Рассеянный склероз (PC) — хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое является одной из наиболее частых неврологических причин нетрудоспособности у пациентов молодого возраста. Прирост заболеваемости РС в последнее время увеличился до 5,5% в год, а это значит, что каждый год более 5 000 молодых людей становятся неизлечимо больными [1, 4]. Больные Р.С. в начале течения заболевания частично утрачивают работоспособность, а на более поздних стадиях развивается ограничение самообслуживания, что с учетом ранней манифестации заболевания обусловливает большую социальную значимость Р.С. Уже через 10 лет после дебюта РС до 50% больных имеют ограничения в осуществлении профессиональной деятельности, через 15 лет более 50% имеют инвалидизацию II степени, а при длительности РС более 20 лет — инвалидизацию I степени [2].

На сегодняшний день считается доказанной высокая эффективность глатирамера ацетата (ГА) для лечения пациентов с РС. ГА (оригинальный препарат копаксон-тева) был одобрен FDA в качестве препарата для амбулаторного лечения пациентов с активной формой ремиттирующего PC в 1996 г. [3, 4]. После этого ГА был разрешен для применения во многих странах мира.

Отечественный препарат глатирамера ацетата тимексон (BCD-063) производства ЗАО «БИОКАД», Россия (РУ №ЛП-003875) по своему составу и дозировкам идентичен оригинальному препарату копаксон-тева. Эквивалентность его физико-химических и биологических свойств оригинальному препарату была показана в сравнительных доклинических исследованиях invitro и invivo.

С целью доказательства сходной эффективности препарата тимексон (BCD-063, ЗАО «БИОКАД», Россия) и копаксон-тева («Тева фармацевтическое предприятие ЛТД», Израиль) было проведено международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное рандомизированное исследование III фазы с использованием активного препарата сравнения и плацебо у пациентов с РРС^​1​᠎.

В основе исследования лежала гипотеза о том, что препарат тимексон (далее — BCD-063, глатирамера ацетат, производства ЗАО «БИОКАД», Россия) является не менее эффективным, чем препарат копаксон-тева («non-inferiority»).

В исследование были включены пациенты в возрасте 18—55 лет обоего пола с достоверным диагнозом РС по критериям МакДональда (2005) с ремиттирующим течением. Длительность течения РРС составляла более 1 года на момент скрининга, при этом за 12 мес до рандомизации (визит «день 1») у пациента было минимум 1 обострение или минимум 1 выявленный очаг, накапливающий гадолиний в Т1-режиме на МРТ. Общий балл по шкале EDSS составлял 0—5,5. Пациенты были неврологически стабильными (без обострений) в течение 4 недель до рандомизации (визит «день 1»). Пациенты обоего пола и их половые партнеры с сохраненной репродуктивной функцией использовали надежные методы контрацепции, начиная со дня скрининга и до 4 недель после получения последней дозы препарата.

В исследование не включали пациентов со вторично-прогрессирующей, первично-прогрессирующей формами РС и другими заболеваниями, которые могли повлиять на оценку выраженности симптомов основного заболевания (маскировать его, усиливать, изменять симптомы основного заболевания или вызывать клинические проявления и изменения данных лабораторно-инструментальных методов исследования, сходные с РС).

В рамках данного исследования применяли оригинальный препарат ГА, его воспроизведенный аналог или плацебо. Использованная в настоящем исследовании доза исследуемого препарата, способ применения и режим дозирования выбраны в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению препарата копаксон-тева^​2​᠎: ежедневно, подкожно в дозе 20 мг (1 заполненный шприц для инъекций) 1 раз в сутки, предпочтительно в одно и то же время на протяжении первых 48 недель исследования.

Рандомизацию в группы BCD-063, копаксона-тева или плацебо проводили в соотношении 2:2:1. В течение 48 недель исследования пациенты этих групп использовали соответствующие препараты (BCD-063, копаксон-тева или плацебо) по аналогичной схеме.

В ходе исследования при подтвержденном обострении РС рекомендовалось назначать препарат метилпреднизолон внутривенно капельно в дозе 1000 мг в сутки в течение 5 дней.

Первый этап исследования продолжался 48 недель (12 мес), в течение которых изучали эффективность и безопасность используемой терапии. Оценивались конечные точки, связанные с обострениями, и конечные точки показателей МРТ.

Проведенный анализ включал в себя оценку эффективности в рамках слепого периода исследования, когда сравнение между тремя группами (BCD-063, копаксон-тева и плацебо) проводили после их применения сроком до 48 недель.

С целью объективизации показателей эффективности специалисты, проводившие оценку данных МРТ, не были осведомлены о том, какой препарат получал пациент.

Включение в анализ эффективности и безопасности пациентов, рандомизированных в исследование, но выбывших до первого введения препарата (популяция ITT, англ.: intention-to treat), не дает информации об эффективности и безопасности исследуемой терапии. В настоящем исследовании оптимальной популяцией для изучения показателей эффективности и безопасности является популяция mITT (modified ITT), так как она включает данные всех пациентов, получивших хотя бы одно введение исследуемого препарата, препарата сравнения и плацебо, и не способствует искусственному уменьшению количества нежелательных явлений, а также обострений, которые могли иметь место у пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании (как происходит в случае выбора популяции «per protocol»). Выбор популяции mITT обеспечивает максимально полную оценку параметров эффективности и безопасности исследуемой терапии.

В итоговый анализ эффективности были включены 150 пациентов (61 пациент — в группу BCD-063, 61 в группу копаксон-тева и 28 пациентов в группу плацебо). Из 158 пациентов, включенных в исследование, 3 пациента не вошли в основной анализ эффективности, так как не получили ни одного введения исследуемого препарата/препарата сравнения/плацебо. Из 155 пациентов, которые получали терапию в рамках исследования, из анализа эффективности были исключены 5 пациентов (2 из группы копаксон-тева и 3 из группы плацебо) в связи с выявлением нарушений критериев включения/невключения.

В анализ эффективности на основании динамики МРТ-показателей был включен 121 пациент, из популяции mITT-150 пациентов (из них 136 пациентов завершили исследование), вошедших в анализ эффективности по частоте обострений. Часть пациентов выбыли из исследования до повторной МРТ, в связи с чем оценку динамики МРТ-показателей провести было невозможно. Все три группы были сопоставимы по возрасту и весоростовым показателям.

Характеристика включенных в анализ эффективности групп пациентов представлена в табл. 1.

Среднее значение продолжительности основного заболевания (от момента возникновения первых симптомов до даты включения в клиническое исследование и подписания информированного согласия) в группах пациентов, включенных в оценку эффективности, составило: в 1-й группе — 5,62 года, во 2-й группе — 5,0 года, в 3-й группе — 5,64 года (различия недостоверны, р=0,53).

За время данного исследования частота обострений на протяжении 1 года наблюдения была низкой, среднее значение (на пациента в год) в группах глатирамера ацетата составило 0,18 (при анализе общего количества обострений). Данное значение в 3 раза меньше, чем значение этого показателя по данным регистрационного исследования ГА (0,59) [4], что свидетельствует о включении в исследование достаточно сохранных пациентов с медленным прогрессированием заболевания.

Эффективность терапии РРС, как известно, отражается не только в частоте обострений, но и в динамике изменений на МРТ. Оценка МРТ по CUA (совокупное количество новых накапливающих контраст очагов на МРТ в Т1-режиме и новых очагов в Т2-режиме или случаев увеличения очагов в Т2-режиме без двойного сложения) и оценка отдельных ключевых показателей МРТ (количество очагов, накапливающих контраст, в Т1-режиме; количество новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме; изменение объема очагов в Т2-режиме; изменение объема гипоинтенсивных очагов в Т1-режиме) продемонстрировали отсутствие различий эффективности препаратов BCD-063 и копаксон-тева (рис. 1).

Показатель CUA на 48 неделе составил: 0 [0; 1,0] в группе BCD-063, 0 [0; 1,5] в группе копаксон-тева и в группе плацебо — 2 [0; 4,0] (p=0,0449). При попарном сравнении групп BCD-063 и копаксон-тева на 48 неделе значение р составило 1,0, что свидетельствует об отсутствии различий в эффективности по данному показателю между исследуемым препаратом и препаратом сравнения.

Изменение показателя CUA в динамике (табл. 2) имело статистическую значимость как в группе BCD-063, так и в группе препарата копаксон-тева, р=0,000034 и р=0,002547 (парный критерий Вилкоксона) соответственно. В группе плацебо не наблюдали статистически значимого изменения данного показателя в динамике, р=0,1528 (парный критерий Вилкоксона). Полученные результаты свидетельствуют о достоверном снижении МРТ-активности по показателю CUA визита на 48 неделе в группах ГА и отсутствие эффекта в группе плацебо.

С учетом того, что МРТ является одним из наиболее чувствительных методов определения изменения течения заболевания, а показатель CUA отражает совокупную оценку новых и увеличившихся очагов и является комплексным показателем, характеризующим динамику патологических изменений в ЦНС, на основании полученных результатов можно сделать заключение об отсутствии различий между эффективностью препарата BCD-063 и эффективностью препарата копаксон-тева, а также о наличии достоверных отличий эффективности препаратов BCD-063 и копаксон-тева от плацебо.

Количество очагов, накапливающих контраст, в Т1-режиме за 48 недель (рис. 2) терапии статистически достоверно снижалось как в группе BCD-063, так и в группе препарата сравнения (р=0,00114 и р=0,00036 соответственно, критерий Фридмана), при этом в группе плацебо статистически значимой динамики не наблюдали (р=0,21157). Полученные данные демонстрируют эквивалентность эффективности ГА производства ЗАО «БИОКАД» и препарата копаксон-тева.

Количество новых очагов в Т2-режиме на 24 неделе во всех трех группах не имело статистически значимой разницы (p=0,3874, критерий Краскела—Уоллиса). Количество новых очагов в Т2-режиме на 48 неделе не имело значимых различий в группе исследуемого препарата и препарата сравнения (р=1,0, критерий Вилкоксона), при этом обнаружены статистически значимые различия между группами ГА и плацебо. Изменение данного показателя в динамике было статистически значимым в группах ГА (критерий Вилкоксона р=0,00002 в группе BCD-063 и р=0,024 в группе копаксон-тева).

По количеству увеличившихся очагов в Т2-режиме как на 24, так и на 48 неделе не выявлено статистически значимой разницы между группами BCD-063 и копаксон-тева.

При оценке изменения объема очагов в Т2-режиме отмечено некоторое увеличение показателя на 24 неделе во всех группах без статистически значимой разницы как между группами, так и между визитами в одной группе. При оценке на 48 неделе терапии наблюдали положительную динамику в виде уменьшения среднего значения данного показателя в группах ГА, статистически значимую динамику в группе BCD-063 (р=0,04741, критерий Фридмана) и отсутствие статистической значимости в группе копаксон-тева (р=0,12308, критерий Фридмана). В группе плацебо наблюдали статистически значимое увеличение данного показателя в динамике (р=0,00079, критерий Фридмана), отражающее отрицательную динамику течения заболевания.

Таким образом, по совокупности полученных результатов оценки МРТ на протяжении 48 недель терапии можно сделать заключение об отсутствии различий между эффективностью препарата BCD-063 и эффективностью препарата копаксон-тева.

По результатам оценки количества МРТ-подтвержденных обострений на пациента в год среднее количество обострений в группе препарата BCD-063 (ЗАО «БИОКАД», Россия) составило (представлены среднее и СО) 0,098361 (0,351422), в группе препарата копаксон-тева — 0,098361 (0,351422), в группе плацебо значение данного показателя отличалось почти в 2 раза и составило 0,178571 (0,390021).

Из 150 пациентов, включенных в анализ эффективности, за год наблюдения МРТ-подтвержденные обострения были выявлены у 15 пациентов (по 5 пациентов в каждой группе терапии). С учетом, что у некоторых пациентов за время наблюдения случилось более одного обострения, общее количество обострений за год составило 17 случаев, из них: 6 случаев в группе BCD-063, 6 случаев в группе копаксон-тева и 5 случаев в группе плацебо. Не подтвержденные МРТ обострения были зарегистрированы еще у 5 пациентов из группы BCD-063, у 4 пациентов из группы копаксон-тева и у 2 пациентов из группы плацебо. Все случаи обострений в группах, подтвержденные и не подтвержденные по МРТ, приведены в табл. 3.

В качестве дополнительного показателя, подтверждающего равноценную эффективность препаратов, было рассчитано отношение шансов развития обострения в группах BCD-063, копаксон-тева, которое составило 1,0, что указывает на отсутствие статистически значимых различий в эффективности между группами терапии. При этом отношение шансов в группах BCD-063 и плацебо составило 0,410. Это означает, что шанс развития обострения в группе плацебо на 41% выше, чем в группе исследуемого препарата.

Таким образом, эффективность терапии препаратом ГА BCD-063 является подтвержденной как на основании наиболее чувствительного показателя CUA, так и по частоте обострений.

Для доказательства превосходства эффективности исследуемого препарата и препарата сравнения над плацебо наиболее чувствительной конечной точкой является динамика МРТ-показателей, так как она отражает патологический субстрат течения РС и, следовательно, непосредственное воздействие препарата. Показатель CUA отражает совокупную оценку новых и увеличившихся очагов и является комплексным показателем, характеризующим динамику патологических изменений в ЦНС, в связи с чем анализ данного показателя позволяет сделать достоверное заключение об отсутствии различий между эффективностью исследуемого препарата и эффективностью препарата копаксон-тева, а также о наличии различий по эффективности обоих препаратов ГА относительно плацебо. Так, различия в CUA между группами ГА и плацебо являлись статистически достоверными (p=0,0449) уже по истечении года терапии в рамках исследования.

Как и для любого другого препарата, для ГА важна не только эффективность, но и его безопасность у пациентов с Р.С. Более того, в приверженности пациентов с РС играют важную роль не только нежелательные явления (НЯ) системного характера, но и развитие местных Н.Я. Как исследуемый препарат BCD-063, так и препарат сравнения копаксон-тева, продемонстрировали благоприятный профиль безопасности.

Общие данные по результатам безопасности представлены в табл. 4.

Наиболее распространенными НЯ в данном исследовании стали местные реакции, которые были зарегистрированы у 19 (31,15%) пациентов в группе исследуемого препарата, у 16 (25,40%) пациентов в группе препарата сравнения и у 3 (9,86%) пациентов в группе плацебо (р>0,05). Местные реакции были представлены покраснением, болью, зудом, жжением, раздражением, онемением, уплотнением в месте введения, локальной гипертермией (или различным сочетанием данным симптомов). В основном все зарегистрированные местные реакции имели 1-ю степень тяжести, несколько реже встречались местные реакции 2-й степени тяжести. Тяжелых местных реакций зарегистрировано не было. Сравнение частоты возникновения местных реакций 1-й и 2-й степени между группами ГА не выявило статистически достоверных различий (р>0,05).

Из зафиксированных в настоящем исследовании СНЯ, некоторые были связаны с исследуемой терапией, по мнению исследователей, и были ожидаемыми при использовании Г.А. Данная группа НЯ была представлена острым гастроэнтеритом и отеком Квинке. Учитывая их единичный характер, данные события не меняют представление о безопасности ГА производства ЗАО «БИОКАД».

При сравнении частоты регистрации отдельных НЯ в подавляющем большинстве случаев не выявлено достоверных различий. Зарегистрированные в данном исследовании НЯ, расцененные исследователями как связанные с ГА в рамках настоящего исследования, в основном являются ожидаемыми, поскольку наблюдались в проводившихся ранее клинических исследованиях с применением аналогичного режима дозирования препарата копаксон-тева. Значимые отличия в частоте развития НЯ были установлены между группами ГА и плацебо среди связанных с терапией НЯ, что было ожидаемо, однако тяжелые НЯ, связанные с препаратом, не имели статистических отличий между группами ГА и плацебо. Летальных исходов во время терапии в группах ГА зарегистрировано не было.

Полученные данные позволяют утверждать, что препарат BCD-063 имеет благоприятный профиль безопасности и по этому показателю сопоставим с препаратом копаксон-тева.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о терапевтической эквивалентности и безопасности препарата тимексон (BCD-063, ЗАО «БИОКАД», Россия) и препарата сравнения копаксон-тева.

Номер регистрации исследования ClinicalTrials . gov NCT02753088.

Информация о конфликте интересов: Р.А. Иванов, М.С. Шустова являются сотрудниками компании BIOCAD.