кинетики транспорта ионов через клеточную мембрану). Учитывая этот факт, можно поставить под сомнение вероятность появления оригинальных антиэпилептических средств, избирательно подавляющих только первичные патологические пейсмекеры.

С другой стороны, в распоряжении фармакологов имеются противоэпилептические препараты с доказанной клинической активностью, разработанные на основе известных научных положений [6]. Часть из них рассматривается как эталонные средства («золотые стандарты»), с которыми сравнивается антиконвульсивная активность вновь разрабатываемых препаратов. К таковым относят вальпроаты и карбамазепин, появившиеся еще в 60-70-х годах прошлого века. Эти средства в качестве клинических стандартов противоэпилептической активности позиционируются и в настоящее время.

Учитывая сказанное, перспектива появления принципиально новых противоэпилептических средств при подобной методологии выглядит эфемерной, поскольку большинство «верифицированных» моделей пришло из экспериментальной практики середины прошлого века, как и «эталонные препараты», в сравнении с активностью которых выявляются «новые» потенциально эффективные средства. Очевидно, что при таком подходе в принципе не представляется возможной разработка по-настоящему новых противоэпилептических препаратов, необходимость которых для оптимизации терапии сомнений не вызывает.

Таким образом, объективно оценивая научную парадигму, в рамках которой проводится разработка противоэпилептических средств «нового поколения», следует осознавать отсутствие кардинальных перспектив на этом пути исследования. В то же время нельзя не учитывать, что определенная перспектива развития экспериментальной и клинической эпилептологии имеется. Подобное заключение строится на том, что в настоящее время для оценки потенциально активных препаратов все чаще применяются оригинальные модели. Одной из них является упоминавшаяся выше модель эпилептических судорог. К тому же неожиданно для самих разработчиков был обнаружен новый противоэпилептический препарат - леветирацетам (производное ноотропа). К сожалению, следует признать, что механизм противоэпилептической активности этого средства все еще неизвестен, поскольку по-прежнему позиционируются все те же хорошо известные свойства эталонных препаратов (потенцирование ГАМКергической передачи, влияние на мембранные механизмы, изменяющее активность натриевых, кальциевых и калиевых каналов, ограничение активности ВАКергических систем). При этом оригинальный механизм действия, состоящий во влиянии на некий «специфический» белок, скорее рождает множество вопросов, чем раскрывает истинное противоэпилептическое действие препарата.

В связи с обсуждением рассматриваемой проблемы нельзя не обратить внимание на то, что, помимо противоэпилептической активности, все используемые препараты обладают весьма выраженными побочными эффектами. С точки зрения фармаколога, побочные эффекты эталонных противоэпилептических препаратов скорее напоминают таковые цитостатиков, чем средств, влияющих на медиаторные процессы (усиливающих действие ГАМК и тормозящих эффекты ВАК). Спектр побочной активности типичных ГАМК-потенцирующих средств - производных бензодиазепинов не имеет ничего общего с побочными эффектами противоэпилептических препаратов, и даже побочное действие клоназепама (производное бензодиазепина, обладающее противоэпилептической активностью) не вписывается в «типичные» побочные эффекты бензодиазепиновых производных. Поэтому разработка антиэпилептических средств, базирующаяся на теории, постулирующей потенцирование ГАМКергической передачи, может оказаться в известной мере малоперспективной, поскольку и с этих позиций не отражает сущности формирующихся эффектов. Как отмечалось выше, процессы торможения всегда вторичны по отношению к формирующемуся очагу возбуждения, и есть вероятность, что стимуляция ГАМКергической передачи уже будет физиологически неэффективна, поскольку тормозные ГАМКергические системы уже истощены или их вторичная активация достигла предельного уровня. Понятно, что в подобных условиях дополнительная стимуляция уже предельно активированных тормозных систем оказывается потенциально неэффективной. Здесь следует учитывать, что и «лекарственное» снижение ВАКергической передачи без параллельной стимуляции тормозных процессов также обречено на терапевтическую неудачу, поскольку подавление активирующих процессов будет сопровождаться вторичным снижением тормозных. Однако вызывает сомнение то, что в отличие от рассматриваемой выше ситуации, подобная может определяться в условиях первичной эпилептизации мозга (маловероятно, что в «физиологических» условиях при снижении активирующих медиаторных систем возможно формирование эпилепсии). Тем не менее в соответствии со сказанным селективное фармакологическое подавление ВАКергических процессов не может считаться адекватным корригирующим приемом. Поэтому разработку инверсных агонистов или частичных антагонистов глутамат-аспартатергической передачи вряд ли можно рассматривать как наиболее перспективный путь получения противоэпилептических средств.

Сказанное выше свидетельствует, что идеальное противоэпилептическое средство должно обладать широким спектром физиологической активности, воздействуя на патологические пейсмекеры, вторично эпилептизированные нейроны и генерализацию эпилептиформных разрядов в нейрональных сетях. В то же время очевидно, что используемые в разработке новых препаратов технологии не могут обеспечить появление по настоящему новых средств с оригинальным механизмом действия, поскольку в основе «стандартизированного» научного поиска лежит методология, основанная на известной нейрохимической парадигме, упирающейся корнями в фундаментальные исследования XIX-XX веков.

Следует заметить, что не только клиническая фармакология, но и экспериментальные доклинические исследования, направленные на разработку противоэпилептических средств, в настоящее время сосредоточены в рамках работ фармацевтических компаний, которым невыгодно вкладывать средства в дорогостоящие фундаментальные исследования, способные служить базой для разработки новой научной парадигмы. Дешевле и доходней оказывается разработка аналогов известных препаратов, а также изменение путей доставки активных веществ в мозг через создание более совершенных лекарственных форм. К сожалению, с подобными «проблемами» столкнулась и психиатрия, где разработка современных препаратов также проводится в рамках известных, но «застывших» теорий с применением устоявшихся, «проверенных временем» методологических приемов и препаратов сравнения.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail