Рассеянный склероз (PC) — хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), вовлекающее преимущественно белое вещество головного и спинного мозга и приводящее к быстрому нарастанию неврологических нарушений у пациентов молодого возраста [1]. Высокая значимость этой нозологии во многом определяется медико-социальными характеристиками профиля пациента, страдающего Р.С. На сегодняшний день принятой тактикой лечения пациентов с ремиттирующим РС (РРС) является применение препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС). Одним из первых, хорошо изученных и высоко эффективных препаратов группы ПИТРС для терапии пациентов с РРС является интерферон бета-1а [2—4].

Интерферон бета-1а (ИФН β-1а) — препарат, синтезируемый из ДНК клеток яичника китайского хомячка и идентичный по своей структуре натуральному белку человека. ИФН β-1а является гликозилированным белком, что во многом определяет такие его свойства, как меньшая иммуногенность по сравнению с ИФН β-1b [5, 6] и высокая биологическая активность [7]. Это делает возможным применение ИФН β-1а у пациентов как с умеренной, так и с достаточно высокой активностью демиелинизирующего процесса. В то же время следует отметить, что применение препаратов ИФН β-1а ограничено у пациентов с патологией щитовидной железы и печени, а также при наличии в анамнезе судорог, депрессивных эпизодов и других аффективных расстройств [8].

Российский препарат ИФН β-1а — BCD-033, по своему составу и дозировкам идентичен оригинальному препарату ребиф, что было подтверждено сравнительными доклиническими исследованиями in vitro и in vivo^​1​᠎.

В рамках предшествующего международного многоцентрового сравнительного рандомизированного двойного слепого перекрестного исследования по изучению фармакокинетики, фармакодинамики и переносимости препаратов тебериф и ребиф у здоровых лиц мужского пола при однократном подкожном введении установлены эквивалентные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, а также профиль безопасности препаратов тебериф и ребиф^​2​᠎.

Для доказательства эквивалентной эффективности, переносимости и безопасности препаратов у пациентов с РРС проводится международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное рандомизированное исследование III фазы. В данной статье представлены данные 1-го года исследования.

Международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное рандомизированное исследование проводится в 18 исследовательских центрах России и Украины. Основной период исследования проходил с января 2015 по июль 2016 г.

В исследование были включены 163 пациента от 18 до 55 лет включительно с диагнозом РС по критериям МакДоналда 2010 г. [9], с ремиттирующим течением заболевания, длительностью не менее 12 мес, не имевших ранее опыта применения ПИТРС, с общим баллом по шкале EDSS 0—5,5 и наличием как минимум одного обострения или одного накапливающего парамагнитный контраст очага на МРТ за 12 мес до рандомизации.

После включения в исследование пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в три группы: 1-я и 2-я группы (ИФН β-1а — исследуемый препарат или препарат сравнения); 3-я группа — плацебо (с последующим переходом на открытое применение препарата тебериф).

Использованная в настоящем исследовании доза теберифа, способ применения и режим дозирования были выбраны в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению препарата ребиф: ежедневно, подкожно в дозе 44 мкг 3 раза в неделю. Для препаратов в начале терапии проводилось титрование: в течение первых 2-х недель препарат вводили в дозе 8,8 мкг (0,1 мл), в течение 3 и 4-й недель — в дозе 22 мкг (0,25 мл), начиная с 5-й недели и до 52-й недели исследования включительно — в полной дозе 44 мкг ИФН β-1а (0,5 мл раствора). В рамках первых 52-х недель исследования пациенты двух групп в слепом режиме получали исследуемый препарат/препарат сравнения. После завершения указанного периода они были переведены в открытый этап, в ходе которого тебериф будет применяться до недели 100 включительно.

Пациенты группы плацебо получали его подкожно в течение первых 16-ти недель с момента включения в исследование. Состав плацебо был представлен: лизина гидрохлорида 13,7 мг, полисорбата 20 0,025 мг, натрия ацетата тригидрата 0,136 мг, уксусной ледяной кислоты до рН 4,2, воды для инъекций до 0,5 мл. С целью поддержания слепого дизайна в начале применения плацебо пациентам данной группы также проводилось титрование. Начиная с 17-й недели, пациентов группы плацебо переводили на открытое получение препарата тебериф в течение последующих 52 нед, включая 4-недельный период титрования.

Сравнение эффективности проводилось между группами тебериф и ребиф после 48 нед (52-я неделя исследования) заслепленного применения в полной дозе по следующим конечным точкам.

Первичная конечная точка:

— CUA (совокупное количество новых очагов, накапливающих гадолиний — содержащее контрастное вещество очагов в Т1-режиме и новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме) после 48 нед заслепленного применения ИФН β-1а в полной дозе.

Вторичные конечные точки:

1) показатели, связанные с обострениями после 48 нед применения ИФН β-1а в полной дозе, т. е. на 52-й неделе в группах тебериф и ребиф. Среднегодовая частота обострений (число подтвержденных обострений в год), доля пациентов без подтвержденных обострений, время до первого обострения и риск развития обострения;

2) динамика показателей МРТ (после 48 нед применения ИФН β-1а в полной дозе, т. е. на 52-й неделе): доля пациентов без очагов, накапливающих контраст, количество новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме, доля пациентов без новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме, изменение объема очагов в Т2-режиме, изменение объема гипоинтенсивных очагов в Т1-режиме;

3) динамика по шкалам EDSS и MSFC (после 48 нед применения ИФН β-1а в полной дозе, т. е. на 52-й неделе): вероятность развития стойкого прогрессирования; прогрессирование по шкале MSFC, по сравнению с исходным уровнем.

Безопасность и переносимость оценивали на основании данных о регистрации нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), а также данных общего осмотра определения физиологических показателей, результатов общего и биохимического анализов крови, ЭКГ.

С учетом потенциальной иммуногенности препаратов ИФН, которая во многих случаях связана со снижением иммунного ответа [6, 10], особый интерес представляло определение в крови пациентов связывающих и нейтрализующих антител (САТ и НАТ), а также концентрации Myxovirus resistance protein 1 (далее в тексте — МхА-белка), как наиболее чувствительного показателя при исследовании НАТ [10].

В связи с тем, что пациенты, рандомизированные в группу плацебо, начали получать терапию ИФН β-1а позже (после 16 нед применения плацебо), оценка данных по основным параметрам эффективности и безопасности (которые было возможно оценить у этих пациентов на 52-й неделе исследования) не представлялась целесообразной. Анализ данных группы плацебо проводился в рамках оценки эффективности, переносимости и безопасности по истечении 16 нед исследования (12 нед применения исследуемых препаратов в полной дозе) с целью доказательства чувствительности исследования и превосходства исследуемого препарата над плацебо.

Статистический анализ данных выполняли с использованием статистической обработки данных R и программного пакета для статистического анализа Statistica 10 (StatSoft, USA). Для описания количественных переменных использовали следующие характеристики: среднее значение, стандартное отклонение, медиана, квартили, минимум и максимум, коэффициент вариации.

Идентификацию и подсчет пораженных участков по результатам МРТ-диагностики проводили два независимых опытных МРТ-специалиста в МРТ-центре анализа, куда отсылались данные из всех МРТ-центров. Все результаты одного пациента оценивал один и тот же специалист в течение всего периода исследования. В сомнительных случаях проводилась совместная оценка с целью достижения единого мнения. Анализ изображений осуществлялся с помощью полуавтоматической сегментационной методики на основании сопоставления с предельно допустимыми величинами. Качество сканирования оценивалось специалистами, непосредственно выполняющими МРТ-исследование и группой независимых МРТ-специалистов в МРТ-центре анализа.

Пересмотр результатов МРТ, согласно протоколу, проводился независимым специалистом на базе лечебно-диагностического центра Международного института биологических систем им. С.М. Березина (ЛДЦ МИБС).

Оценка степени инвалидизации осуществлялась по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) и шкале комплексной оценки функций при РС (Multiple Sclerosis Functional Composite — MSFC).

Тестирование MSFC основывалось на проведении трех различных тестов, с помощью которых оценивалась функция верхних и нижних конечностей, а также познавательная функция: тест ходьбы (7,62 м) за определенное время, тест (9-НРТ) установки 9 колышков в лунки, слуховой тест (PASAT) на складывание последовательных цифр, звучащих через каждые 3 с.

Оценку по шкале MSFC проводили невролог с соблюдением правил заслепления касательно группы терапии.

С целью оценки качества жизни в ходе данного клинического исследования был предусмотрен анализ дополнительных конечных точек с помощью опросника качества жизни SF-36 (The Short Form-36) в группах 1: тебериф и 2: ребиф при скрининговом визите, визитах «день 1», «неделя 28», «неделя 52» и в группе 3: плацебо/BCD-033 при скрининговом визите, визитах «день 1», «неделя 44». Пациенты самостоятельно заполняли опросник в течение визита в исследовательском центре.

Определение наличия связывающих антител против ИФН β-1а в сыворотке крови пациентов проводилось с использованием валидированных методов твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента в линейном диапазоне концентраций связывающих антител против ИФН β-1а от 5,86 нг/мл до 375 нг/мл. Забор образцов крови проводился на скрининге и далее каждые 4 нед (в течение первых 16 нед): 4, 8, 12, 16-й неделях после первого введения препаратов ИФН β-1а/плацебо. Далее забор образцов крови осуществлялся каждые 12 нед (примерно каждые 3 мес). В группах тебериф и ребиф на 28, 40, 52-й неделях, в группе плацебо/тебериф на 20, 32 и 40-й неделях. Дополнительно в эти же временные точки выполнялся забор крови для оценки концентрации МхА-белка.

Концентрация МхА-белка в цельной крови определялась с использованием валидированного метода иммуноферментного анализа, разработанного в лаборатории ЗАО «БИОКАД» (МА-ОДКИЛС-000−0002−00, ОП-ОДКИЛС- 29−127). Методика ИФА позволяет определять концентрацию МхА-белка в цельной крови человека в диапазоне от 0,781 нг/мл до 50,0 нг/мл. Анализ полученных образцов проводили на микропланшетном спектрофотометре Tecan, Sunrise.

Среди рандомизированных в исследование 163 больных с диагнозом РРС в течение 1-го года (52 нед) по разным причинам выбыли 25 пациентов — 7 в группе тебериф (отзыв информированного согласия — 5 больных, нарушение протокола — 1, по причине НЯ/СНЯ — 1); 8 больных — в группе ребиф (отзыв информированного согласия — 5 пациентов (включая 1 пациента, не получившего ни одной дозы препарата), по 1 пациенту в связи с развитием НЯ/СНЯ, нарушением протокола и некомплаентностью) и 10 в группе плацебо (отзыв информированного согласия — 7 пациентов, в связи с развитием НЯ/СНЯ — 2 пациента, нарушение протокола — 1).

Таким образом, всего согласно протоколу, завершили исследование 137 пациентов (на этапе 52 нед). В целом популяция для анализа эффективности состояла из 46 пациентов группы тебериф, 47 пациентов группы ребиф, 44 пациентов группы плацебо; из них динамика показателей МРТ оценивалась у 44 пациентов в группе тебериф, у 46 пациентов в группе ребиф и у 43 пациентов в группе плацебо. В анализ безопасности вошли все пациенты, получившие хотя бы одно введение исследуемого препарата, препарата сравнения или плацебо — всего 162 пациента.

По результатам первых 16 нед исследования были получены данные об эквивалентной эффективности препаратов тебериф и ребиф, превосходящей эффективность плацебо. Основной оцениваемый показатель эффективности CUA, наиболее полно отражающий динамику изменений МРТ, не продемонстрировал достоверных различий при сравнении между группами тебериф и ребиф, но был значимо меньше при межгрупповых сравнениях групп ИФН β-1а и плацебо, что свидетельствует о нарастании МРТ-симптоматики в группе плацебо и отсутствии такой тенденции в группах активных препаратов. Средние значения CUA на неделе 16 составили (M±Std.dev.) 1,312±2,815 и 1,020±2,005 в группах тебериф и ребиф соответственно, 3,286±5,216 в группе плацебо. Медиана CUA на неделе 16 составила (Me с интерквартильным размахом): в группе тебериф — 0 [0—2], в группе ребиф — 0 [0—1], в группе плацебо — 1 [0—3]. Сравнение величин СUA в исследуемых группах выявило присутствие статистически значимых различий (p=0,040, критерий Краскела—Уоллиса).

Полученные результаты свидетельствуют о более низкой МРТ-активности по показателю CUA на фоне 16-недельной терапии в группах тебериф и ребиф в сравнении с группой плацебо. Можно сделать заключение об отсутствии различий между эффективностью теберифом и ребифом, а также о наличии достоверных отличий от плацебо.

Изучение эффективности по первичной конечной точке проводилось у пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (популяция Per Protocol), что дает более полное представление о долгосрочном эффекте терапии в случае приверженности ей.

Средние значения CUA на 52-й неделе составили 0,727±1,042 и 0,652±1,059 в группах тебериф и ребиф соответственно. Попадание доверительного интервала разности средних значений CUA [–0,3651; 0,5153] внутрь предустановленных границ эквивалентности (–0,52; 0,52) свидетельствует об отсутствии статистически значимой разницы в эффективности исследуемого препарата и препарата сравнения. Таким образом, подтверждена гипотеза об эквивалентной эффективности тебериф по сравнению с ребифом (см. рисунок).

Оценка других конечных точек, представленных динамикой показателей МРТ, также продемонстрировала отсутствие статистических различий в эффективности препаратов тебериф и ребиф. Так, анализ доли пациентов без очагов, накапливающих контраст, показал, что таких пациентов в обеих группах было большинство, а их доли в группах отличались статистически незначимо и составили 75,00% от числа пациентов в группе тебериф и 80,43% в группе ребиф соответственно (p=0,718, критерий c^​2​᠎ Пирсона с поправкой Йетса).

Анализ доли пациентов без новых очагов в Т2-режиме позволяет судить о динамике течения РС на фоне терапии и отражает риск вероятного нарастания демиелинизирующих изменений в белом веществе головного мозга. Число пациентов без новых очагов Т2- и в Т2-FLAIR режимах не выявило статистически значимых различий в группах и составило 29 (65,91%) пациентов в группе тебериф и 36 (78,26%) в группе ребиф (p=0,284 — критерий c^​2​᠎ Пирсона с поправкой Йетса). Число пациентов без увеличившихся очагов в Т2-режиме в группах тебериф и ребиф составило 43 (97,73%) и 44 (95,65%) человека соответственно в режиме Т2 взвешенных изображений. В режиме Т2-FLAIR данные по этому показателю составили: 43 (97,73%) в группе тебериф и 43 (93,48%) пациента в группе ребиф.

Оценка других конечных точек, представленных динамикой показателей МРТ (изменение объема очагов в Т2-режиме; изменение объема гипоинтенсивных очагов в Т1-режиме), также продемонстрировала отсутствие статистических различий в эффективности препаратов тебериф и ребиф. Так, в табл. 1 приведена динамика объема Т1-очагов («черных дыр»).

Не обнаружено значимых различий при сравнении размера гипоинтенсивных очагов между группой препарата BCD-033 и группой препарата сравнения ребиф как на скрининге, так и на неделе 52.

За исследуемый период у большинства пациентов не было зарегистрировано ни одного обострения. Так, число пациентов без подтвержденных обострений в группе тебериф составило 41 (89,13%), в группе ребиф — 44 (89,80%), р=0,7373 (двусторонний точный критерий Фишера).

В группах тебериф и ребиф МРТ-подтвержденные обострения были выявлены у 9 пациентов (у 5 пациентов в группе тебериф и у 4 в группе ребиф; р=0,7396, двусторонний точный критерий Фишера). Поскольку у некоторых пациентов за время наблюдения было зафиксировано более одного МРТ-подтвержденного обострения, общее количество МРТ-подтвержденных обострений за исследуемый период составило 11 случаев (из них 6 случаев в группе тебериф и 5 случаев в группе ребиф). Средние значения показателя среднегодовой частоты обострений были сопоставимы в обеих группах: в группе тебериф — 0,130±0,400, в группе ребиф — 0,104±0,371 (р=0,6889, критерий Манна—Уитни).

Медиана времени до первого обострения в группе исследуемого препарата была несколько больше и составила 193 дня, в группе препарата сравнения медиана составила 123,5 дня, статистически значимых различий не обнаружено (р=0,6432, критерий Манна—Уитни). Значения доверительных интервалов, рассчитанных для отношений шансов, указывают на отсутствие различий в вероятности развития обострения между двумя исследуемыми группами в популяции Per Protocol (табл. 2).

РС является высоко инвалидизирующим заболеванием и существенно влияет на качество жизни пациентов, приводя к нарушению функции одной или нескольких неврологических систем [9].

Среднее значение балла EDSS при включении в исследование (скрининговый визит) составило 2,50 балла в группах тебериф и ребиф. На 52-й неделе исследования это значение составило 2,00 [1,50—2,75] в группе тебериф и 2,00 [1,50—3,00] в группе ребиф (критерий Фридмана, р=0,546). Таким образом, не были выявлены как статистически значимые различия между группами, так и отрицательная динамика, что дополнительно подтверждает терапевтическую эквивалентность и эффективность препаратов тебериф и ребиф.

В рамках тестирования MSFC следовало проведение трех различных тестов с оценкой функции верхних и нижних конечностей, а также познавательной функции: тест ходьбы (7,62 м) за определенное время; тест 9-НРТ; тест PASAT.

Результаты оценки большинства проб, входящих в состав шкалы MSFC при всех визитах, также не показали статистически значимой разницы между группой тебериф и группой ребиф, что свидетельствует о равнозначной эффективности этих препаратов (табл. 3).

Значимым показателем при применении препаратов группы интерферонов является их переносимость и профиль безопасности. В анализ безопасности вошли все пациенты, получившие хотя бы одно введение исследуемого препарата (n=53), препарата сравнения (n=55) или плацебо (n=54), всего 162 пациента (популяция mITT). Оба препарата ИФН β-1а продемонстрировали благоприятный профиль безопасности и характеризовались хорошей переносимостью.

В целом профили безопасности в группах тебериф и ребиф были аналогичными, с наиболее часто регистрирующимися НЯ в виде гриппоподобных симптомов, лихорадки и местных реакций, которые являются ожидаемыми и характерными для инъекционных препаратов ИФН β (табл. 4).

Анализ иммуногенности по результатам 1-го года нашего исследования, включавший оценку образования САТ и НАТ, позволил сделать вывод об аналогичных иммуногенных профилях исследуемых препаратов. Не было выявлено четкого снижения концентрации MxA-белка у пациентов с наличием НАТ. Препараты тебериф и ребиф с одинаковой частотой индуцировали выработку НАТ. НАТ были выявлены у 9 (17,65%) пациентов в группе тебериф и у 8 (16,33%) в группе препарата ребиф (p=0,928, критерий c² Пирсона с поправкой Йетса). Короткий срок наблюдений (52 нед) не позволяет сделать окончательные выводы относительно выработки НАТ при применении исследуемых препаратов и оценить их влияние на терапевтическую активность. В настоящий момент можно отметить, что из 9 больных, у которых имели место обострения на протяжении года терапии, НАТ были выявлены в 22,2% случаев (2 пациента из 9).

Таким образом, на основании проведенного в течение 52 недель исследования и полученных результатов можно сделать вывод об эквивалентной эффективности, безопасности и переносимости препарата тебериф (ЗАО «БИОКАД», Россия) и препарата ребиф («Мерк Сероно С.п.А.», Италия). Иммуногенность препаратов будет изучаться далее на основе данных более длительных наблюдений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.