Бойко А.Н.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Лащ Н.Ю.

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета

Шаранова С.Н.

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета

Захарова М.Н.

Научный центр неврологии РАМН, Москва

Трифонова О.В.

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва

Симанив Т.О.

ФГБУ «Научный центр неврологии», Москва

Лысогорская Е.В.

ГБУЗ «Городская клиническая больница №24» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Гурьянова О.Е.

Котов С.В.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Якушина Т.И.

Лиждвой В.Ю.

Белова Ю.А.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Хабиров Ф.А.

Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России;
Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань

Бабичева Н.Н.

Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России;
Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань

Хайбуллин Т.И.

Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России;
Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань

Гранатов Е.В.

Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России;
Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань

Аверьянова Л.А.

Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России;
Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань

Сазонов Д.В.

ФГБУ "Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России", Москва

Одинак М.М.

Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Тринитатский Ю.В.

ГБУЗ "Ростовская областная клиническая больница", Ростов-на-Дону

Цукурова Л.А.

Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского, Краснодар

Сергеева А.И.

ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница», Ростов-на-Дону, Россия

Иванов Р.А.

ГБУЗ «Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского» Министерства здравоохранения Краснодарского края, Краснодар, Россия ,ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург, Россия

Шустова М.С.

ГБУЗ «Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского» Министерства здравоохранения Краснодарского края, Краснодар, Россия ,ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург, Россия

Сравнительное плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности препаратов глатирамера ацетата 20 мг у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: результаты первого года наблюдения

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(10‑2): 61‑67

Просмотров : 707

Загрузок : 12

Как цитировать

Бойко А.Н., Лащ Н.Ю., Шаранова С.Н., Захарова М.Н., Трифонова О.В., Симанив Т.О., Лысогорская Е.В., Гурьянова О.Е., Котов С.В., Якушина Т.И., Лиждвой В.Ю., Белова Ю.А., Хабиров Ф.А., Бабичева Н.Н., Хайбуллин Т.И., Гранатов Е.В., Аверьянова Л.А., Сазонов Д.В., Одинак М.М., Тринитатский Ю.В., Цукурова Л.А., Сергеева А.И., Иванов Р.А., Шустова М.С. Сравнительное плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности препаратов глатирамера ацетата 20 мг у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: результаты первого года наблюдения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(10‑2):61‑67.
Boĭko AN, Lashch NIu, Sharanova SN, Zakharova MN, Trifonova OV, Simaniv TO, Lysogorskaya EV, Gur'ianova OE, Kotov SV, Iakushina TI, Lizhdvoĭ VIu, Belova IuA, Khabirov FA, Babicheva NN, Khaĭbullin TI, Granatov EV, Aver'ianova LA, Sazonov DV, Odinak MM, Trinitatskiĭ IuV, Tsukurova LA, Sergeeva AI, Ivanov RA, Shustova MS. Comparative, placebo-controlled clinical study of efficacy and safety of glatiramer acetate 20 mg in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results of the first year of the study. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2016;116(10‑2):61‑67. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/jnevro201611610261-67

Авторы:

Бойко А.Н.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Все авторы (24)

Рассеянный склероз (PC) — хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое является одной из наиболее частых неврологических причин нетрудоспособности у пациентов молодого возраста. Прирост заболеваемости РС в последнее время увеличился до 5,5% в год, а это значит, что каждый год более 5 000 молодых людей становятся неизлечимо больными [1, 4]. Больные Р.С. в начале течения заболевания частично утрачивают работоспособность, а на более поздних стадиях развивается ограничение самообслуживания, что с учетом ранней манифестации заболевания обусловливает большую социальную значимость Р.С. Уже через 10 лет после дебюта РС до 50% больных имеют ограничения в осуществлении профессиональной деятельности, через 15 лет более 50% имеют инвалидизацию II степени, а при длительности РС более 20 лет — инвалидизацию I степени [2].

На сегодняшний день считается доказанной высокая эффективность глатирамера ацетата (ГА) для лечения пациентов с РС. ГА (оригинальный препарат копаксон-тева) был одобрен FDA в качестве препарата для амбулаторного лечения пациентов с активной формой ремиттирующего PC в 1996 г. [3, 4]. После этого ГА был разрешен для применения во многих странах мира.

Отечественный препарат глатирамера ацетата тимексон (BCD-063) производства ЗАО «БИОКАД», Россия (РУ №ЛП-003875) по своему составу и дозировкам идентичен оригинальному препарату копаксон-тева. Эквивалентность его физико-химических и биологических свойств оригинальному препарату была показана в сравнительных доклинических исследованиях invitro и invivo.

С целью доказательства сходной эффективности препарата тимексон (BCD-063, ЗАО «БИОКАД», Россия) и копаксон-тева («Тева фармацевтическое предприятие ЛТД», Израиль) было проведено международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное рандомизированное исследование III фазы с использованием активного препарата сравнения и плацебо у пациентов с РРС​1​᠎.

Материал и методы

В основе исследования лежала гипотеза о том, что препарат тимексон (далее — BCD-063, глатирамера ацетат, производства ЗАО «БИОКАД», Россия) является не менее эффективным, чем препарат копаксон-тева («non-inferiority»).

В исследование были включены пациенты в возрасте 18—55 лет обоего пола с достоверным диагнозом РС по критериям МакДональда (2005) с ремиттирующим течением. Длительность течения РРС составляла более 1 года на момент скрининга, при этом за 12 мес до рандомизации (визит «день 1») у пациента было минимум 1 обострение или минимум 1 выявленный очаг, накапливающий гадолиний в Т1-режиме на МРТ. Общий балл по шкале EDSS составлял 0—5,5. Пациенты были неврологически стабильными (без обострений) в течение 4 недель до рандомизации (визит «день 1»). Пациенты обоего пола и их половые партнеры с сохраненной репродуктивной функцией использовали надежные методы контрацепции, начиная со дня скрининга и до 4 недель после получения последней дозы препарата.

В исследование не включали пациентов со вторично-прогрессирующей, первично-прогрессирующей формами РС и другими заболеваниями, которые могли повлиять на оценку выраженности симптомов основного заболевания (маскировать его, усиливать, изменять симптомы основного заболевания или вызывать клинические проявления и изменения данных лабораторно-инструментальных методов исследования, сходные с РС).

В рамках данного исследования применяли оригинальный препарат ГА, его воспроизведенный аналог или плацебо. Использованная в настоящем исследовании доза исследуемого препарата, способ применения и режим дозирования выбраны в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению препарата копаксон-тева​2​᠎: ежедневно, подкожно в дозе 20 мг (1 заполненный шприц для инъекций) 1 раз в сутки, предпочтительно в одно и то же время на протяжении первых 48 недель исследования.

Рандомизацию в группы BCD-063, копаксона-тева или плацебо проводили в соотношении 2:2:1. В течение 48 недель исследования пациенты этих групп использовали соответствующие препараты (BCD-063, копаксон-тева или плацебо) по аналогичной схеме.

В ходе исследования при подтвержденном обострении РС рекомендовалось назначать препарат метилпреднизолон внутривенно капельно в дозе 1000 мг в сутки в течение 5 дней.

Первый этап исследования продолжался 48 недель (12 мес), в течение которых изучали эффективность и безопасность используемой терапии. Оценивались конечные точки, связанные с обострениями, и конечные точки показателей МРТ.

Проведенный анализ включал в себя оценку эффективности в рамках слепого периода исследования, когда сравнение между тремя группами (BCD-063, копаксон-тева и плацебо) проводили после их применения сроком до 48 недель.

С целью объективизации показателей эффективности специалисты, проводившие оценку данных МРТ, не были осведомлены о том, какой препарат получал пациент.

Включение в анализ эффективности и безопасности пациентов, рандомизированных в исследование, но выбывших до первого введения препарата (популяция ITT, англ.: intention-to treat), не дает информации об эффективности и безопасности исследуемой терапии. В настоящем исследовании оптимальной популяцией для изучения показателей эффективности и безопасности является популяция mITT (modified ITT), так как она включает данные всех пациентов, получивших хотя бы одно введение исследуемого препарата, препарата сравнения и плацебо, и не способствует искусственному уменьшению количества нежелательных явлений, а также обострений, которые могли иметь место у пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании (как происходит в случае выбора популяции «per protocol»). Выбор популяции mITT обеспечивает максимально полную оценку параметров эффективности и безопасности исследуемой терапии.

В итоговый анализ эффективности были включены 150 пациентов (61 пациент — в группу BCD-063, 61 в группу копаксон-тева и 28 пациентов в группу плацебо). Из 158 пациентов, включенных в исследование, 3 пациента не вошли в основной анализ эффективности, так как не получили ни одного введения исследуемого препарата/препарата сравнения/плацебо. Из 155 пациентов, которые получали терапию в рамках исследования, из анализа эффективности были исключены 5 пациентов (2 из группы копаксон-тева и 3 из группы плацебо) в связи с выявлением нарушений критериев включения/невключения.

В анализ эффективности на основании динамики МРТ-показателей был включен 121 пациент, из популяции mITT-150 пациентов (из них 136 пациентов завершили исследование), вошедших в анализ эффективности по частоте обострений. Часть пациентов выбыли из исследования до повторной МРТ, в связи с чем оценку динамики МРТ-показателей провести было невозможно. Все три группы были сопоставимы по возрасту и весоростовым показателям.

Характеристика включенных в анализ эффективности групп пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика групп пациентов, включенных в анализ эффективности (n=150) Примечание. 1Критерий Краскела—Уоллиса; 2критерий χ2 Пирсона с поправкой Йетса для нескольких групп; н — нижний, в — верхний.

Среднее значение продолжительности основного заболевания (от момента возникновения первых симптомов до даты включения в клиническое исследование и подписания информированного согласия) в группах пациентов, включенных в оценку эффективности, составило: в 1-й группе — 5,62 года, во 2-й группе — 5,0 года, в 3-й группе — 5,64 года (различия недостоверны, р=0,53).

Результаты и обсуждение

За время данного исследования частота обострений на протяжении 1 года наблюдения была низкой, среднее значение (на пациента в год) в группах глатирамера ацетата составило 0,18 (при анализе общего количества обострений). Данное значение в 3 раза меньше, чем значение этого показателя по данным регистрационного исследования ГА (0,59) [4], что свидетельствует о включении в исследование достаточно сохранных пациентов с медленным прогрессированием заболевания.

Эффективность терапии РРС, как известно, отражается не только в частоте обострений, но и в динамике изменений на МРТ. Оценка МРТ по CUA (совокупное количество новых накапливающих контраст очагов на МРТ в Т1-режиме и новых очагов в Т2-режиме или случаев увеличения очагов в Т2-режиме без двойного сложения) и оценка отдельных ключевых показателей МРТ (количество очагов, накапливающих контраст, в Т1-режиме; количество новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме; изменение объема очагов в Т2-режиме; изменение объема гипоинтенсивных очагов в Т1-режиме) продемонстрировали отсутствие различий эффективности препаратов BCD-063 и копаксон-тева (рис. 1).

Рис. 1. Оценка совокупного количества новых накапливающих контраст очагов на МРТ в Т1-режиме и новых очагов в Т2-режиме или случаев увеличения очагов в Т2-режиме без двойного сложения на 48 неделе в разных терапевтических группах.

Показатель CUA на 48 неделе составил: 0 [0; 1,0] в группе BCD-063, 0 [0; 1,5] в группе копаксон-тева и в группе плацебо — 2 [0; 4,0] (p=0,0449). При попарном сравнении групп BCD-063 и копаксон-тева на 48 неделе значение р составило 1,0, что свидетельствует об отсутствии различий в эффективности по данному показателю между исследуемым препаратом и препаратом сравнения.

Изменение показателя CUA в динамике (табл. 2) имело статистическую значимость как в группе BCD-063, так и в группе препарата копаксон-тева, р=0,000034 и р=0,002547 (парный критерий Вилкоксона) соответственно. В группе плацебо не наблюдали статистически значимого изменения данного показателя в динамике, р=0,1528 (парный критерий Вилкоксона). Полученные результаты свидетельствуют о достоверном снижении МРТ-активности по показателю CUA визита на 48 неделе в группах ГА и отсутствие эффекта в группе плацебо.

Таблица 2. Динамика основных показателей МРТ

С учетом того, что МРТ является одним из наиболее чувствительных методов определения изменения течения заболевания, а показатель CUA отражает совокупную оценку новых и увеличившихся очагов и является комплексным показателем, характеризующим динамику патологических изменений в ЦНС, на основании полученных результатов можно сделать заключение об отсутствии различий между эффективностью препарата BCD-063 и эффективностью препарата копаксон-тева, а также о наличии достоверных отличий эффективности препаратов BCD-063 и копаксон-тева от плацебо.

Количество очагов, накапливающих контраст, в Т1-режиме за 48 недель (рис. 2) терапии статистически достоверно снижалось как в группе BCD-063, так и в группе препарата сравнения (р=0,00114 и р=0,00036 соответственно, критерий Фридмана), при этом в группе плацебо статистически значимой динамики не наблюдали (р=0,21157). Полученные данные демонстрируют эквивалентность эффективности ГА производства ЗАО «БИОКАД» и препарата копаксон-тева.

Рис. 2. Количество очагов Gd+ в Т1-режиме на скрининге и через 48 недель терапии.

Количество новых очагов в Т2-режиме на 24 неделе во всех трех группах не имело статистически значимой разницы (p=0,3874, критерий Краскела—Уоллиса). Количество новых очагов в Т2-режиме на 48 неделе не имело значимых различий в группе исследуемого препарата и препарата сравнения (р=1,0, критерий Вилкоксона), при этом обнаружены статистически значимые различия между группами ГА и плацебо. Изменение данного показателя в динамике было статистически значимым в группах ГА (критерий Вилкоксона р=0,00002 в группе BCD-063 и р=0,024 в группе копаксон-тева).

По количеству увеличившихся очагов в Т2-режиме как на 24, так и на 48 неделе не выявлено статистически значимой разницы между группами BCD-063 и копаксон-тева.

При оценке изменения объема очагов в Т2-режиме отмечено некоторое увеличение показателя на 24 неделе во всех группах без статистически значимой разницы как между группами, так и между визитами в одной группе. При оценке на 48 неделе терапии наблюдали положительную динамику в виде уменьшения среднего значения данного показателя в группах ГА, статистически значимую динамику в группе BCD-063 (р=0,04741, критерий Фридмана) и отсутствие статистической значимости в группе копаксон-тева (р=0,12308, критерий Фридмана). В группе плацебо наблюдали статистически значимое увеличение данного показателя в динамике (р=0,00079, критерий Фридмана), отражающее отрицательную динамику течения заболевания.

Таким образом, по совокупности полученных результатов оценки МРТ на протяжении 48 недель терапии можно сделать заключение об отсутствии различий между эффективностью препарата BCD-063 и эффективностью препарата копаксон-тева.

По результатам оценки количества МРТ-подтвержденных обострений на пациента в год среднее количество обострений в группе препарата BCD-063 (ЗАО «БИОКАД», Россия) составило (представлены среднее и СО) 0,098361 (0,351422), в группе препарата копаксон-тева — 0,098361 (0,351422), в группе плацебо значение данного показателя отличалось почти в 2 раза и составило 0,178571 (0,390021).

Из 150 пациентов, включенных в анализ эффективности, за год наблюдения МРТ-подтвержденные обострения были выявлены у 15 пациентов (по 5 пациентов в каждой группе терапии). С учетом, что у некоторых пациентов за время наблюдения случилось более одного обострения, общее количество обострений за год составило 17 случаев, из них: 6 случаев в группе BCD-063, 6 случаев в группе копаксон-тева и 5 случаев в группе плацебо. Не подтвержденные МРТ обострения были зарегистрированы еще у 5 пациентов из группы BCD-063, у 4 пациентов из группы копаксон-тева и у 2 пациентов из группы плацебо. Все случаи обострений в группах, подтвержденные и не подтвержденные по МРТ, приведены в табл. 3.

Таблица 3. Пациенты с обострениями и количество обострений за год наблюдения у данных пациентов по группам терапии (популяция mITT) Примечание. * — у одного из пациентов данной группы за год наблюдения было зарегистрировано 2 обострения, одно из которых было подтверждено МРТ, другое — нет. Этот пациент был зарегистрирован в группе с подтвержденными МРТ обострениями.

В качестве дополнительного показателя, подтверждающего равноценную эффективность препаратов, было рассчитано отношение шансов развития обострения в группах BCD-063, копаксон-тева, которое составило 1,0, что указывает на отсутствие статистически значимых различий в эффективности между группами терапии. При этом отношение шансов в группах BCD-063 и плацебо составило 0,410. Это означает, что шанс развития обострения в группе плацебо на 41% выше, чем в группе исследуемого препарата.

Таким образом, эффективность терапии препаратом ГА BCD-063 является подтвержденной как на основании наиболее чувствительного показателя CUA, так и по частоте обострений.

Для доказательства превосходства эффективности исследуемого препарата и препарата сравнения над плацебо наиболее чувствительной конечной точкой является динамика МРТ-показателей, так как она отражает патологический субстрат течения РС и, следовательно, непосредственное воздействие препарата. Показатель CUA отражает совокупную оценку новых и увеличившихся очагов и является комплексным показателем, характеризующим динамику патологических изменений в ЦНС, в связи с чем анализ данного показателя позволяет сделать достоверное заключение об отсутствии различий между эффективностью исследуемого препарата и эффективностью препарата копаксон-тева, а также о наличии различий по эффективности обоих препаратов ГА относительно плацебо. Так, различия в CUA между группами ГА и плацебо являлись статистически достоверными (p=0,0449) уже по истечении года терапии в рамках исследования.

Как и для любого другого препарата, для ГА важна не только эффективность, но и его безопасность у пациентов с Р.С. Более того, в приверженности пациентов с РС играют важную роль не только нежелательные явления (НЯ) системного характера, но и развитие местных Н.Я. Как исследуемый препарат BCD-063, так и препарат сравнения копаксон-тева, продемонстрировали благоприятный профиль безопасности.

Общие данные по результатам безопасности представлены в табл. 4.

Таблица 4. Общие данные о безопасности по результатам 48 недель терапии препаратами глатирамера ацетата Примечание. 1Точный критерий Фишера для нескольких групп; 2в случае выявления статистически достоверных различий проводилось попарное сравнение групп и с использованием двустороннего точного критерия Фишера/критерия χ2 Пирсона с поправкой Йетса, р1, 2 — сравнение групп исследуемого препарата и препарата сравнения, р1, 3 — сравнение группы исследуемого препарата и плацебо, р2, 3 — сравнение препарата сравнения и плацебо.

Наиболее распространенными НЯ в данном исследовании стали местные реакции, которые были зарегистрированы у 19 (31,15%) пациентов в группе исследуемого препарата, у 16 (25,40%) пациентов в группе препарата сравнения и у 3 (9,86%) пациентов в группе плацебо (р>0,05). Местные реакции были представлены покраснением, болью, зудом, жжением, раздражением, онемением, уплотнением в месте введения, локальной гипертермией (или различным сочетанием данным симптомов). В основном все зарегистрированные местные реакции имели 1-ю степень тяжести, несколько реже встречались местные реакции 2-й степени тяжести. Тяжелых местных реакций зарегистрировано не было. Сравнение частоты возникновения местных реакций 1-й и 2-й степени между группами ГА не выявило статистически достоверных различий (р>0,05).

Из зафиксированных в настоящем исследовании СНЯ, некоторые были связаны с исследуемой терапией, по мнению исследователей, и были ожидаемыми при использовании Г.А. Данная группа НЯ была представлена острым гастроэнтеритом и отеком Квинке. Учитывая их единичный характер, данные события не меняют представление о безопасности ГА производства ЗАО «БИОКАД».

При сравнении частоты регистрации отдельных НЯ в подавляющем большинстве случаев не выявлено достоверных различий. Зарегистрированные в данном исследовании НЯ, расцененные исследователями как связанные с ГА в рамках настоящего исследования, в основном являются ожидаемыми, поскольку наблюдались в проводившихся ранее клинических исследованиях с применением аналогичного режима дозирования препарата копаксон-тева. Значимые отличия в частоте развития НЯ были установлены между группами ГА и плацебо среди связанных с терапией НЯ, что было ожидаемо, однако тяжелые НЯ, связанные с препаратом, не имели статистических отличий между группами ГА и плацебо. Летальных исходов во время терапии в группах ГА зарегистрировано не было.

Полученные данные позволяют утверждать, что препарат BCD-063 имеет благоприятный профиль безопасности и по этому показателю сопоставим с препаратом копаксон-тева.

Вывод

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о терапевтической эквивалентности и безопасности препарата тимексон (BCD-063, ЗАО «БИОКАД», Россия) и препарата сравнения копаксон-тева.

Номер регистрации исследования ClinicalTrials . gov NCT02753088.

Информация о конфликте интересов: Р.А. Иванов, М.С. Шустова являются сотрудниками компании BIOCAD.

1Номер регистрационного клинического исследования — РКИ № 346 (10.06.13).

2Регистрационное удостоверение №ЛС-000384.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail