The existing data on descriptive and analytical studies on epidemiology of multiple sclerosis (MS) strengthen the unifying working hypothesis for etiological studies. Since genetic susceptibility alone is not sufficient to cause MS, and since prevalence and incidence studies as well as clinical and laboratory evidence lead to the conclusion that MS etiology cannot be explained by any known environmental factor in isolation, the body of information currently available is concordant that MS is caused by several factors. MS predisposition is probably induced by polygenes and each locus probably differs in the dynamic of susceptibility procedure, when the environment is conductive to this. In the same way, several environmental factors may be involved in the etiopathogenesis of MS in individuals who are susceptible to the effect of exposure to these factors. In this context, events or situations derived from studies on apparent temporal trends in incidence and gender ratio, seasonality in MS patients’ birth periods support an influential effect of viruses and metabolic and lifestyle factors on MS risk. Epstein-Barr virus, H-vitamin D status, smoking and possible factors such as hypersensitivity, nutritional habits, exposure to toxins and other factors could explain such epidemiological patterns. They may contribute to the putative acquisition of the demyelinating disease at different times, trigger its onset, and modify its subsequent course with exacerbations or primary progression. This model epitomizes the complexity of designing studies aimed at identifying the interplay between environmental and genetic factors. In this context the MS Research Center of Ferrara, Italy, updated the estimates of the frequency of the disease: in the Republic of San Marino on 31 December 2014, 69 MS patients yielded a crude prevalence rate of 209.1 per 100, 000 (95% CI 157.7—250.3), 270.6 (95% CI 165—327.4) for women and 150.0 for men. The average incidence from 1990 to 2014 was 9.2 (95% CI 6.3—13.1) per 100,000 per year, 13.3 (95% CI 7.6—16.3) for women and 4.7 (95% CI 2.4—8.7) for men. In the last ten years the mean incidence was 9.9 per 100,000. In the province of Ferrara the incidence rate, which was relatively stable during the years 1965—1989 with a mean rate of 2.3 per 100,000, increased progressively in the decades: in the years 2004—2013 the average crude annual incidence was 7.27 per 100,000 (95% CI 6.27—8.43), 9.86 (95% CI 8.26—11.76) in women and 4.44 (95% CI 3.33—5.82) in men. The highest rate of 21.36 per 100,000 was found in the age 25—29. The sex-ratio was 2.2:1. Genetic investigations showed that an increased prevalence of DR2 antigen was found in MS patients from Ferrara; this antigen does not appear to be related to the clinical variables of the disease. In Sardinia MS is associated with the expression of HLA-DR3/HLA-DR4. In the last years, in Ferrara, Emilia Romagna and San Marino expression and function of the immunoregolatory soluble (s) molecules HLA-I, -G and —E in serum and cerebrospinal fluid were investigated in patients with relapsing-remitting MS and in controls. Increased sHLA CSF levels may play an immunomodulatory role in MS, contributing to the modulation of intrathecal inflammatory response. The potential role of sHLA as biomarker of MS activity warrants further investigation. The retrospective, community-based case control studies on MS in Ferrara indicated an association between MS and higher educational levels, employment in public administration, past history of allergies, and infections at an early age with infectious diseases (measles, rubella, whooping cough and infectious mononucleosis). International multicenter case control studies which include MS centers in Ferrara, Sardinia, Serbia and Russia also showed that a past history positive for viral diseases, neck surgery and therapeutic dental treatments seems to increase risk of MS. Data suggest a contributory role to ionizing radiation for the development of the disease. A strong family aggregation of MS was also observed among cases. In Sardinia, a positive association was observed between the exposure to pets and the risk of MS. Other cases had a family history of MS and auto-immunity diseases. In case by case, study exposure to toxic substances, especially of industrial origin, has shown to be greater among the populations of Ferrara and Serbia. In Russia and Siberia a positive association was found in tonsillitis if acquired before the critical age of 15, meat predominance in diet before the age of 15, being resident at a 5 Km distance from a chemical industrial enterprise before the age of 15 and exposure to the local environment and consequent chronic intoxication with petrol and/or organic solvents under the age 15. In the context of the case-control EnvIMS (Environmental International Multiple Sclerosis) where Ferrara, San Marino and Sardinia are participating, infectious mononucleosis (IM) is associated with MS independently of the seasons, and the association is not stronger for IM during spring, when vitamin D levels reach nadir. Converging evidence from different measures underlines the beneficial effect of sun exposure on MS risk. Since obesity may be a risk factor for developing MS, body size and the risk of the disease in Norway and Ferrara, San Marino and Sardinia was investigated: no significant associations were found in Italy, while obesity from childhood up to young adulthood is a possible risk factor for MS with a seemingly stronger effect in Norway than in Italy. Conclusion. data seem to underline the important role of environmental factors (sometimes nonspecific ones) in determining or triggering the onset of MS. The analysis doesn’t show a clear and peculiar preponderance of any environmental factors. This result underlined the multifactorial etiology of MS in which several factors are involved, but none alone is sufficient to cause the disease. Moreover, our studies underline that there are some differences in genetics, environmental exposures and natural history of MS in populations of southern and northern Europe. Sardinian and Russian/Siberian MS patients have some peculiar patterns which are different from the other European populations studied. Data underline the idea, often reported in literature, that different environmental factors at different ages during specific critical susceptibility periods can be responsible of the cause of the disease and/or can trigger and modulate onset and course of MS in genetically predisposed people.

Данные описательной и аналитической эпидемиологии рассеянного склероза (РС) подтверждают необходимость разработки единой концепции исследований этиологических механизмов. Так как сами по себе генетические исследования не дали возможности выявить причину РС, и так как эпидемиологические, равно как и клинические и лабораторные исследования не позволяют сделать вывод, что РС вызван только внешними причинами, наиболее популярна мультифакториальная гипотеза развития Р.С. Предрасположенность к РС наследуется рядом полигенов, и каждый локус, вероятно, вносит свой вклад в ее формирование. В определенной степени, ряд внешних факторов могут повышать риск развития РС у лиц, предрасположенных к этому. В связи с этим закономерности, полученные при исследовании особенностей распространения и заболеваемости РС в зависимости от пола, в разные периода года (сезонность рождаемости пациентов с РС) — все это подтверждает участие вирусов, метаболических воздействий или фактров стиля жизни на патогенез Р.С. Вирус Эпштейна—Барр, статус по витамину D, курение и возможные факторы, такие как гиперчувствительность, особенности питания, действие токсинов, и так далее — могут объяснить имеющийся эпидемиологический паттерн. Они могут модулировать частоту случаев РС, запускать развитие болезни, менять его течение через обострения или первично прогрессирующее течение. Эти модели описывают взаимодействие внешних и генетических факторов. Центр Р.С. в Ферраре принимал участие в ряде исследований. В республике Сан-Марино на 31 декабря 2014 г. проживали 69 больных РС с уровнем распространения РС — 209,1 случая на 100, 000 населения в год (95% ДИ 157,7—250,3), для женщин 270,6 (95% ДИ 165—327,4) и для мужчин — 150,0. Средняя заболеваемость в период с 1990 до 2014 г. была 9,2 (95% ДИ 6,3—13,1) на 100 000 населения в год, 13,3 (95% ДИ 7,6—16,3) для женщин и 4,7 (95% ДИ 2,4—8,7) для мужчин. За последние 10 лет средняя заболеваемость была 9,9 на 100 000 населения. В провинции Феррара уровень заболеваемости, который ранее был стабилен в годы с 1965—1989 гг. со средним показателем 2,3 на 100 000 населения, прогрессивно повышался по декадам: в 2004—2013 гг. средний показатель заболеваемости составил 7,27 на 100 000 (95% ДИ 6,27—8,43), 9,86 (95% ДИ 8,26—11,76) для женщин и 4,44 (95% ДИ 3,33—5,82) для мужчин. Наиболее высокий уровень в 21,36 на 100 000 был отмечен для возрастного периода 25—29 лет. Соотношение Ж/М — 2,2:1. Генетические исследования подтвердили повышенную частоту DR2-антигена у пациентов с РС из Феррары, независимо от клинического течения Р.С. На Сардинии Р.С. связан с повышенной частотой HLA-DR3/HLA-DR4. В последнее время в популяциях больных РС из Феррары, Эмилии Романии и Сан-Марино проводилось исследование генетических факторов риска, связанных с растворимыми иммунорегуляторными молекулами HLA-I, -G и -E в сыворотке и ликворе. Повышенные уровни растворимых sHLA в ликворе могут участвовать в иммунорегуляции при РС, модулируя выраженность интратекального иммунного ответа. Потенциальная роль sHLA как биомаркера активности РС также изучается. В ретроспективном исследовании по методу случай-контроль в ограниченной популяции в Ферраре выявлены связи РС высоким образовательным уровнем, работой в администрации, наличием истории аллергических заболеваний, инфекций в раннем возрасте (корь, краснуха, коклюш и инфекционный мононуклеоз). Международные клинические исследования по методу случай-контроль в Ферраре, на Сардинии, в Сербии подтвердили данные о связи РС с позитивным инфекционным анамнезом, травмами шеи и стоматологической помощью. Предполагается также роль ионизирующего излучения, семейного аллергологического анамнеза. На Сардинии — между наличием щенков в семье и случаями РС, В Сербии и Ферраре — с наличием токсических воздействий, особенно индустриальных токсинов. В России и Сербии выявлены позитивные связи с тонзиллитами в возрасте до 15 лет, преобладанием мяса в диете до 15 лет, проживанием около промышленных предприятий и контакт с органическими растворителями в том же возрасте. В исследовании внешних факторов риска РС по методу случай-контроль EnvIMS (Environmental International Multiple Sclerosis), в котором приняли участие пациенты из Феррары, Сардинии и Сан-Марино, подтверждена связь с инфекционным мононуклеозом (ИМ) независимо от сезона, но связь более сильная весной, когда имеется недостаток витамина D. Различными расчетами подтверждается связь РС с различным уровнем солнечной экспозиции. Так как повышенная масса тела в ряде исследований выдвигалась как фактор риска РС, данный фактор также был включен в анализ, но ни в одной из выбранных популяций не выявлена достоверная связь с РС, хотя влияние этого фактора более отчетливо в Норвегии, чем в Италии. Заключение. Данные подтверждают важность внешних факторов (хотя не выявлено специфического влияния) на риск развития Р.С. Результаты подтверждают мультифакториальную теорию возникновения РС, когда ни один из них самостоятельно не может вызвать Р.С. Более того, в различных популяциях эти факторы могут иметь разное по силе влияние, что зависит от генетических особенностей, наличия других факторов, и отличаться в Северной и Южной Италии, на Сардинии и в России/Сибири. Данные подтверждают, что различные внешние факторы в разном возрасте во время определенных критических периодов могут быть связаны с развитием РС и/или запускать и модулировать начало и течение РС у генетически предрасположенных лиц.