Лечение эпилепсии у детей с опухолями головного мозга

Симптоматические фокальные формы эпилепсии нередко обусловлены супратенториальными опухолями головного мозга [1, 2]. Около 20—30% фармакорезистентных эпилепсий вызываются опухолями нейроэпителиальных тканей, особенно это касается нейроглиальных опухолей [3]. Часто эпилептические приступы являются первым, а порой и единственным симптомом заболевания. При этом существуют значительные различия в клинической картине, симптомах и течении патологического процесса у детей младшего возраста по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми [2]. Лечение педиатрических пациентов осложняется незрелостью физиологических систем (в том числе и нервной), а незрелый мозг ребенка отличается от мозга взрослого человека предрасположенностью к эпилептическим приступам и особенностями реакции организма на антиконвульсанты [2, 4]. Эпилептогенез зависит от ряда факторов, включающих гистологический тип опухоли, ее локализацию и изменения в перитуморальной паренхиме головного мозга. Приступы у пациентов с опухолями головного мозга, как правило, носят симптоматический характер и зависят от локализации опухоли, также они обладают значительным полиморфизмом с возможным развитием вторичной генерализации [1, 5, 6]. Следует отметить, что противоэпилептическая терапия в этой возрастной группе затруднена из-за потенциального взаимодействия антиконвульсантов с препаратами химиотерапии и побочных эффектов, вызываемых их приемом. Риск возникновения побочных эффектов отмечается и при хирургическом вмешательстве или лучевой терапии.

Обычно хирургическое вмешательство у пациентов с опухолями головного мозга проводится согласно онкологическим показаниям (особенности локализации, прогрессирующий рост образования, опасность метастазирования) с учетом соматического состояния. Тем не менее, в частности, в случаях с дизэмбриопластическими нейроэпителиальными опухолями (ДНЭО), которые являются доброкачественным образованием, при наличии неуклонного прогрессирования эпилептических приступов и их резистентности к антиконвульсантам показано именно хирургическое лечение эпилепсии [4, 5].

Обычно, но не всегда, нейрофизиологические исследования выявляют соответствия изменений с данными нейровизуализации. В определенных случаях проведение интраоперационной внутричерепной электроэнцефалографии — ЭЭГ (электрокортикографии — ЭКоГ), фиксирующей биоэлектрическую активность и определяющей зоны эпилептогенеза, может помочь при проведении хирургической операции с коррекцией резецируемой зоны [7, 8].

Цель исследования — изучение исходов хирургического лечения опухолей головного мозга (супратенториальной локализации) у детей с применением и без использования интраоперационной ЭКоГ.

В исследование включены 75 пациентов с опухолями головного мозга супратенториальной локализации — 42 мальчика и 33 девочки, в возрасте от 5 мес до 17 лет к началу наблюдения (средний — 9,6±5,3 года). Все они проходили обследование и лечение на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова и в отделениях нейрохирургии и психоневрологии № 2 в Российской детской клинической больнице в 2005—2012 гг. с последующим катамнезом от 1 года до 6 лет.

Из 75 пациентов в 52 (69,3%) случаях было выявлено наличие эпилепсии как основного клинического проявления заболевания. Из 52 пациентов с эпилепсией у 25 хирургическое вмешательство было проведено с применением ЭКоГ и у 27 пациентов — без ЭКоГ. Постоперационный исход эпилептических приступов оценивали по классификации Энгеля (Engel).

До операции больных тщательно обследовали, в том числе с применением магнитно-резонансной томографии (МРТ) и ЭЭГ. МРТ выполняли на аппарате GE Signa infinity с напряженностью поля 1,5 Тесла. Стандартное исследование проводили с толщиной среза 4 или 5 мм (в зависимости от размеров головы) и шагом 2 мм, матрицей изображения 512×512 пикселей, которое включало в себя различные режимы визуализации Т1 и Т2 взвешенное SE, FSE, FLAIR, DW и GRE T2. Анестезиологическое пособие для обеспечения обездвиженности больного (методика седации севофлураном). Наркозный аппарат Aestiva-5, мониторное наблюдение проводили на аппарате Datex-Ochmeda 5/S. Использовали внутрисосудистое контрастное усиление полумолярным (гадопентенат димеглюмина, Магневист, Шеринг А.Г..) и одномолярным (гадобутрол 1,0, Гадовист 1,0, Шеринг А.Г..). В Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко исследование проводили на аппарате Magnetom Vision 1,5 Tesla. Результаты исследований проконсультированы заведующим отделением лучевой диагностики РДКБ, д.м.н., проф. А.А. Алихановым.

Всем пациентам проведены не менее 3 видео-ЭЭГ-мониторирований в состоянии бодрствования и сна, выполнявшихся до и после операции, интенсивный предоперационный видео-ЭЭГ-мониторинг по схеме 10−10, а также интраоперационная кортикография (предрезекционная и не менее одной пострезекционной записи ЭКоГ). Были использованы приборы видео-ЭЭГ-мониторинга Энцефалан-видео РМ-ЭЭГ-19/26, Энцефалан-РМ (НПКФ «Медиком МТД», Таганрог), Biola NS425 (НПФ «Биола», Москва), Grass-Telefactor Beehive и Aura (США). Интенсивный предоперационный видео-ЭЭГ-мониторинг по схеме 10−10 выполняли на электроэнцефалографах Biola NS432 и NS450 (НПФ «Биола», Москва), а также Nihon Kohden 1200K (Япония). ЭКоГ проводили с применением стерильных полосчатых 6- и 10-контактных субдуральных электродов (AD-TECH, США).

Хирургические операции пациентам проведены в Российской детской клинической больнице, НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко и клинике Behandlungszentrum Vogtareuth (Фогтаройт, Бавария). Объемные тотальные резекции опухоли выполняли в тех случаях, когда это было возможно, резекцию очага поражения — в зависимости от общих показаний. Для ряда опухолей, локализованных в левой (доминантной) латерально-височной области, когда эпилептогенные зоны находились за пределами опухоли, проводили расширенные резекции с корректированием размеров области резекции по ходу операции при помощи интраоперационного ЭКоГ и после предварительного составления карты патологической зоны мозга. Лобэктомии осуществляли в случаях наличия очень крупных опухолей. Повторные хирургические вмешательства проводили в тех случаях, когда приступы оставались неконтролируемыми после проведения первой хирургической процедуры и, как полагали, сохранялась часть опухолевого субстрата либо при росте остаточной опухоли или рецидива опухоли. У всех пациентов с целью оценки локализации опухоли применяли интраоперационную безрамную стереотактическую навигацию.

Гистологические образцы тканей пациентов были фиксированы в забуференном формалине и залиты в парафин с изготовлением срезов толщиной в 3 микрометра. Во всех случаях проводили рутинную окраску препаратов гематоксилином и эозином, а также иммуногистохимическое исследование со следующими антителами к глиальному фибриллярному кислому белку (клон EP672Y), синаптофизину (клон MRQ-40), белку нейрофиламентов (клон 2F11), виментину (клон V9), CD34 (клон QBEnd/10), Ki-67 (клон 30−9), общему цитокератину (клон AE1/AE3&PCK26). Технология иммунного типирования обеспечивалась системой детекции ultraView Universal DAB Detection Kit. Система детекции и все использованные антитела произведены Ventana Medical Systems, Inc., США. Формулировку диагнозов проводили в соответствии с действующей классификацией опухолей ЦНС ВОЗ (IARC, Lyon, 2007).

При статистической обработке применялись точный критерий Фишера и t-критерий Стьюдента. Различия, имеющие значения p (для соответствующего критерия) меньше или равные 0,05, считались статистически достоверными. Вычисления проводили с помощью пакета статистических программ Statistica (версия 7.0).

Локализация опухолей: среди эпилептогенных новообразований у 8 пациентов отмечена лобная локализация (5 левополушарных и 3 правополушарных), у 20 пациентов — височная локализация (12 левополушарных и 8 правополушарных), у 11 пациентов — теменная локализация (7 левополушарных и 4 правополушарных), у 5 пациентов затылочно-теменная локализация (левополушарная в 1 случае и правополушарная в 4), массивные мультилобарные опухоли — у 4 пациентов (левополушарная локализация в 1 и правополушарная в 3 случаях), таламическая локализация у 2 детей (гамартомы) и в 2 случаях — опухоль левого бокового желудочка с вовлечением левой височной доли.

Среди 23 неэпилептогенных опухолей отмечена следующая их локализация: у 2 пациентов — лобная локализация (все правополушарные), у 3 пациентов — височная локализация (1 левополушарная и 2 правополушарные), у 3 пациентов — теменная локализация (2 левополушарные и 1 правополушарная), у 2 пациентов затылочно-теменная локализация (лево- и правополушарная), массивные мультилобарные опухоли отмечены у 3 пациентов (1 левополушарная локализация и 2 правополушарных), таламическая локализация у 1 ребенка и 5 случаев интравентрикулярной локализации опухолей, новообразования гипофизарной локализации — 4 и 1 образование в области шишковидной железы (пинеалома).

Гистологические варианты опухолей представлены в табл. 1.

Возраст дебюта эпилептических приступов в группе 52 пациентов с эпилепсией варьировал в пределах от 3 мес до 15 лет (средний возраст дебюта 6,1±4,8 года). У всех этих больных были отмечены симптоматические формы эпилепсии: симптоматическая лобная эпилепсия — у 17 (включая 2 пациентов с геластической эпилепсией при гамартомах гипоталамуса), симптоматическая височная эпилепсия — у 19 (палеокортикальная форма у 15 и латеральная неокортикальная у 4 пациентов), симптоматическая теменная форма эпилепсии — у 5 и симптоматическая затылочная эпилепсия — у 4 пациентов, а у 7 — симптоматические фокальные маски эпилептических энцефалопатий с наличием серийных тонических спазмов (мимикрия синдрома Веста) и атипичных абсансов с явлениями атонии, псевдогенерализованные тонические аксоризомелические, а также миоклонические приступы (мимикрия синдрома Леннокса—Гасто).

Возраст больных к периоду оперативного вмешательства варьировал в пределах от 10 мес до 18 лет (средний 8,9±5,1 года). Повторное оперативное вмешательство потребовалось у 6 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет (средний 11,2±4,7 года).

Как указывалось выше, из 52 прооперированных пациентов с эпилепсией у 25 хирургическое вмешательство было проведено с применением ЭКоГ и без ЭКоГ — у 27 пациентов. Постоперационный исход эпилептических приступов оценивали по классификации Энгеля. Результаты оперативных исходов отражены в табл. 2.

Астроцитарные глиомы (диффузные и отграниченные) и смешанные нейронально-глиальные опухоли, такие как ганглиоглиома (ГГ) и ДНЭО, — наиболее частые новообразования, ассоциированные с эпилепсией. При этом наиболее частой локализацией как диффузных астроцитом, так и ДНЭО с ГГ является височная доля, что согласуется с данными зарубежных исследований [3, 9, 10].

По локализации новообразований у пациентов с эпилепсией доминировала височная. Несмотря на то что теменная локализация опухолей незначительно преобладала над лобной, большинство пациентов формировали картину именно симптоматической лобной эпилепсии, а эпилептогенный очаг чаще лежал кпереди от опухолевого субстрата. Симптоматическая теменная эпилепсия с наличием соматосенсорных приступов и приступов с ощущением нарушения схемы тела, по большей части в виде аур, предшествующих вторично-генерализованным приступам, отмечена лишь у 5 пациентов. Тем не менее соответствие между локализацией очага поражения и электроклинической картиной было хорошим для подавляющего большинства случаев, что особенно характерно для опухолей височной локализации.

Интериктальные эпилептиформные разряды, включая любые вторичные фокусы, исчезли у 19 (76%) из 25 пациентов, прооперированных с включением процедуры ЭКоГ. Сохранение эпилептиформных разрядов на ЭКоГ по завершению операции коррелировало с отсутствием достижения полной свободы от эпилептических приступов, и у данных 6 детей был отмечен постоперационный выход во II и III классы по Энгелю. Тем не менее у всех детей отмечено существенное снижение частоты приступов и ни у одного ребенка не было ухудшения клинической картины после оперативного вмешательства.

Достоверное различие по выходам в I и II классы по Энгелю в сравнении с III и IV классами по Энгелю у пациентов с и без проведения ЭКоГ позволяет сделать вывод о важности и целесообразности выполнения процедуры ЭКоГ в ходе оперативного вмешательства при опухолях супратенториальной локализации у детей, обусловливающих развитие эпилепсии. К данному выводу в свое время пришли также группы зарубежных нейрохирургов и эпилептологов [8, 11].

Не было обнаружено какой-либо достоверной взаимосвязи типа хирургической операции и исхода эпилепсии. Единственным фактором, достоверно связанным с полным контролем над эпилептическими приступами, в нашем исследовании была обширная тотальная резекция опухоли в сочетании с редукцией эпилептиформных разрядов на ЭКоГ.

В лечении симптоматических фокальных форм эпилепсии, обусловленных супратенториальными опухолями, с учетом соотношения эффективность/безопасность предпочтение отдается новым противоэпилептическим препаратам (ПЭП), таким как окскарбазепин, леветирацетам, топирамат и лакосамид. При подготовке пациентов к хирургическому вмешательству применение таких ПЭП, как вальпроаты и ламотриджин, нецелесообразно из-за риска повышенной кровопотери в ходе операции, с учетом негативного влияния данных препаратов на тромбоцитарный росток. Следует подчеркнуть, что у пациентов, получающих химио- и радиотерапию, применение окскарбазепина может быть ассоциировано с повышением риска побочных эффектов, включая токсическую сыпь, и в данных случаях предпочтительнее является терапия леветирацетамом [12, 13]. Тем не менее большинство авторов свидетельствуют о том, что наиболее эффективным и безопасным препаратом выбора для консервативной антиэпилептической терапии при опухолях головного мозга у детей, а также с целью профилактики послеоперационных приступов является окскарбазепин. Многочисленные международные исследования показали высокую эффективность окскарбазепина, хорошую переносимость и улучшение качества жизни у пациентов с опухолями головного мозга [13—15]. Терапевтическая доза окскарбазепина при лечении симптоматических фокальных форм эпилепсии у детей составляет 20—45 мг/кг/сут. Мы также имеем позитивный опыт применения окскарбазепина при опухоли головного мозга, что можно, в частности, продемонстрировать на клиническом примере одного из наших пациентов (М., 12 лет) с симптоматической фокальной височной эпилепсией, обусловленной пилоцитарной астроцитомой (рис. 1, 2, 3).

Таким образом, радикальное удаление зоны эпилептогенеза под контролем интраоперационной ЭКоГ, отсутствие эпилептиформной активности в ходе послеоперационного видео-ЭЭГ-мониторирования бодрствования и сна, отсутствие эпилептических приступов в раннем послеоперационном периоде позволяют надеяться на благоприятный исход оперативного лечения эпилепсии с постепенным избавлением пациента от необходимости приема антиконвульсантов.

Пациенты с опухолями супратенториальной локализации должны быть незамедлительно и тщательно обследованы на предмет возможности раннего хирургического вмешательства с применением индивидуализированного подхода при проведении операции.

Комплексная пре- и интрахирургическая диагностика и грамотное хирургическое лечение симптоматической эпилепсии способствуют избавлению пациентов от эпилептических приступов при фармакорезистентных формах, существенно улучшают качество жизни пациентов и являются залогом сохранения их когнитивных и моторных функций.

Конфликт интересов отсутствует.