Зонисамид (ЗНС) — один из первых представителей генерации противоэпилептических препаратов (ПЭП) нового поколения, обладающий широким спектром терапевтического действия, благоприятным профилем переносимости и простым режимом дозирования (1 раз в сутки) по сравнению с ПЭП предыдущих поколений [1].

В мире накоплен опыт 30-летнего применения ЗНС в клинической практике. В Японии (страна-разработчик) препарат назначался сначала как дополнительная терапия, затем — как монотерапия (МТ) фокальной и генерализованной эпилепсии [2]. Позже ЗНС был зарегистрирован к применению в режиме дополнительной терапии парциальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых в США (2000 г.), затем — в ЕС (2005 г.) и других странах мира, в том числе в РФ (с 2011 г.). ЗНС показал высокую клиническую эффективность, переносимость и ретенцию у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и клинической практике [3—7].

Несмотря на несомненные преимущества: множественность механизмов действия [8] и широкий спектр клинической эффективности [9, 10], возможность однократного применения в сутки, благоприятный фармакокинетический профиль [8], в большинстве стран мира до недавнего времени основным показанием к клиническому применению ЗНС были фокальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без. Несомненной причиной этих обстоятельств было отсутствие РКИ, посвященных изучению расширенных показаний препарата, и официально зарегистрированных показаний в инициальной МТ (ИМТ) для лечения генерализованной эпилепсии.

Применение ЗНС в режиме ИМТ при фокальной эпилепсии в большинстве стран Европы и в РФ было инициировано после завершения сравнительных РКИ [11, 12], на основе принципов доказательной медицины поставивших ЗНС в один ряд с ПЭП для ИМТ фокальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без (уровень доказательности А). В РФ официальная регистрация ЗНС к применению в качестве ИМТ была завершена в 2014 г., с тех пор официально разрешено его назначение в ИМТ фокальной эпилепсии у взрослых.

Однако до сих пор информация о клиническом применении ЗНС в режиме стартовой и последующей МТ в мировой открытой клинической практике весьма ограничена и базируется в основном на данных постмаркетинговых исследований, проведенных в рамках фармнадзора [13].

Было проведено многоцентровое клиническое исследование, целью которого стал ретроспективный анализ применения ЗНС у взрослых пациентов с эпилепсией и удержание их на лечении в режиме стартовой и последующей МТ в условиях повседневной клинической практики.

Ретроспективная оценка применения ЗНС в режиме МТ у взрослых пациентов с установленным диагнозом «фокальная эпилепсия» была проведена на основании данных медицинской документации 100 пациентов, содержащих информацию о продолжительности активного течения заболевания, количестве и типах ранее применявшихся ПЭП, текущей частоте приступов, динамике изменения частоты приступов на фоне применения ЗНС, количестве месяцев с приступами эпилепсии и без них, средней суточной дозе ЗНС, нежелательных явлениях (НЯ) на фоне терапии ЗНС. В исследовании приняли участие (представили заполненные анкеты) 20 клинических центров: Москвы (24 пациента), Казани (32), Волгограда (4), Екатеринбурга (6), Оренбурга (10), Кемерово (3), Краснодара (3), Красноярска (3), Новосибирска (5), Челябинска (9), Ставрополя (1).

Критериями включения в исследование являлись: установленный диагноз «эпилепсия», возраст 18 лет и старше (ограничение, установленное официальной инструкцией по медицинскому применению), прием ЗНС в стартовой или последующей МТ.

Критерии невключения: наличие приступов неэпилептического происхождения (2 анкеты), возраст младше 18 лет (2 анкеты), прием ЗНС в режиме политерапии (3 анкеты), применение немедикаментозных методов лечения, в частности хирургического (1 анкета).

В результате в анализ были включены 92 анкеты больных эпилепсией: 49 (53,3%) женщин и 43 (46,7%) мужчин в возрасте от 18 до 78 лет (медиана возраста 33 [25; 49] года) с массой тела от 51 до 121 (73,2±13,6) кг.

Статистический анализ результатов анкетирования проводили в программах Microsoft Excel 2016 («Microsoft», США), IBM SPSS Statistics v25 (IBM, США). Для количественных переменных рассчитывали средние арифметические значения и стандартные отклонения (M±SD), диапазон минимум—максимум (min—max). Для количественных переменных с распределением, отличным от нормального, — медианы и квартили (Me [Q₂₅; Q₇₅]), для качественных признаков — абсолютные и относительные частоты (n,%), двусторонние 95% доверительные интервалы (ДИ) для относительных частот (в ходе оценки эффективности и частоты НЯ). Анализ удержания на терапии проводили с помощью метода Каплана—Майера. Статистически значимой считали вероятность ошибки первого рода менее 5% (p<0,05).

Характеристика приступов была представлена в анкетах 86 пациентов и включала: фокальные приступы (ФП) без расстройства сознания — у 44 (51,2%) больных, ФП с расстройством сознания — у 26 (30,2%), билатеральные тонико-клонические приступы (БТКП) — у 64 (74,4%), эпилептический миоклонус — у 2 (2,3%) пациентов (рис. 1, а).

Характеристика получаемой ранее терапии включала количественные (общее количество принимаемых ранее ПЭП независимо от режима терапии) и качественные показатели у 92 больных. Ранее не получали ПЭП — 33 (35,9%) пациента, опыт применения одного ПЭП имели 27 (29,3%) больных, 2 ПЭП — 16 (17,4%), 3 — 11 (12%), 4 — 4 (4,3%), 5 — 1 (1,1%) пациент (рис. 2, а).

Эффективность МТ ЗНС. В режиме ИМТ ЗНС получали 33 (35,9%) пациента, в качестве второй, альтернативной МТ — 27 (29,3%) больных. Остальные 32 (34,8%) пациента были переведены на МТ ЗНС после неудачных попыток лечения другими ПЭП, в том числе пациенты с фармакорезистентностью. Введение ЗНС осуществлялось методом титрования с шагом в диапазоне доз от 25 до 100 мг в неделю (50 [25; 100] мг). Оценку эффективности МТ ЗНС на основании состояния 89 пациентов, для которых имелись заполненные данные. Терапия расценивалась как эффективная в случае снижения частоты приступов на 50% и более по сравнению с исходной (до начала приема ЗНС). Состояние медикаментозной ремиссии было констатировано у пациентов, свободных от приступов в течение 12 мес и более.

Эффективность МТ ЗНС была достигнута у 81 (91%) из 89 пациентов (95% ДИ 83,8—95,7%) при дозировках препарата от 87,5 до 400 мг, медиана — 200 [200; 300] мг. Принимали ЗНС более года 52 из 89 пациентов. Среди них улучшение наблюдалось у 50 (96,2%) (95% ДИ 88,2—99,2%), ремиссия в какой-либо момент времени была констатирована у 39 (79,6%) пациентов из 49, у которых была оценена длительность периода свободы от приступов (95% ДИ 66,8—89% для частоты ремиссии).

Информация о времени до момента достижения клинического эффекта была представлена для 12 пациентов, у которых улучшение произошло в диапазоне от 1 нед до 2 мес приема препарата (1,08±0,48 мес; 1 [1; 1] мес). У 8 (9%) из 89 пациентов приступы на фоне МТ ЗНС повторялись.

Отмена ЗНС была произведена у 14 (15,2%) больных. У 7 из них — в связи с отсутствием клинического эффекта, в том числе у 2 — вследствие развития НЯ на стадии титрования дозировки препарата. У остальных 7 пациентов препарат был отменен, несмотря на достижение клинического эффекта: у 3 (28,6%) в связи с развитием НЯ в процессе лечения, у 3 в связи с последующей утратой эффективности (у 2 в сочетании с НЯ), у 1 пациентки — в связи с планированием беременности.

Оценку удержания на терапии проводили с помощью метода Каплана—Майера (рис. 3).

Переносимость МТ ЗНС. Переносимость лечения оценивали у 92 пациентов, включенных в исследование и принявших хотя бы одну дозу ЗНС.

Наиболее частыми НЯ были нарушения со стороны нервной системы в виде сонливости, головокружения, нарушения концентрации внимания, снижения памяти или заторможенности, которые в той или иной форме были отмечены у 17 (18,5%) пациентов. На втором месте по частоте возникновения были такие НЯ, как снижение аппетита и массы тела — они встречались у 10 (10,9%) пациентов. Реже регистрировались реакции идиосинкразии (кожная сыпь и эозинофилия) — у 3 (3,3%) больных, нарушения в нервно-психической сфере в форме тревожно-депрессивного расстройства, вялости, раздражительности, эпизодов пониженного настроения — у 4 (4,3%). У 2 (2,2%) пациентов отмечалась сухость во рту (табл. 1).

Таким образом, НЯ на фоне терапии ЗНС наблюдались у 27 (29,3%) пациентов из 92 (95% ДИ 20,8—39,2%). Из них НЯ, ставшие одной из причин отмены ЗНС, имели место у 8 (8,7%) больных. НЯ сочетались с отсутствием эффективности либо с ее утратой после достижения у 3 (3,3%) пациентов, 4 (4,3%) больных в связи с НЯ самостоятельно прекратили прием ЗНС. У 1 пациента отмена препарата была связана с ошибочной оценкой обнаруженных изменений как клинически значимых и ассоциироанных с приемом ЗНС: снижением массы тела на 3 кг в течение 15 мес и кистозными изменениями в почках без нарушения их функции. Все Н.Я. были легкой или средней степени тяжести. Ни в одном случае не было зарегистрировано тяжелых НЯ.

Несмотря на достаточно большое количество существующих ПЭП, зарегистрированных к применению в ИМТ, потребность в новых возможностях выбора препаратов для МТ эпилепсии в практической медицине остается актуальной [14, 15]. Нерешенными остаются вопросы неудовлетворительных результатов ИМТ как минимум у 1/3 пациентов [16]. Наиболее частыми причинами недостаточного контроля эпилептических приступов и снижения качества жизни являются неудовлетворенность результатами лечения, низкая комплаентность и приверженность к терапии [17], определяющими факторами для которых в свою очередь становятся НЯ, возникающие из-за неблагоприятного профиля переносимости ПЭП или их неприемлемой токсичности, в том числе в связи с взаимодействием с лекарственными средствами для лечения сопутствующих заболеваний, а также сложности в соблюдении режима дозирования ПЭП [18].

ЗНС — один из последних ПЭП новой генерации, зарегистрированных для МТ и ИМТ фокальных приступов с вторичной генерализацией или без. С 2012 г. он стал одним из представителей немногочисленного ряда ПЭП с доказанной в соответствии с самыми высокими стандартами современной медицины, регламентированными ILAE [17], клинической эффективностью в инициальной терапии фокальных приступов у взрослых (уровень доказательности А) [12, 13] наряду с КБЗ [18], фенитоином (ФТ) [19], ЛЕВ [19], ЛСМ [20], эсликарбазепин [21].

Клиническая целесообразность расширения показаний для применения ЗНС несомненна. Среди других ПЭП, официально зарегистрированных к применению в ИМТ фокальной эпилепсии у взрослых, ЗНС отличает максимальный диапазон механизмов действия, опосредующих его клиническую эффективность. [9].

ЗНС реализует свои противоэпилептические эффекты посредством блокирования вольтажзависимых натриевых каналов, избирательного уменьшения ионных потоков через низкопороговые кальциевые каналы T-типа [22], усиления высвобождения ГАМК [23] и повышения ее концентрации в области синаптической щели посредством влияния на переносчики ГАМК [24], подавления процессов возбуждения путем снижения высвобождения основного медиатора возбуждения — глутамата [23].

Хорошая переносимость и высокая эффективность ЗНС в контроле резистентных к другой терапии фокальных приступов с вторичной генерализацией или без была продемонстрирована в РКИ, проведенных в Европе, США (848 пациентов) [25, 26], Китае (104 пациента) [27], в которых препарат применялся до 36 нед в режиме 300—500 мг/сут.

Результаты, полученные в настоящем исследовании (контроль фокальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без при применении ЗНС в инициальной и последующей МТ у взрослых), соответствуют данным других немногочисленных наблюдательных исследований, проведенных в основном у детей и молодых взрослых. Обширная терапевтическая эффективность ЗНС обеспечивает минимальную вероятность аггравации эпилептических приступов и, как следствие, низкие риски при применении в условиях недифференцированной ИМТ, когда электроклиническая характеристика приступов или диагноз эпилептического синдрома по каким-то причинам не установлены. В рамках фокальной эпилепсии с этой точки зрения макcимальные риски у взрослых представляют ФП и БТКП с локальным началом или без, развивающиеся по типу вторичной билатеральной синхронизации, атипичные абсансы, эпилептический миоклонус.

Эффекты, обусловленные механизмами действия ЗНС, но не связанные непосредственно с контролем эпилептических приступов: серотонинергическая и дофаминергическая активность, способность ингибировать моноаминоксидазы [28], блокировать воздействие свободных радикалов [29] очевидно обеспечивают эффективность ЗНС при других заболеваниях. Отмечено положительное влияние ЗНС при мигрени и нейропатической боли, на основные симптомы болезни Паркинсона и эссенциального тремора, симптомы мании, биполярных и тревожных расстройств, при нарушениях пищевого поведения и ожирении [2, 28, 30, 31]. Широкий спектр клинической эффективности может стать важным фактором, определяющим преимущества выбора ЗНС в ИМТ эпилепсии в условиях коморбидности [2].

Выбор нового ПЭП практическими врачами базируется на понимании его преимуществ перед уже существующими препаратами, прежде всего в части возможностей долгосрочного применения без потери эффективности. Показатель удержания на терапии опосредован долгосрочной противоприступной эффективностью и переносимостью и является одним из важнейших показателей клинической эффективности ПЭП. S. Chung и соавт. [32] на основе проведенного сравнительного ретроспективного анализа данных 828 больных, получавших лечение различными ПЭП нового поколения (ЛТЖ, ОКС, ЛЕВ, ТПМ) в течение не менее 104 нед, сделали заключение о наилучших показателях ретенции у ЗНС (60,2%; n=128) по сравнению с ОКС (58,8%; n=97), ЛЕВ (53,6%; n=96) и ТПМ (44,2%; n=156). Было показано, что если пациенты не прерывали прием ЗНС в течение первых 6 мес лечения, то в 91,7% случаев они продолжали применение препарата в течение последующих 2 лет [32].

В настоящем исследовании показатели ретенции на МТ ЗНС подтверждают эти данные. Итоговая частота удержания на терапии ЗНС за весь период наблюдения составила 82,1% (95% ДИ 73,1—91%), среднее время удержания — 42,4 мес (95% ДИ 38,7 —46,2 мес). Большинство случаев отмены наблюдались в первый год и первые месяцы приема препарата: 11 (84,6%) из 13 случаев.

Имея отличные клинические показатели и официальный статус ПЭП для ИМТ, в обычной клинической практике в режиме МТ ЗНС по-прежнему применяется с осторожностью. По распространенному мнению, это может быть связано со свойственной ЗНС способностью вызывать НЯ со стороны нервной системы и негативным влиянием на когнитивные функции [33, 8].

В наиболее систематизированном проспективном наблюдательном исследовании S. Park и соавт. [34] изучалось влияние ЗНС на когнитивные функции и настроение у 43 пациентов, получавших МТ ЗНС в течение 1 года. В соответствии с выводами авторов, хотя ЗНС снижал частоту приступов и аномалии электроэнцефалограммы и не вызывал значительных изменений настроения, он оказывал негативное влияние на несколько когнитивных тестов. В частности, авторы описывали дозозависимое ухудшение производительности при отложенном отзыве слов в тесте «составление следа» и в тесте на беглость речи.

К сожалению, не было обнаружено сравнительных данных ЗНС и других ПЭП аналогичной направленности. Однако в регистрационных исследованиях ЗНС был проведен детальный сравнительный анализ переносимости ЗНС в группе, включающей 1389 взрослых от 18 до 65 лет, с наиболее уязвимой в отношении когнитивных и поведенческих влияний группой, которую составили 95 больных пожилого возраста старше 65 лет. Было продемонстрировано, что пожилые переносили лечение лучше и когнитивные расстройства в этой группе не были причиной отмены лечения [35].

Таким образом, осторожность при выборе ЗНС может быть связана в том числе с существующим дефицитом информации и недостаточным опытом практических врачей.

Существуют убедительные доказательства, свидетельствующие, что побочные эффекты терапии при приеме ЗНС встречаются не чаще, чем при других ПЭП первого выбора для ИМТ. В регистрационных исследованиях при сравнении эффективности и переносимости МТ ЗНС и КБЗ замедленного высвобождения у пациентов с фокальной эпилепсией были получены не только идентичные показатели освобождения от приступов через 26 нед терапии (79,4% для ЗНС против 83,7% для КБЗ) и через 2 года наблюдения (32,3 и 35,2% соответственно), но и сопоставимые показатели переносимости лечения. Через 2 года НЯ были зарегистрированы у 0,7% пациентов группы ЗНС против 1,9% в группе КБЗ. В профиле переносимости при применении ЗНС чаще встречалось снижение аппетита и массы тела, чем при КБЗ (7,8 и 1,7% соответственно), которые ни в одном случае не стали причиной отмены лечения. Однако реже, чем при КБЗ, наблюдалось головокружение (3,9 и 7,7% соответственно). НЯ в форме ухудшения памяти были отмечены с частотой 2,9% для ЗНС против 3,3% для КБЗ [11, 12]. В исследовании S. Chung и соавт. [32] при сравнении основных новых ПЭП наиболее частыми НЯ, требующими отмены, были следующие: поведенческие нарушения при применении ЛЕВ, сыпь при ЛТЖ и ОКС, седация при ЗНС и ТПМ. При этом ЗНС имел наилучшие показателях ретенции среди всех ПЭП сравнения.

В литературе имеется одно крупное постмаркетинговое исследование, проведенное Н. Lee и соавт. [35], первичной целью которого было изучение переносимости ЗНС в обычной клинической практике. В него были включены 1948 взрослых пациентов с фокальной (69%) и генерализованной эпилепсией, из которых 1095 получали препарат в режиме М.Т. Через 12 нед лечения НЯ были зарегистрированы у 65 (3,34%) больных, из них у 1 — серьезное (синдром Стивенса—Джонсона). При этом у 61,7% лечение было признано эффективным, включая 43,3%, у которых было достигнута свобода от приступов.

В настоящем исследовании общая доля больных, у которых отмечались НЯ, составила 29,3% (95% ДИ 20,8—39,2%). Из них НЯ, ставшие одной из причин отмены ЗНС, имели место у 8 (8,7%) больных, в том числе НЯ со стороны нервной системы — у 5 (5,4%), которые проявлялись в форме головокружения (у 2), сонливости или бессонницы, снижения концентрации внимания или заторможенности, тревожно-депрессивного расстройства или раздражительности (по 1 случаю для каждого НЯ).

У 20—30% пациентов с тяжело протекающей эпилепсией удается добиться контроля над приступами при смене режима политерапии на МТ [36]. Как правило, эффективность в большей части подобных случаев достигается при применении новых ПЭП с инновационными механизмами действия, лучшими фармакокинетическими показателями и клиническими свойствами. И такие пациенты, несомненно, представляют наиболее сложную и менее перспективную для лечения группу.

В настоящем исследовании принимали участие не только пациенты, которые получали ЗНС в режиме ИМТ (35,9%): 29,3% больных были включены после неэффективности ИМТ, 34,8% — с эпилептическими приступами, резистентными к 2—5 ранее получаемым ПЭП.

Проведенное исследование было выполнено на основании данных применения стартовой терапии или последующей МТ ЗНС в эпилептологических центрах различных регионов Р.Ф. Не было ограничений для включений в исследование, связанных с определенной сопутствующей патологией, не заявленной в официальной инструкции по медицинскому применению, с применением той или иной сопутствующей терапии, режимом дозирования и длительностью применения ЗНС, которые, как правило, строго регламентированы протоколами рандомизированных исследований, что негативно влияет на обобщаемость их результатов для реальной клинической практики [37, 38].

Таким образом, ЗНС при применении в ИМТ или последующей МТ отличают высокие показатели эффективности, переносимости и ретенции. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты в форме снижения аппетита и массы тела редко достигают клинической значимости; другие НЯ, в том числе со стороны нервно-психической сферы, не превышают частоту аналогичных расстройств при применении других новых ПЭП у взрослых. ЗНС имеет существенные преимущества при ИМТ и последующей МТ у пациентов с потенциалом низкого комплаенса и наклонностями к пропускам в приеме ПЭП, у пациентов с риском аггравации эпилепсии, в том числе при недифференцированной стартовой терапии, при лечении эпилепсии в условиях соматической и неврологической коморбидности.

Авторы выражают благодарность за помощь в сборе материалов: Беляеву Олегу Валерьевчу (ЭпиЦентр, Волгоград), Вакула Ирине Николаевне («Клиника Глазуновой», Краснодар), Власову Павлу Николаевичу (МГМСУ, Москва), Волкову Иосифу Вячеславовичу (Сибнейромед, Новосибирск), Волковой Оксане Константиновне (Сибнейромед, Новосибирск), Даниловой Татьяне Валерьевне (Казанский государственный медицинский университет, Казань), Дмитренко Диане Викторовне (Университетская клиника КрасГМУ, Красноярск), Герцену Антону Петровичу (Областной центр диагностики и лечения эпилепсии. ГБУЗ «Оренбургский областной клинический психоневрологический госпиталь ветеранов войн»), Жигаловой Елене Николаевне (ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» МЗ России), Журавлеву Ярославу Сергеевичу (ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая психиатрическая больница № 2»), Журавлевой Ирине Игоревне (ЛДМЦ АКСИС МО), Кирилловских Ольге Николаевне (Медицинский консультативно-диагностический центр «Альфа-ритм», Екатеринбург), Пономаревой Ирине Викторовне (ГБУЗ ОКБ № 3, Челябинск), Прозоровой Наталье Вадимовне (ГБУЗ КОКБ областной эпицентр, Кемерово), Руденко Светлане Николаевне (клиника «Сантерра», Ставрополь), Савенкову Алексею Анатльевичу (МОПС, Москва), Теплышовой Анне Михайловне (ГП 62 филиал 2, Москва), Тихомировой Ирине Николаевне (МАУЗ ТКЗ ГКБ № 1, Челябинск), Ярмухаметовой Миляуше Рифхатовне (ГАУЗ «РКБ МЗ РТ», Казань).

Данное исследование проведено при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.

This study was conducted with the financial support of Eisai. Authors are solely responsible for the content of the publication and editorial decisions.

Сведения об авторах

Рудакова И.Г. — https://orcid.org/0000-0001-7226-9437; e-mail: i.g.rudakova@yandex.ru

Белова Ю.А. — https://orcid.org/0000-0003-1509-9608

Котов А.С. — https://orcid.org/0000-0003-2988-5706

Романова М.В. — https://orcid.org/0000-0003-3739-3146

Автор, ответственный за переписку: Рудакова Ирина Геннадьевна — e-mail: i.g.rudakova@yandex.ru