Рассеянный склероз (РС) является широко распространенным, хроническим демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), поражающим преимущественно людей молодого возраста, хотя встречаются и детские формы данного заболевания, а также его поздние дебюты. В настоящее время уже известно, что параллельно с аутоиммунным воспалением при РС происходят и нейродегенеративные процессы, которые с течением времени начинают превалировать. Это приводит к накапливанию необратимого неврологического дефицита и, как следствие, инвалидизации пациентов.

В 1996 г. была утверждена Международная классификация РС, в основу которой были положены типы его течения [1]. Были выделены ремиттирующий РС (РРС) и хронические прогрессирующие формы — первично-прогрессирующий РС (ППРС), вторично-прогрессирующий РС (ВПРС), а также ремиттирующе-прогрессирующий РС. ВПРС обычно является следствием перехода из РС через 10—15 лет течения болезни. Но у части больных сразу после первого клинического эпизода отмечается медленное нарастание неврологического дефицита без эпизодов ремиссий, что указывает на возможный первично-прогрессирующий тип течения заболевания (ППРС). Как было видно из сказанного выше, сам ППРС также был разделен на ППРС без обострений и с обострениями (ремиттирующе-прогрессирующий РС).

Частота ППРС, по разным данным литературы, составляет от 7,9 до 21,7% от общей популяции больных РС [2, 3]. Пациенты к периоду дебюта ППРС в среднем на 10 лет старше, чем больные с РРС — средний возраст дебюта находится в интервале между 37,3 и 42,7 года [3]. Отмечается также равная частота дебютов у женщин и мужчин и редкость их в детском возрасте.

В 2005 г. были опубликованы результаты проведенного в Великобритании, Колумбии и Канаде наблюдения за естественным течением РС у 2837 больных [4]. В 12,4% случаев (352 больных) был диагностирован именно ППРС со средним возрастом дебюта в 40 лет, с практически равным соотношением мужчин и женщин и длительностью заболевания в среднем 17 лет; в 75% случаев уже через 7—8 лет заболевания отмечался выраженный неврологический дефицит с EDSS=6,0 баллов.

Сравнительное исследование 1844 больных с ППРС и ВПРС было проведено французскими исследователями [5]. В ходе его было выявлено, что возраст больных ко времени перехода РРС в ВПРС в среднем составляет 40 лет и дебют ППРС в среднем приходится на 40 лет. Несмотря на клинические различия в отдельных группах больных, было отмечено сходство в темпах прогрессирования болезни и нарастание неврологического дефицита преимущественно за счет поражения в одной функциональной системе.

При изучении генетических аспектов возникновения ППРС установлено, что и ППРС, и РРС могут возникать у однояйцевых близнецов. Иммуногенетические исследования показали, что риск развития того или иного типа течения РС связан с главным комплексом гистосовместимости 2-го класса, а именно с DR2-гаплотипом DRB1*1501 главного комплекса гистосовместимости 2-го класса на 6-й хромосоме [6—8]. При более детальном изучении генетических маркеров ППРС было выявлено [9], что имеется нарушение экспрессии гена Т-клеточной пролиферации (IL7R) у больных ППРС.

В одном из обзоров работ по изучению естественного течения РС [10] выявлено, что скорость и характер прогрессирования при ППРС и ВПРС являются сходными, на основе чего было высказано предположение, что ведущим механизмом в патогенезе ППРС может быть аксональная дегенерация, приводящая к неврологическому дефициту, в связи с чем большое внимание стали вызывать нейроморфологические исследования.

Группой исследователей во главе с T. Revesz [11] проведено гистологическое исследование очага демиелинизации больного ППРС, в процессе которого было выявлено существенно меньшее содержание воспалительных клеток в сравнении с очагом демиелинизации больного с ВПРС. Эти данные в сочетании с ранее проведенным МРТ-исследованием показали, что при ППРС в меньшей степени выражено очаговое поражение белого вещества.

В очагах демиелинизации при ППРС были отмечены [12, 13] потеря олигодендроцитов и менее острое аксональное поражение, чем в очагах при РРС [14]. Некоторые исследователей [15] обратили внимание не то, что во внешне неизмененном белом веществе больных как с ППРС, так и с ВПРС отмечаются выраженная демиелинизация и диффузные изменения с активацией микроглии и аксональным повреждением, что в очередной раз указывает на сходство протекающих в мозговой ткани процессов при этих типах течения РС. В корковом сером веществе также отмечали признаки демиелинизации, хотя более значительные изменения касаются белого вещества, особенно у больных РС, с четким разграничением пораженных и непораженных участков.

Суммируя сказанное выше, можно выделить четкие различия между РРС и ППРС: при ППРС отмечаются более выраженные патологические изменения в виде диффузного аксонального повреждения в белом веществе и корковой демиелинизации в отличие от РРС, речь идет о локальном поражении ткани в очаге демиелинизации.

К настоящему времени имеется достаточное количество убедительных данных в пользу предположения, что в основе необратимого и прогрессирующего характера инвалидизации при РС лежит потеря аксонов. Это привело к активному поиску потенциальных биомаркеров аксонального повреждения invivo.

Наиболее широко используемым маркером аксональной дегенерации является выявление увеличения концентрации амилоидного белка в аксонах в очагах демиелинизации. Другим иммуногистохимическим маркером поражения аксона является SMI32 — антитело, которым маркируются нефосфорилированные нейрофиламенты аксонов. В норме созревание аксонального цитоскелета, как правило, сопровождается увеличением фосфорилированных нейрофиламентов. Данный процесс индуцируется глиальными клетками в процессе миелинизации и приводит к увеличению диаметра аксона. В процессе демиелинизации происходит дефосфорилирование нейрофиламентов аксонов, в связи с чем происходят структурные изменения внутри самого аксона. Также отмечаются и другие изменения цитоскелета аксона — фосфорилирование и высвобождение белка Tau, который является основным белком микротрубочек аксонов. Именно увеличение концентрации этого белка выявляется в ликворе у больных в начале заболевания как при РРС, так и при прогрессирующих формах [16]. Все это указывает на то, что цитоскелет аксона является очень уязвимым, и функциональные нарушения со временем, при хроническом воздействии разрушающих факторов, переходят в структурные поражения с нарушением синаптической передачи нервного импульса.

К сказанному можно добавить, что при РРС и ППРС были выявлены антитела к миелину в сыворотке и ликворе. Это стало основанием для утверждения [17], что ППРС относится к заболеваниям с антитело-опосредованными механизмами патогенеза.

Для объективизации атрофических процессов в ЦНС как проявления нейродегенерации в настоящее время широко применяют МРТ. Атрофические процессы у больных с ППРС и ВПРС методом МРТ обнаруживаются как в головном мозге, так и в спинном мозге уже на начальных этапах заболевания, при этом установлена связь атрофических процессов с нарастанием инвалидизации больных.

Применение другого нового метода, МР-спектроскопии, и анализ изменения содержания N-ацетиласпартата (NAA) позволил выявить при РС потерю нейронов даже во внешне неизмененном белом и сером веществе головного мозга. Одним из возможных объяснений нейрональной потери может служить именно вторичная валлеровская дегенерация как следствие очагового аксонального повреждения.

Отдельного внимания заслуживают данные, полученные при изучении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) у больных РС. В 2007 г. были опубликованы [18] результаты исследования состояния ГЭБ у больных ППРС и ВПРС. Признаки несостоятельности ГЭБ были выявлены не только в активных очагах, но и в хронических неактивных очагах, а также во внешне неизмененных белом и корковом сером веществе головного мозга и при ППРС, и при ВПРС.

Во всех диагностических системах ППРС выделяется как отдельная форма РС. В связи с тем что ранее не существовало никаких доказательств того, что нейровизуализационные характеристики больных ремиттирующими формами РС существенно отличаются от таковых у больных ППРС, экспертная группа MAGNIMS пришла к заключению, что применение единых критериев существенно облегчит диагностическое обследование больных с ППРС [19]. В 2009 г. МРТ-критерии, характеризующие диссеминацию патологического процесса в пространстве и во времени, были предложены для диагностики как ППРС, так и РРС и более четко изложены в виде модифицированных критериев МакДональда (2010) [20, 21]. Согласно данным критериям диссеминация патологического процесса в пространстве при ППРС определяется наличием 2 из следующих 3 критериев: наличие одного очага и более в головном мозге в режимах Т2, по крайней мере в одной из трех типичных для РС локализаций (перивентрикулярно, субкортикально, субтенториально); наличие двух очагов и более в режимах Т2 в спинном мозге; положительное исследование ликвора на олигоклональные антитела IgG.

Чувствительность применения критериев поражения спинного мозга и исследования ликвора на олигоклональные антитела IgG была проанализирована ретроспективно на примере когорты из 95 пациентов с ППРС [22]. В результате данного исследования критерий диссеминации патологического процесса в пространстве для спинного мозга был изменен с 2 очагов и более на 1 очаг и более (при этом не важно, являются эти очаги клинически значимыми или нет), что существенно упростило данный критерий и повысило его чувствительность (см. таблицу, см. рисунок). Но, несмотря на это, требуется более детальная проверка его специфичности.

В итоге группа экспертов MAGNIMS пришла к заключению [19], что критерий диссеминации патологического процесса в пространстве должен использоваться как для РРС, так и ППРС, с дополнительным исследованием ликвора на олигоклональные антитела IgG в сомнительных случаях.

Одним из основных отличий ППРС от РРС (помимо возраста больного при дебюте заболевания) является период, в течение которого развиваются соответствующие симптомы и характер их развития. При РРС отмечаются рецидивы болезни, возникающие достаточно бурно (от нескольких часов до нескольких дней), с признаками нарастания неврологического дефицита и сменяющиеся периодами ремиссий. При ППРС изначально функциональные расстройства нарастают медленно в течение нескольких месяцев, а иногда лет, и редко характеризуются какими-либо колебаниями.

Целый ряд проведенных исследований показал, что наиболее частые симптомы при дебюте ППРС обусловлены непосредственно поражением спинного мозга и проявляются двигательными нарушениями [23]. Частота дебютов с признаками поражения спинного мозга при ППРС в среднем составляет 38,9—88,7%. Вовлечение же других функциональных систем, например чувствительные нарушения, составляют в среднем 15—32,5% случаев, признаки вовлечения ствола или мозжечковых структур и того меньше — 10,8—16% случаев. Но самое явное различие между дебютом РРС и ППРС — это частота вовлечения зрительных нервов (при ППРС менее 5% случаев) [24].

Проведенные ранее исследования естественного течения РС наглядно демонстрируют, что прогрессирующие формы РС менее прогностически благоприятны по сравнению с РРС. Однако описаны случаи достаточно длительных периодов стабилизации и при ППРС. К настоящему времени для ППРС, как и в целом для РС, выделяют 2 основных негативных прогностических фактора: скорость достижения пациентом балла по шкале EDSS 3,0 с момента дебюта заболевания и вовлечение 3 функциональных систем и более в начале заболевания [25].

С конца 90-х годов прошлого века достаточно активно и успешно стали применяться препараты, изменяющие течение РС, позволяющие снизить активность заболевания как клинически, так и по данным МРТ, что, безусловно, приводит к замедлению прогрессирования инвалидизации больных. Четкое разделение на типы течения РС помогает уже на этапе постановки диагноза определить и прогноз заболевания, а также выбрать наиболее правильную тактику ведения больного, так как препараты, изменяющие течение РС, обладают эффективностью в основном при ремиттирующем течении. Что же касается ППРС, то, например, в 2000 г. были опубликованы данные относительно неэффективности терапии, полученные в ходе клинического исследования применения препарата интерферон бета-1а (в дозировке 30 и 60 мкг внутримышечно) у пациентов с ППРС в сравнении с плацебо [26]. Позже, в 2009 г., группа авторов [27] опубликовала аналогичную информацию и в отношении интерферона бета-1b. Были предприняты попытки и применения препарата глатирамера ацетат у больных с ППРС: каких-либо значимых отличий с группой плацебо ни по одному из критериев эффективности выявлено не было [28]. В последующем надежды возлагались на препарат финголимод, в связи с тем что при его применении у больных с РРС было зарегистрировано замедление атрофических процессов в ЦНС. Однако в ходе исследования INFORMS [29] было отмечено отсутствие терапевтического эффекта этого препарата при лечении больных с ППРС.

Одним из современных и весьма успешных направлений в области терапии пациентов с РС в настоящее время является применение препаратов моноклональных антител. Это качается прежде всего препарата ритуксимаб (химерное анти-CD20 моноклональное антитело). Попытка его применения у больных ППРС была предпринята в рамках клинического исследования OLYMPUS [30]. Было установлено, что у более молодых пациентов, с более короткой длительностью заболевания и наличием активных очагов по данным МРТ в начале терапии отмечается положительная динамика в виде снижения степени выраженности воспалительных реакций (предполагают, что это может быть связано с В-клеточной деплецией).

В сентябре 2015 г. были опубликованы обнадеживающие данные еще в отношении одного моноклонального антитела — препарат окрелизумаб (гуманизированное анти-CD20 моноклональное антитело) [31]. В исследовании ORATORIO окрелизумаб показал свою хорошую переносимость и высокую эффективность в виде значительного снижения риска прогрессирования инвалидизации по сравнению с плацебо.

Полученные результаты в отношении эффективности моноклональных антител дают надежду достаточно большой группе больных с ППРС на изменение ранее негативного прогноза на относительно позитивный. Но, несмотря на позитивные тенденции в патогенетической терапии РС, для всех остается очевидным, что, как и при РРС, лечение больных с ППРС должно начинаться на ранних этапах развития заболевания.

Конфликт интересов отсутствует.