Гудкова В.В.

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Стаховская Л.В.

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Шанина Т.В.

НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Российского государственного медицинского университета

Мешкова К.С.

Кафедра фундаментальной и клинической неврологии Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Шеховцова К.В.

НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Российского государственного медицинского университета, Москва

Антитромботическая терапия во вторичной профилактике ишемического инсульта: вопросы стратегии и тактики

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;(): 87-94

Просмотров : 4

Загрузок :

Как цитировать

Гудкова В. В., Стаховская Л. В., Шанина Т. В., Мешкова К. С., Шеховцова К. В. Антитромботическая терапия во вторичной профилактике ишемического инсульта: вопросы стратегии и тактики. Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;():87-94.

Авторы:

Гудкова В.В.

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Все авторы (5)

Эпидемиологические исследования последних лет показали, что риск развития повторного ишемического инсульта (ИИ) возрастает в 9-12 раз по сравнению с лицами того же возраста и пола в общей популяции. Известно, что повторный инсульт имеет более тяжелое течение и чаще заканчивается летальным исходом. После перенесенного инсульта нарастают процессы дезорганизации в разных органах и системах, активизируется система свертывания крови в сочетании с функциональной недостаточностью противосвертывающих механизмов, что в свою очередь повышает риск повторного инсульта. Все это делает необходимым проведение вторичной профилактики инсульта (ВПИ).

ВПИ представляет собой комплекс мероприятий, включающих модификацию образа жизни, медикаментозную терапию (антитромботическую, гипотензивную, гиполипидемическую), а при необходимости - ангиохирургическое лечение для восстановления проходимости сосудов. По данным D. Hackam и J. Spence [53], адекватное использование комплекса основных профилактических стратегий позволяет снизить относительный риск сердечно-сосудистых событий у перенесших инсульт пациентов на 94%, при этом абсолютный риск составляет 2%.

Основным патогенетическим механизмом, приводящим к развитию ИИ, является тромбоз церебральных или экстракраниальных сосудов, в связи с чем главной задачей в лечении ИИ на всех его этапах, включая и постинсультный, является антитромботическая терапия (АТТ), которая с позиций доказательной медицины является основным направлением в отношении медикаментозной профилактики ИИ (класс рекомендаций I, уровень доказательности А), включенным в международные и национальные рекомендации по ведению больных с ИИ [16, 17, 67, 68].

К настоящему времени накоплены результаты большого числа клинических исследований, охватывающих несколько сотен тысяч пациентов по всему земному шару, показавших лечебную и профилактическую значимость различных антитромботических средств при сердечно-сосудистой патологии. В отдельных исследованиях проводилось сопоставление эффективности антитромботических лекарственных препаратов между собой, определялось соотношение риска и пользы их применения.

В отличие от инфаркта миокарда механизмы развития ИИ более разнообразны. В одних случаях тромб может формироваться in situ, приводя к постепенному стенозу просвета сосуда, вплоть до его окклюзии, что имеет место при атеротромботическом варианте развития ИИ. При этом прежде всего поражаются крупные сосуды с возможным постепенным переходом процесса на сосуды среднего и мелкого калибра. В других случаях тромб, стенозирующий или окклюзирующий сосуд, приносится туда током крови по механизму эмболии. Это может быть артерио-артериальная эмболия в более мелкие сосуды при атеротромботическом поражении крупных артерий головы, аорты или кардиоэмболия из полостей и клапанов сердца. Такие тромбы неодинаковы по составу и чувствительности к АТТ. При кардиоэмболическом инсульте (КЭИ) тромбы, как правило, «красные», образуются в полостях сердца и более чувствительны к антикоагулянтной терапии. На тромбы, образующиеся непосредственно в артериальных сосудах, - пристеночные, «белые» с преобладанием тромбоцитов, в большей степени влияют антиагрегантные препараты, которые имеют и второе название - антитромбоцитарные [26].

Тромбоциты оказывают решающее влияние на инициацию процесса свертывания. Активируются они не только при повреждении сосудов, но и при дисфункции эндотелия, и при изменении потока крови как в сторону турбулентности, так и стаза. Выход кровяных пластин из состояния покоя приводит к процессам адгезии (прилипанию к стенке сосуда), агрегации (склеиванию тромбоцитов), выбросу из них биологически активных веществ. Таким образом, первичный гемостаз переходит во вторичный с каскадом процессов, приводящих к образованию тромба. Формирование сгустка происходит во времени и пространстве [15]. На мембранах тромбоцитов человека выделено около 30 участков рецепторного связывания с различными химическими соединениями. Одни физиологические соединения стимулируют активность тромбоцитов, способствуя их агрегации (коллаген, тромбоксан А2, АДФ, вазопрессин, адреналин, серотонин), другие - тормозят активацию и соответственно уменьшают агрегационную способность (простациклин, окись азота, эндотелиальный релаксирующий фактор) [21]. Тромбоксан А2, выделяющийся при активации тромбоцитов, повреждении эндотелия, способствует агрегации тромбоцитов и запускает клеточно-индуцированное тромбообразование. Практически одновременно в сосудистой стенке вырабатывается другой простагландин - простациклин, который препятствует дальнейшему росту и распространению тромба. В норме существует динамическое равновесие между этими двумя простагландинами, оказывающими разнонаправленные действия: проагрегантное и вазоконстрикторное, свойственное тромбоксану А2, а антиагрегантное и вазодилатирующее - простациклину. Это динамическое равновесие может быть нарушено различным факторами, которые могут способствовать тромбообразованию. Так, к подавлению выброса простациклина приводят ацидоз, тяжелая гипоксия, свободные радикалы кислорода, липидные перекиси. Повышенной выработке тромбоксана А2 способствуют катехоламины, стаз крови, адениновые нуклеотиды, повреждение сосудистой стенки [43]. Стимулируют клеточно-индуцированный тромбоз такие распространенные в популяции заболевания, как атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, являющиеся основными факторами риска инсульта.

Сроки начала ВПИ определяются максимальным риском развития вторичной ишемии головного мозга. Большое внимание в последнее время уделяется пациентам с транзиторной ишемической атакой (ТИА). ТИА - это сигнал об имеющемся неблагополучии в сердечно-сосудистой системе, который недостаточно оценивается как самими пациентами, так и врачами. Именно у этих больных наиболее высокий риск развития инсульта - в первые 2-3 сут после эпизода ТИА [4, 17, 32, 48, 51, 67, 79]. Пациентам с ТИА рекомендуется срочная оценка состояния сосудов для выявления стенозов артерий каротидной и вертебрально-базилярной систем, нестабильности атеросклеротической бляшки. Также срочно следует проводить и нейровизуализацию с целью исключения инфаркта мозга, опухоли, гематомы [17, 52], при отсутствии которых ВПИ начинается с 1-х суток заболевания. Для ранней ВПИ используется ацетилсалициловая кислота (АСК) - 100-300 мг в сутки, другие ингибиторы агрегации тромбоцитов в ранней фазе не применяются [17].

У пациентов с ИИ риск максимального развития повторного инсульта несколько сдвинут - на первые недели от появления симптомов, и ВПИ начинается у них с 3-го дня заболевания [10, 25].

Дополнительные методы исследования перед назначением АТТ

Для выбора адекватной АТТ необходимо прежде всего выделить некардиоэмболический и кардиоэмболический варианты инсульта. С этой целью проводится сосудистая визуализация: транскраниальная допплерография с эмболодетекцией и ультразвуковое сканирование сосудов, позволяющие выявить как стенозы крупных сосудов, так и циркуляцию эмболов в интракраниальных сосудах. При необходимости визуализации интракраниального отдела позвоночных и основной артерий дополнительно проводится КТ- или МР-ангиография [17, 51]. В сосудах с быстрым артериальным кровотоком решающее значение имеет тромбогенез, индуцированный тромбоцитами [43], поэтому при наличии патологии артерий головы и шеи применяются антитромбоцитарные средства.

Показано, что по мере совершенствования методов диагностики частота КЭИ выросла с 3-8 до 22-39%. Наиболее частой причиной этого типа ИИ является фибрилляция предсердий (ФП), при которой сократимость ушка левого предсердия, представляющего собой остаток эмбрионального предсердия, падает, что способствует стазу крови и формированию тромбов [8, 33]. Прогрессированию стаза способствует артериальная гипертензия [8]. Эмбологенную опасность представляют в основном пароксизмальные формы ФП. Важно отметить, что условия для эмболизации тромботического материала из ушка левого предсердия возникают, как правило, после восстановления синусового ритма [33, 49]. При этом можно не распознать эту патологию на момент госпитализации, что требует проведения холтеровского мониторирования ЭКГ, если возникли подозрения на КЭИ [58].

Следует иметь в виду, что трансторакальная эхокардиография позволяет обнаружить пристеночные тромбы только в желудочках сердца, преимущественно в верхушке левого [17]. Для выявления других кардиальных источников эмболии (левого предсердия, межпредсердной перегородки) и исследования дуги аорты предпочтительнее трансэзофагальная эхокардиография [8, 33, 41].

Для адекватного выбора АТТ и контроля над ее эффективностью необходима лабораторная диагностика, но до настоящего времени отсутствуют точные методы как оценки системы свертывания крови, так и возможности контролировать эту терапию (за исключением определения международного нормализованного отношения - МНО) [6]. Протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время и другие лабораторные показатели обладают низкой чувствительностью и специфичностью [15, 55]. Е.В. Мельникова и соавт. [13] высказывают мнение, что отсутствие значимых изменений в показателях рутинной коагулограммы, измеряемых в образцах венозной периферической крови, можно объяснить имеющим место в большинстве случаев ИИ локальным тромбообразованием, без системных изменений гемостаза.

Таким образом, выбор направления ВПИ определяется прежде всего результатами диагностического поиска патогенетического варианта развития инсульта. Если это уточнено в стационаре, то рекомендации по дальнейшему лечению и профилактике дают врачи стационара, но многие тактические вопросы приходится решать врачам, которые осуществляют лечебную помощь на постстационарном этапе. При назначении антикоагулянтных препаратов необходим лабораторный контроль над системой свертывания крови (МНО или протромбиный индекс, количество тромбоцитов), активное выявление признаков кровотечения, обязательным также является контроль артериального давления (АД) и липидов крови. Отсутствие доступного лабораторного контроля за МНО или протромбиновым индексом является противопоказанием для назначения оральных антикоагулянтов. Терапия должна проводиться на умеренном или слабом уровне гипокоагуляции. Может возникнуть потребность в изменении и подборе дозы АТТ, так как эффективность ряда лекарственных средств зависит от принимаемой пищи и других факторов внешней и внутренней среды. Если на фоне проведения ВПИ развиваются повторные ТИА или ИИ, необходима замена одних препаратов на другие из той же или из другой группы.

ВПИ при кардиоэмболическом варианте развития инсульта

КЭИ, развивающиеся в основном у пожилых лиц при наличии ФП, артериальной гипертензии (АГ) с увеличением массы левого желудочка, протекает наиболее тяжело и имеет большую летальность [8]. В то же время именно при ФП адекватное назначение оральных антикоагулянтов при условии достижения необходимого уровня гипокоагуляции (поддержание МНО в интервале 2,0-3,0) дает наибольший профилактический эффект - снижение риска повторного инсульта на 62-68%. Механизм действия оральных «непрямых» антикоагулянтов - производных кумарина (варфарин) заключается в блокаде ферментов, участвующих в метаболизме витамина К, что приводит к нарушению образования в печени К-зависимых факторов свертывания крови - II, VII, IX, X, протеинов C и S [5]. Оральные антикоагулянты показали свою эффективность как в первичной, так и во вторичной профилактике КАЭ. При этом польза от их (варфарин) терапии превышает возможный риск развития геморрагических осложнений [17, 22, 33, 68]. Потенциально опасным для развития кровотечения считается уровень МНО более 4,0 [13]. Для быстрого купирования жизнеугрожающего кровотечения в мировой практике используется антидот варфарина - витамин К (канавит, канакион). Остановить кровотечение, вызванное оральными антикоагулянтами, можно также введением свежезамороженной плазмы или концентратом протромбинового комплекса, состоящего из II, VII, IX, X факторов свертывания крови и протеина C [5, 75, 76]. Применение АСК у пациентов с ФП в качестве альтернативы возможно, но варфарин более эффективен [50].

ВПИ при некардиоэмболическом инсульте

В большинстве международных и национальных рекомендаций представлены несколько ведущих антиагрегантных препарата (ААП): АСК, клопидогрел, комбинация дипиридамола замедленного высвобождения с АСК. Их применение для ВПИ имеет высокий класс доказательности - I и рекомендательный уровень А. Различные ААП обладают примерно одинаковым профилактическим действием - снижают риск серьезных сосудистых эпизодов на 22-25%, что дает возможность при неэффективности или плохой переносимости заменять один препарат другим. Кроме того, у каждого из указанных препаратов есть свои особенности и своя «ниша» во ВПИ. Важно, что ААП снижают риск развития не только ИИ, но и других сосудистых событий (инфаркта миокарда, сосудистой смерти), что было доказано при назначении этих групп препаратов более чем 130 000 пациентов [36, 69].

АСК является одним из наиболее изученных и часто применяемых ААП. Препарат ацетилирует остаток серина 530 в активном центре циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), пространственно препятствуя метаболизму арахидоновой кислоты, что приводит к снижению образования тромбоксана А2 - мощного активатора тромбоцитов. Ингибирование ЦОГ-1 нарушает переход арахидоновой кислоты в простагландины, оказывающие различные физиологические функции. Расстройства ряда этих функций рассматриваются как отрицательные побочные эффекты аспиринотерапии, в частности ульцирогенный эффект обусловлен подавлением простагландиновой (PGE2/PGI2) протекции слизистой желудка. АСК может также оказывать влияние на ЦОГ сосудистой стенки, уменьшая продукцию простациклина, наиболее активного естественного антиагреганта [1, 21, 43]. Показано, что эффекты АСК на ЦОГ тромбоцитов и сосудистой стенки дозозависимые. Низкие дозы ингибируют только ЦОГ тромбоцитов, высокие - блокируют как ЦОГ тромбоцитов, так и сосудистой стенки, угнетая активность простациклина. Но так как клетки эндотелия способны возобновить синтез фермента ЦОГ, действие АСК на подавление синтеза простациклина менее продолжительное, чем на угнетение выработки тромбоксана А2, последний эффект сохраняется на протяжении всего жизненного цикла тромбоцита - 5-7 дней [1, 21].

По данным Европейской организации по борьбе с инсультом (ESO) [17], АСК снижает риск развития сосудистых событий независимо от дозы (от 50 до 1300 мг в сутки), но высокие дозы (более 150 мг) увеличивают риск побочных эффектов [17, 35, 42]. Есть данные о преимуществе средних доз АСК (75-150 мг) на снижение риска сердечно-сосудистых событий (на 32%), при этом высокие дозы уменьшали риск на 19%, низкие - на 13% [36]. Существует простая схема подбора дозы АСК - 1 мг/кг массы тела. Однако лечащий врач может менять дозу в процессе лечения как при недостаточной эффективности, так и при появлении побочных эффектов.

Достаточно частым осложнением терапии АСК является гастропатия и энтеропатия, что, в частности, связано с подавлением желудочной цитопротекции. Эти побочные эффекты АСК проявляются болевым синдромом, тошнотой, рвотой, диареей, изжогой, желудочно-кишечным кровотечением, нарушением всасывания белка и других веществ. Для уменьшения выраженности этих нежелательных эффектов используют специальные лекарственные формы АСК, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, а также комбинацию АСК с антацидом - гидроксидом магния (кардиомагнил). Последний из указанных препаратов отвечает как оптимальной дозе АСК (кардиомагнил выпускается в двух дозировках 75 и 150 мг), так и значительно меньшей по сравнению с обычной АСК частотой желудочно-кишечных нарушений.

Кроме антиагрегантного, АСК имеет и дополнительные или плеотропные действия, оказывающие положительное воздействие на ряд патогенетических механизмов церебро-васкулярных заболеваний. Так, хорошо известный противовоспалительный эффект АСК даже в низких дозах, очевидно, может воздействовать на хроническую воспалительную дисфункцию, свойственную атеросклерозу. АСК может восстанавливать эндотелийзависмую вазодилатацию у больных с АГ, возможно, за счет увеличения продукции оксида азота. Установлена способность АСК влиять на такой универсальный патологический процесс, как чрезмерное окисление липидов. АСК уменьшает образование реактивных кислородных радикалов и способность липопротеидов низкой плотности к окислению, увеличивает синтез ферритина, обладающего антиоксидантным действием [1, 32]. В экспериментальных исследованиях показано нейропротективное действие АСК, заключающееся в глутамат-блокирующем эффекте и препятствии снижения уровня АТФ в ткани мозга, вызываемого ишемией [45].

Если вопрос о целесообразности первичной профилактики кардиоваскулярных заболеваний антиагрегантами остается дискутабельным, то ВПИ некардиоэмболического инсульта с применением низких доз АСК позволила уменьшить примерно на одну пятую развитие ИИ и коронарных событий [39].

Больным, которые не переносят или которым противопоказан прием АСК, а также при неэффективности ВПИ с использованием этого препарата, назначают другие ААП (дипиридамол, клопидогрел). Так, если на фоне приема АСК развивается повторный инсульт или ТИА, одной из рекомендаций может быть сочетание АСК с дипиридамолом [16].

Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу и активирует аденилатциклазу тромбоцитов. Особенностью антитромбоцитарного эффекта дипиридамола является его преобладающая по сравнению с АСК способность блокировать адгезию тромбоцитов к субэндотелию и коллагену и более важная способность стимулировать образование эндотелием простациклина, физиологического антиагреганта, образование которого АСК угнетает. Таким образом, данный препарат оказывает так называемый управляемый антитромботический эффект - нормализует соотношения простациклина и тромбоксана А2 в тромбоцитах [2]. Это отчасти явилось поводом для совместного применения АСК и дипиридамола, а в дальнейшем и создания комбинированного препарата [57]. В настоящее время комбинация АСК (25 мг) и дипиридамола (200 мг) замедленного действия (для лучшей биодоступности) широко используется и присутствует в международных рекомендациях по ВПИ [17, 59, 67]. Препарат принимают 2 раза в день. Одним из побочных эффектов комбинированного препарата является головная боль [54]. Скорее всего это связано с тем, что оба составляющих, как АСК, так и дипиридамол, способствуют повышению синтеза оксида азота эндотелием сосудов, т.е. действуют как нитраты. При указанном побочном эффекте можно создать индивидуальную комбинации ЛС, уменьшая дозу дипиридамола с 200 мг до 75 мг (по 25 мг 3 раза в день). Показано, что при уменьшении дозы дипиридамола не теряется его профилактический эффект, но улучшается переносимость и повышается приверженность к лечению [18, 22, 24].

При высоком риске геморрагических осложнений, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нестабильном течении АГ, склонности к гипертоническим кризам возможно назначение монотерапии дипиридамолом [2, 3, 24]. Дипиридамол может вызывать «синдром обкрадывания» у больных с ишемической болезнью сердца, обусловленный коронародилатирующим действием при наличии развитой коллатеральной сети [34]. Относительным противопоказанием к назначению препарата являются нестабильная стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда [32].

При нарушении мозгового кровообращения повреждается гематоэнцефалический барьер, что неизбежно сопровождается изменением иммунных реакций, иногда со снижением адекватного иммунного ответа, приводящего к соматическим воспалительным процессам после перенесенного инсульта [7, 23]. В этой связи заслуживает внимания еще один механизм действия дипиридамола - иммуномодулирующий, хотя проявляется он в очень низких дозах. Дипиридамол является индуктором интерферона (преимущественно альфа), причем в большей степени эта способность проявляется у лиц с низкой его продукцией. Кроме того, дипиридамол тормозит экспрессию провоспалительных цитокинов и металлопротеиназы-9 [2].

Клопидогрел относится к группе тиенопиридинов, является ацетилированным производным тиклопидина, в 6 раз превышая его антиагрегантное действие. Препарат быстро метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450. Активный метаболит препарата связывается с молекулой цистеина рецептора АДФ (Р2Y12), подавляя активацию тромбоцитов. Клопидогрел может также ингибировать АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами, через влияние на содержание внутриклеточного АДФ, необходимого для активации гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa [29, 31, 40, 61].

В исследовании REACH показана высокая распространенность полисосудистого атеросклеротического поражения артерий (коронарных, каротидных, периферических), что сопровождается увеличением осложнений с формированием атеротромбоза [34]. У этой категории пациентов с высоким сосудистым риском, включая и больных с сахарным диабетом, более эффективным ААП оказывается клопидогрел, обладающий мощным поливалентным антиагрегантным действием [17, 30, 34, 38, 51].

Как и другие ААП, клопидогрел обладает дополнительными свойствами, направленными на устранение патологических состояний, сопровождающих цереброваскулярные заболевания. Он уменьшает явления эндотелиальной дисфункции, гиперхолестеринемию, позитивно влияет на фибринолитическую активность сосудистой стенки, нормализует липидный профиль [30, 31]. Рекомендуемая доза препарата -75 мг в сутки.

Несмотря на то что повторный инсульт чаще развивается в течение 1-го года после первичного, частота повторных нарушений мозгового кровообращения зависит от наличия и степени выраженности сохраняющихся факторов риска, что указывает на необходимость пожизненного проведения ВПИ [20, 22]. Наличие кардиальных нарушений, выявляемых почти у 70% больных ИИ [33], повышает риск развития повторного инсульта. Риск развития инсульта двукратный - при патологии коронарных артерий, трехкратный - при гипертрофии левого желудочка и четырехкратный - у пациентов с сердечной недостаточностью [11]. АГ выявляется у 80-92% больных, перенесших инсульт, наличие АГ повышает риск повторного инсульта на 34% [10]. Таким образом, ВПИ невозможна без профилактики и лечения всей имеющейся у пациента сердечно-сосудистой патологии.

Если с целью ВПИ проводится ангиохирургическое лечение, то в этих случаях рекомендуется назначение ААП до и после операции [17]. Учитывая периоперационный риск развития инсульта, целесообразно также назначение до и после операции нейропротектора цитиколина (цераксона), что уже нашло применение не только в ангио-, но и в кардиохирургии [9].

Геморрагические осложнения АТТ

Геморрагические осложнения могут возникать не только при лечении оральными антикоагулянтами, но и при назначении ААП. Имеющиеся в настоящее время лекарственные средства оказывают глубокое воздействие на систему свертывания крови - «перекашивая ее от тромбоза к кровотечениям» [15]. Однако при сопоставлении возможных риска и пользы от назначения АТТ убедительно доказана польза данной терапии в подавляющем большинстве случаев. Задача врача минимизировать геморрагические осложнения.

Многочисленными исследованиями (MATCH, CHARISMA, ACTIVE A, ACTIVE W, PRoFESS, BAT) показано, что риск кровотечений в 2 и более раз возрастает при комбинированной АТТ [22, 68, 74, 75]. Поэтому более оправданной является монотерапия, во всяком случае начинать надо с одного препарата, особенно у склонных к геморрагиям больных. К большому количеству кровотечений приводит комбинация АСК с клопидогрелом. В рекомендациях ESO [17] отмечено, что имеются лишь специальные показания для данной комбинации: нестабильная стенокардия, не-Q-образующий инфаркт миокарда, недавнее стентирование коронарных артерий - продолжительность лечения до 9 мес (класс I, уровень А).

По данным литературы [75, 76], при назначении АТТ чаще встречаются желудочно-кишечные кровотечения, чем внутричерепные. В связи с этим перед назначением АТТ целесообразно обследование желудочно-кишечного тракта, а из препаратов АСК рекомендуется принимать средства, защищающие слизистую желудка (кардиомагнил).

С целью профилактики геморрагических осложнений не следует сразу назначать высокие дозы антитромботических средств, не допускать критического снижения уровня тромбоцитов (менее 30·109/л) и значительной гипокоагуляции (МНО более 4,0), необходимо анализировать механизм действия других лекарственных средств, дополнительно принимаемых пациентом. Так, ряд препаратов из группы нестероидных противовоспалительных (диклофенак, индометацин) могут вызвать тромбоцитопению. Кроме того, эти препараты способствуют повышению АД, что небезопасно для возможного развития геморрагического осложнения на фоне АТТ.

Контроль АД имеет большое значение для профилактики геморрагических осложнений, особенно внутричерепных. Продемонстрирована зависимость постепенного повышения АД на фоне АТТ и развития кровотечения [77]: авторы данного исследования считают, что рост АД, выходящий за пределы 130/81 мм рт.ст., является опасным для развития внутричерепного кровоизлияния. Четкой зависимости возникновения кровотечений других локализаций от роста АД не обнаружено. Для пациентов, находящихся на АТТ, не менее опасной, чем постепенное повышение АД, является относительно высокая исходная АГ, даже без тенденции к ее дальнейшему повышению [75].

Отмеченная зависимость еще раз указывает на необходимость комплексного подхода к ВПИ с обязательным контролем АД и назначением при необходимости гипотензивной терапии даже у лиц, не страдающих АГ. Предпочтение отдается препаратам, влияющим на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина II ). По последним данным, лекарственные препараты этих групп оказывают также влияние и на фибринолитическую систему через активизацию плазминогена-I, снижая, таким образом, риск тромбообразования [8, 10].

Проблема резистентности АТТ

Другой проблемой при назначении АТТ может быть низкая или полностью отсутствующая эффективность - резистентность. В основе механизма резистентности лежит комбинация биологических, иммунологических, клинических и генетических факторов. Определяется резистентность как при лабораторном контроле системы свертывания крови, так и клинически, когда на фоне лечения развиваются серьезные сосудистые события, в основе которых лежит тромбообразование.

В последние годы показано, что образ жизни и окружающая среда оказывают влияние как на процессы тромбообразования, так и на эффективность АТТ. При назначении АТТ следует обращать внимание на особенности питания, стресс, чрезмерные физические нагрузки, сопутствующие болезни, функциональное состояние печени и почек, нарушение всасывания лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте, их антагонистическое действие, в частности тех препаратов, которые метаболизируется системой цитохрома Р450 [5, 19, 22, 47].

Определенную резистеность к проводимой терапии варфирином могут вызывать продукты, богатые витамином К (зеленый чай, шпинат, соевое масло, брокколи).

И, наоборот, недостаточное поступление данного витамина или нарушение его всасывания могут усилить эффект оральных антикоагулянтов [5]. Галльская кислота (полифенол), присутствующая в красном вине, зеленом чае и ягодах, способна самостоятельно уменьшать риск развития кардиоваскулярных заболеваний, вероятно, за счет взаимодействия с ЦОГ-1 и рецепторами тромбоцитов. Но возникающая при этом конкуренция за рецепторные связи подавляет способность АСК ингибировать агрегацию тромбоцитов и снижать эффективность последней [46].

На свертывающую систему крови могут влиять и другие продукты. Так, частое потребление жирной рыбы способно снижать риск венозных тромбоэмболий у женщин, а ежедневное употребление 3-4 чашек кофе снижает подобный риск как у мужчин, так и у женщин на 32% [46].

Показано, что избыток липидов (гиперхолестеринемия) может приводить к «взрывному» процессу свертывания [15]. Это подчеркивает целесообразность использования статинов для ВПИ, эффективность которых связывают как с гиполипидемическим действием, так и со способностью этих лекарственных средств стабилизировать атеросклеротические бляшки в стенке сосудов [10, 14, 26]. ESO рекомендует прием статинов пациентам с некардиоэмболическим инсультом (класс I, уровень А) [17]. Особое значение контроль над липидным спектром имеет у пожилых людей. Предполагается, что высокая агрегация тромбоцитов на фоне приема АСК в этой возрастной группе может быть связана с дислипидемией. Накопление холестерола в тромбоцитах при этом состоянии сопровождается снижением чувствительности тромбоцитов к простациклину - физиологическому антиагреганту [32]. Из сопутствующих заболеваний к тромбообразованию могут приводить инфекционные процессы (острая цитомегаловирусная инфекция) и онкологические заболевания (рак молочной железы, шейки матки, простаты, легкого) [56, 71].

Анализ возможных причин неэффективности АТТ показывает, что ряд из них может быть преодолим [19]. Одной из таких причин является низкая приверженность терапии (некомплаентность). Пациент субъективно не ощущает на себе действие АТТ и может отказаться от его приема. Врач должен объяснить пациенту для чего нужна АТТ, убедить его в необходимости регулярного приема, а также проинформировать о возможных осложнениях, подчеркнув, что риск их развития несопоставим с риском повторного инсульта. Отсутствие учета патогенетического варианта развития (кардиоэмболический и некардиоэмболический) является еще одной важной причиной низкого эффекта АТТ [22, 34]. При назначении варфарина может быть не достигнуто целевое значение МНО (2,0-3,0) или стойкое поддержание нужного значения МНО, что отразится на эффективности данного препарата [74].

Недостаточная антиагрегантная реакция тромбоцитов на добавление АСК, в частности аспирина, колеблется от 1 до 45% [27, 28, 32, 44, 62, 63]. Среди причин резистентности тромбоцитов к аспирину рассматривают способность АСК блокировать только один из путей активации тромбоцитов, не влияя на другие, наличие внетромбоцитарных источников образования тромбоксана А2 (в моноцитах, макрофагах), а также генетическую детерминированность, обусловленную полиморфизмом тромбоцитарных рецепторов [32].

Лабораторная резистентность показана не только для аспирина. В литературе имеются противоречивые данные по поводу агрегационной способности аспирина и клопидогрела. В одних исследованиях отмечают недостаточное подавление агрегации аспирином [27, 34], в других, напротив, клопидогрелом [66, 73, 78].

Во всем мире идет создание новых методов, позволяющих оценивать свертывающую систему в целом - так называемых глобальных тестов гемостаза. В нашей стране создан метод диагностики пространственной динамики свертывания. Поверхность измерительной кюветы со специально сформированным нанопокрытием может запускать активацию свертывания, идентичную развивающейся в организме в месте повреждения стенки сосуда [6]. Насколько этот метод будет полезен в ангионеврологии, покажет будущее, в настоящее время он наиболее эффективен в диагностике наследственных гематологических заболеваний, таких как гемофилия.

Вероятно, помочь врачу в выборе лекарственных средств в недалеком будущем сможет фармакогеномика. Индивидуализация профилактики инсульта может быть построена на совместном использовании генетической информации с данными чувствительности тромбоцитов [61]. На сегодняшний день генетически детерминированные изменения выявлены при резистентности к некоторым антитромботическим препаратам.

Для АСК пока не найдены гены, отвечающие за разную реакцию организма на этот лекарственный препарат. Несмотря на выявленную мутацию гена С50Т (rs3842787) ЦОГ-1 и неоднозначную частоту встречаемости ее в различных этнических группах, реакция организма на прием АСК остается одинаковой независимо от наличия данной мутации [65]. Ни один генетический анализ не прошел надлежащей валидности в отношении прогнозирования так называемой аспириновой резистентности [61].

Реакция же организма на варфарин подчиняется генетическому контролю. Резистентность к оральным антикоагулянтам связывают с полиморфизмом VKORC1, а генетически обусловленную повышенную чувствительность к ним - с полиморфизмом CYP 2C9 [5, 12, 61, 70].

Ген CYP2C19 (один из кодирующих ферменты цитохрома Р450) влияет на концентрацию активного метаболита клопидогрела, обеспечивающего антиагрегантный эффект препарата. Уменьшение эффективности клопидогрела показано у носителей хотя бы одной аллели CYP2C19 (встречается в популяции в 30%); у носителей такого генотипа наблюдается снижение концентрации активного метаболита препарата в плазме на треть [60, 64]. Вариант гена АBCB1, влияющего на абсорбцию клопидогрела, также приводит к уменьшению содержания активных метаболитов препарата [61, 72].

Таким образом, эффективность АТТ зависит от индивидуальной чувствительности, в том числе и генетически детерминированной. В связи с этим каждый из применяемых в настоящее время антитромботических препаратов не может оказывать 100% эффективности, что определяет поиски новых лекарственных средств. Ведутся разработки препаратов, напрямую блокирующих P2Y12-рецептор (без образования и участия активного метаболита), неиенопиридиновых блокаторов этих рецепторов [37], а также прямых ингибиторов тромбина, таких как дабигатран [50].

Представленный обзор позволяет заключить, что АТТ показана всем пациентам, перенесшим ИИ, независимо от степени морфологического повреждения и клинической картины. Особое внимание следует обращать на пациентов с ТИА и малыми инсультами. В настоящее время имеющиеся рекомендации по АТТ базируются преимущественно на клинических данных. Индивидуализированная ВПИ невозможна без совершенствования лабораторной диагностики, что является задачей будущего. Другой задачей являются разработка и внедрение новых препаратов, обладающих минимальными побочными действиями и высокой эффективностью в предотвращении повторных инсультов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail