Возможности применения агонистов дофаминовых рецепторов пролонгированного действия в пожилом и старческом возрасте

В последние годы происходят значительные изменения в стратегии лечения болезни Паркинсона (БП) у лиц старше 70 лет. Повышение интереса к проблеме ведения пациентов старших возрастных групп продиктовано увеличением продолжительности жизни при БП, что связывают с внедрением в лечебную практику дофаминергических препаратов. Определенные разочарования в эффективности и безопасности применения современных противопаркинсонических средств у пожилых больных нередко бывают связаны с ошибочной диагностикой БП у пациентов с другими экстрапирамидными расстройствами или недооценкой сопутствующих заболеваний, которые ограничивают терапевтические возможности. Уточнение диагностических критериев [1] и возможности современной нейровизуализации [2] позволяют уверенно проводить дифференциальную диагностику БП с иными нейродегенеративными процессами (деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич), а также сосудистой энцефалопатией, нормотензивной гидроцефалией и другими заболеваниями, проявляющимися синдромом паркинсонизма.

Результаты отечественных и зарубежных исследований последних лет [3, 4] показали, что основной проблемой на продвинутых стадиях БП у лиц пожилого и старческого возраста становятся немоторные проявления заболевания - психические, вегетативные расстройства, нарушения сна, а также аксиальные симптомы - дизартрия, дисфагия, нарушения равновесия и ходьбы. У пожилых больных отмечено более раннее появление и быстрое прогрессирование этих симптомов [5, 6], а у пациентов старческого возраста - ускоренный темп когнитивного снижения [7].

При позднем дебюте БП в значительно большем количестве и на более ранних сроках заболевания по сравнению с пациентами, заболевшими в молодом возрасте, в коре головного мозга обнаруживаются тельца Леви [8]. Вероятно с этим связаны различия не только в характере когнитивных нарушений, но также более частое развитие эпизодов спутанности сознания и галлюцинаций на фоне лечения противопаркинсоническими препаратами. Продолжительность терапевтического эффекта разовой дозы препаратов леводопы в пожилом возрасте существенно не изменяется, но ее эффективность снижается, особенно в отношении брадикинезии и нарушений ходьбы [9]. Моторные флюктуации и лекарственные дискинезии в течение дня у пожилых пациентов наблюдаются несколько реже, чем при более раннем развитии БП [10, 11]. В то же время у пациентов старших возрастных групп часты проявления ночной акинезии и преобладают другие нарушения сна [12].

Совершенствование терапии БП происходит не только путем синтеза новых действующих веществ, но и посредством разработки новых лекарственных форм, изменением способа и скорости доставки действующего вещества. В последние годы в практику внедряются пролонгированные формы агонистов дофаминовых рецепторов (АДР). Эти препараты позволяют обеспечить терапевтическую концентрацию лекарственных веществ в организме в течение длительного времени. В частности арсенал препаратов для лечения БП пополнился новой лекарственной формой прамипексола - таблетками с длительным высвобождением (мирапекс-ПД). Этот вариант лекарственного препарата предполагает однократный прием в течение суток в отличие от традиционной формы прамипексола с немедленным высвобождением, использование которой требовало 3-кратного приема в течение дня. Пролонгированная форма препарата представляет собой полимерную матриксную основу, в которой равномерно распределено активное вещество. При попадании в желудочно-кишечный тракт полимерный матрикс набухает, превращаясь в гель, который равномерно высвобождает прамипексол в течение 24 ч. Так как прамипексол хорошо растворяется в жидкой среде вне зависимости от уровня рН, препарат выделяется из матрикса на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Выделение активного вещества не зависит от секреции желудочного сока и моторики кишечника. Прием алкоголя также не влияет на матриксную структуру и скорость высвобождения препарата [13, 14]. Основным преимуществом пролонгированных препаратов является более стабильная концентрация в плазме на протяжении суток, что повышает эффективность лечения в ночное время и ранние утренние часы, упрощает схему приема и, соответственно, повышает приверженность пациентов к лечению. Кроме того, предполагается и лучшая переносимость в связи с меньшим уровнем пиковой концентрации препарата [14, 15].

Первое исследование эффективности и безопасности применения АДР при БП у пациентов старше 80 лет было проведено в 2000 г. L. Shulman и соавт. [16]. Его авторы провели ретроспективный анализ 69 историй болезни в неврологической клинике университета Майами. Применение АДР считалось успешным, если пациент оставался на терапии одним из АДР в течение 6 мес и более. Средний показатель успешной терапии составил 46%, т.е. около половины пациентов старше 80 лет были удовлетворены результатами лечения на протяжении длительного времени. Частота побочных эффектов в различных возрастных группах представлена в табл. 1.

Результаты данного исследования продемонстрировали, что возраст пациентов сам по себе не является однозначным противопоказанием к назначению АДР. Решение о возможности их применения должно приниматься исходя из степени сохранности когнитивных функций пациента, наличия ортостатической гипотензии, анамнестических указаний на галлюцинации и другие побочные эффекты дофаминергических препаратов. В связи с результатами этого исследования необходимо отметить, что ретроспективный анализ клинических исследований имеет определенные методологические ограничения. Прежде всего, многие пожилые пациенты из ежедневной практики невролога не соответствуют критериям включения в клинические исследования в силу сопутствующих соматических и когнитивных нарушений. Кроме того, 6-месячная продолжительность исследования могла быть недостаточной для более полного выявления некоторых побочных эффектов терапии.

Результаты исследования, проведенного в университете Майами, во многом совпадают с данными, полученными при длительном (не менее полугода) наблюдении за 147 пациентами, получавшими лечение прамипексолом (мирапекс) в Клинике нервных болезней им. А.Я. Кожевникова (М.Р. Нодель и соавт. [17]). До начала терапии прамипексолом 57 (39%) больных ранее не получали специфического лечения либо принимали нелеводопасодержащие препараты (селегилин, амантадин, холинолитики), а 90 (61%) больных в связи с большей длительностью и тяжестью БП наряду с другими противопаркинсоническими средствами получали препараты леводопы. У 37 пациентов, лечившихся леводопой, отмечались двигательные флюктуации и дискинезии. Общая характеристика основных подгрупп пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 2.

Осмотры с использованием оценочных шкал проводились до начала терапии, в ходе наращивания дозы прамипексола (на фоне приема 1,5 или 3,0 мг в сутки либо достижения оптимальной терапевтической дозы), затем пациенты повторно обследовались через 3-месячные интервалы (в случае необходимости корректировки лечения временны'е интервалы осмотров менялись). Положительный эффект терапии (улучшение состояния больного по результатам его субъективной оценки, а также оценочных шкал) был отмечен у 139 (95%) пациентов. Отрицательный эффект лечения, следствием которого была отмена препарата, в 5 (3%) случаях был обусловлен побочными явлениями, а в 3 (2%) - недостаточной эффективностью терапии. Эффективность и безопасность лечения прамипексолом были в последующем подтверждены при более длительном наблюдении за пациентами на протяжении нескольких лет в Центре экстрапирамидных заболеваний и Научном центре неврологии РАМН [18].

Большинство пациентов хорошо переносили терапию прамипексолом. Побочные эффекты, обусловленные стимуляцией периферических дофаминергических рецепторов, такие как тошнота и ортостатическая гипотензия, в большинстве случаев были выражены умеренно (табл. 3).

Тошнота и единичные случаи рвоты возникали на начальных этапах лечения (в первые дни или, реже, недели терапии) и обычно проходили самостоятельно. Назначение прамипексола после приема пищи часто позволяло уменьшить выраженность данных нежелательных явлений, редко пациентам дополнительно назначался домперидон (10 мг за 20-30 мин до приема прамипексола). Ортостатическая гипотензия, возникающая на фоне приема прамипексола, иногда сдерживала подъем дозы до максимальных цифр, в единичных случаях требовалось дополнительное назначение домперидона. Значимым побочным эффектом терапии являлись зрительные галлюцинации, приведшие к отмене препарата в 4 случаях.

У большинства пациентов галлюцинации возникали через несколько месяцев после начала терапии.

У 3 пациентов галлюцинации возникли на фоне умеренных и выраженных когнитивных нарушений. В случае возникновения данного побочного эффекта доза прамипексола существенно снижалась, что в ряде случаев позволяло устранить галлюцинации и продолжить терапию. Если пациенты получали холинолитики, амантадин, то в первую очередь отменялись именно эти препараты. Сонливость и астения, довольно часто встречаемые побочные эффекты АДР, возникали обычно на ранних этапах подбора дозы. Отеки голеней не всегда требовали снижения дозы или отмены прамипексола, иногда это нежелательное явление устранялось назначением венотонических средств или диуретиков.

Следует отметить, что у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет, 22 больных) частота побочных эффектов терапии существенно не превышала таковую у лиц более молодого возраста. Эффективность прамипексола у пожилых пациентов была сходна с таковой у более молодых больных (см. рисунок).

Рисунок 1. Влияние прамипексола на выраженность основных симптомов БП (баллы) в зависимости от возраста больных. I - больные моложе 70 лет; II - старше 70 лет; темные столбцы - до назначения прамипексола, серые - после его назначения. * - достоверные изменения уровня p<0,05.

Эти данные подтверждают, что лечение АДР может быть достаточно эффективным и безопасным у пожилых больных как на ранних, так и продвинутых стадиях БП при условии тщательного отбора пациентов.

Критериями для принятия решения о целесообразности терапии АДР являются: отсутствие выраженных когнитивных нарушений (оценка по шкала MMSE>25 баллов, оценка по 10-балльному тесту рисования часов >9 баллов), признаков психомоторного возбуждения в фазу сна с быстрыми движениями глаз, ортостатической гипотензии, частых падений, декомпенсированных соматических заболеваний. Хронологический («календарный») возраст при этом не является определяющим фактором в выборе стратегии терапии. Таким образом, рациональное применение прамипексола пролонгированного действия может обеспечить повышение эффективности и качества лечения пациентов старших возрастных групп.