Злоупотребление алкоголем входит в число ведущих причин поражения ЦНС. В 75% случаев при аутопсии в случаях злоупотребления алкоголем выявляется та или иная степень атрофических изменений мозга, и у 50% пациентов, проходящих алкогольную детоксикацию, обнаруживаются нарушения памяти и другие когнитивные расстройства [45].

Алкогольное поражение ЦНС проявляется как неврологическими, так и психическими расстройствами, образуя одну из пограничных областей между неврологией и психиатрией.

Особое значение для клинической практики имеют две связанные между собой наиболее опасные и прогностически неблагоприятные формы алкогольного поражения мозга - энцефалопатия Вернике и корсаковский психоз, составляющие предмет настоящего обзора, в котором отражены работы последних двух десятилетий.

В 1881 г. крупнейший немецкий невролог, психиатр и нейроморфолог C. Wernicke описал внезапно развивающееся расстройство, проявляющееся тяжелыми неврологическими и психическими нарушениями с летальным исходом, и предложил называть описанное им состояние острым верхним геморрагическим полиоэнцефалитом (polyoence­pha­litis hemorrhagica superior acuta). Позднее описанное автором заболевание было именовано в его честь и в современной терминологии обозначается термином «энцефалопатия Вернике».

Несколькими годами позже С.С. Корсаков [2] опубликовал собственные наблюдения особого психического расстройства, которые легли в основу его докторской диссертации «Об алкогольном параличе». В ней были описаны нарушения памяти (преимущественно краткосрочной), развивающиеся у лиц, страдающих тяжелым алкоголизмом и множественным поражением нервной системы («множественным невритом» в терминах того времени). Эти расстройства С.С. Корсаков назвал «полиневритическим психозом» или «психической токсемической церебропатией». Он связывал их развитие с действием гипотетического токсического («токсемического») фактора. Лишь годы спустя стало известно, что в основе верхнего геморрагического полиоэнцефалита Вернике и полиневритического психоза Корсакова лежит одна и та же причина - нехватка тиамина (витамина В1). По предложению немецкого невролога и психиатра F. Jolly описанный С.С. Корсаковым полиневритический психоз с 1897 г. и до наших дней называется корсаковским психозом.

K. Bonhoeffer, оспаривавший нозологическую самостоятельность полиневритического психоза (на которой, надо сказать, не настаивал и сам С.С. Корсаков, подчеркивавший возможность неалкогольного происхождения описанного им поражения нервной системы), предложил называть специфические расстройства памяти при различных заболеваниях корсаковским синдромом или амнестическим симптомокомплексом.

В отечественной литературе до сих пор проводится разграничение между корсаковским психозом (развивающимся при алкоголизме) и корсаковским синдромом (имеющим неалкогольное происхождение), тогда как за пределами нашей страны эти понятия обычно являются синонимами, причем второе используется значительно чаще первого.

Наряду с энцефалопатией Вернике и корсаковским психозом в современной (преимущественно зарубежной) литературе часто применяется понятие синдрома Вернике-Корсакова как единой болезни с общей этиологией.

В соответствии с унитарной концепцией, синдром Вернике-Корсакова проявляется двумя стадиями: острой, нередко обратимой, особенно при своевременном начале терапии - энцефалопатией Вернике, и хронической, обычно необратимой или малообратимой, развивающейся при неблагоприятном течении энцефалопатии Вернике, а также при отсутствии адекватного лечения - корсаковским психозом [21, 36].

Энцефалопатия Вернике и болезнь Корсакова развиваются менее чем у 1% лиц, злоупотребляющих алкоголем, что, по-видимому, отражает низкую частоту случаев критического снижения активности транскетолазы в соответствующих зонах мозга [34, 39].

Считается, что для развития синдрома Вернике-Корсакова необходима особая наследственная предрасположенность, вероятнее всего - генетически обусловленная повышенная чувствительность нервной ткани к дефициту тиамина и возникающей в связи с ним (а также с другими возможными патогенетическими факторами) повышенной уязвимостью отдельных областей мозга, в том числе связанных с консолидацией памяти, к действию глутамата [19]. Редкостью наличия указанной предрасположенности, по-видимому, и следует объяснять низкую частоту синдрома Вернике-Корсакова.

Следует оговориться, что корсаковский психоз развивается значительно реже энцефалопатии Вернике; по некоторым данным, частота трансформации одного заболевания в другое не превышает 28% [23].

Главной причиной синдрома Вернике-Корсакова служит дефицит тиамина, связанный с одной или несколькими из следующих причин: 1) недостаточное поступление витамина с пищей; 2) нарушение его кишечного всасывания (синдром мальабсорбции); 3) снижение способности печени к накоп­лению запаса витамина; 4) угнетение процессов фосфорилирования.

В результате реакций фосфорилирования тиамин превращается в тиаминпирофосфат (ТПФ), играющий роль активного фрагмента (кофермента) так называемых ТПФ-зависимых ферментов, в число которых входят пируватдегидрогеназа, α-кето­глутаратдегидрогеназа и транскетолаза.

Дефицит тиамина и(или) угнетение процессов фосфорилирования, нередко сопутствующие тяжелым формам злоупотребления алкоголем, приводят к недостаточному образованию ТПФ и снижению активности ТПФ-зависимых ферментов (в первую очередь транскетолазы), катализирующих многие биохимические реакции, в том числе обеспечивающие метаболизм нервной ткани. ТПФ-зависимые ферменты принимают участие в обмене углеводов (гликолиз и пентозофосфатный цикл), метаболизме этанола и синтезе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Снижение интенсивности трех перечисленных типов биохимических реакций имеет непосредственное значение для алкогольного поражения нервной системы, в том числе развития очагов мозговой атрофии.

Уменьшение содержания ГАМК (а также аспартата) и локальный лактоацидоз, связанные с дефицитом тиамина и снижением активности ферментов ТПФ-зависимой группы, вызывают биохимические сдвиги в нервной ткани. Измененный биохимический фон служит причиной повышенной уязвимости нервной ткани к повреждающему действию глутамата.

Эксайтотоксические эффекты глутамата обусловлены формированием сверхчувствительности NMDA-рецепторов (биогенным лигандом которых он является) при систематическом злоупотреблении алкоголем и его массивным высвобождением из связи с этими рецепторами в период острой отмены алкоголя с быстро развивающимся повреждающим воздействием на нервную ткань [5, 49].

Можно предположить, что обратимость острых алкогольных расстройств зависит от степени повреждающего действия глутамата. Если это действие невелико, изменения в ЦНС носят характер «биохимического повреждения» и обладают определенной способностью к обратному развитию. Более сильное эксайтотоксическое действие глутамата приводит к апоптозу и гибели нервных клеток и развитию необратимых или малообратимых нейродегенеративных изменений. В свете этих представлений становится очевидным, что синдром отмены алкоголя является тем фазным состоянием у больных алкоголизмом, во время которого в первую очередь развиваются атрофические процессы в ЦНС. Поэтому для предупреждения каскадного развития нейрометаболических сдвигов лечебные мероприятия при поступлении больных алкоголизмом в клинику необходимо начинать как можно раньше, при появлении первых признаков синдрома отмены алкоголя или даже с их упреждением.

Резкая недостаточность тиамина с развитием острой энцефалопатии Вернике у лиц, злоупотреб­ляющих алкоголем, может быть спровоцирована углеводной нагрузкой (например, при внутривенном введении препаратов глюкозы во время алкогольной детоксикации), продолжительной рвотой или болезнью желудочно-кишечного тракта.

Чем тяжелее дефицит тиамина, тем больше вероятность перехода энцефалопатии Вернике в корсаковский психоз [48].

Наряду с недостатком тиамина определенную роль в развитии энцефалопатии играют оксидативный стресс и усиленное повреждение ДНК. Нарушения осмолярности крови, сопутствующие зло­употреблению алкоголем, способствуют (во взаимодействии с другими факторами, например лактат­ацидозом) возникновению процессов острой демиелинизации [51].

В качестве промежуточного патогенетического звена между дефицитом тиамина и нарушением неврологических и психических функций рассматриваются воспалительные процессы в мозговой ткани, вызванные активацией клеток микроглии [47].

Имеются немногочисленные наблюдения развития энцефалопатии Вернике в связи с нервной анорексией, сочетающейся со злоупотреблением алкоголем. Неврологические и психические расстройства в подобных случаях могут быть более тяжелыми, чем при изолированном злоупотреблении алкоголем.

L. Saad и соавт. [33] описали энцефалопатию Вернике у 45-летней женщины, страдавшей нервной анорексией и алкоголизмом, дефицит тиамина у которой сочетался с выраженным недостатком магния, а типичные проявления остро развившейся энцефалопатии сопровождались мегалобластной анемией. Несмотря на внутривенное введение высоких доз тиамина (в сочетании с магнием), обычно способствующее быстрой и полной редукции симптомов болезни, у пациентки в процессе лечения исчезли все проявления острой энцефалопатии, кроме грубых нарушений памяти, принявших необратимый характер. На основании описанного наблюдения и данных литературы авторы сообщения сделали вывод, что нервная анорексия ухудшает течение энцефалопатии Вернике и способствуют ее трансформации в корсаковский синдром.

Синдром Вернике-Корсакова (равно как и его изолированные стадии) может иметь неалкогольное происхождение и развиваться при других болезнях, сопровождающихся дефицитом тиамина, в том числе болезнях желудка и кишечника, повторной рвоте, недостаточном питании, заболеваниях щитовидной железы, а также в связи с хирургическими вмешательствами на желудке и кишечнике [4, 7, 20, 24, 30, 37].

Риск развития энцефалопатии Вернике в практике абдоминальной хирургии возрастает при увеличении количества и объема операций и их осложнений, а также при наличии кишечных кровотечений, причем проблема усугубляется высокой удельной долей нераспознанных случаев [31].

Отмечены случаи развития энцефалопатии Вернике в детском и юношеском возрасте [11, 43]. Раннее возникновение болезни связывается с такими факторами, как недоедание, продолжительное парентеральное питание, злокачественные новообразования и ВИЧ-инфекция [11].

Энцефалопатия Вернике. В соответствии с классическими описаниями энцефалопатия Вернике характеризуется тетрадой симптомов^[1]: паралич взора (офтальмоплегия), связанный с поражением IV пары черепных нервов; нистагм; мозжечковая атаксия; помрачение сознания (аменция).

Существует точка зрения (разделяемая авторами данной статьи), что тетрада нейропсихиатрических проявлений энцефалопатии Вернике может быть расширена (по крайней мере, в части случаев) до пентады за счет нарушений памяти [13]. Как правило, нарушения памяти в структуре энцефалопатии Вернике имеют мягкие проявления, приобретая более выраженный и часто необратимый характер при исходе в корсаковский синдром.

Помимо перечисленных симптомов у больных могут наблюдаться тошнота, рвота, повышение или понижение температуры тела, артериальная гипотензия, в редких случаях - кома.

Необходимо отметить, что у большинства пациентов упомянутая выше полная классическая тетрада симптомов энцефалопатии Вернике отсутствует. Болезнь часто (по мнению некоторых авторов - более чем в 80% случаев [7, 12]) протекает с минимальным набором клинических признаков и остается нераспознанной, и, следовательно, пациенты не получают необходимого лечения.

Если выздоровление не наступает в течение 48-72 ч, в большинстве случаев (как и при отсутствии лечения) энцефалопатия Вернике переходит в корсаковский психоз.

Летальность при энцефалопатии Вернике при отсутствии лечения лежит в пределах 10-20%.

Считают [35, 42], что недостаточное распознавание энцефалопатии Вернике и, следовательно, отсутствие ее лечения способны ухудшать процессы нормального старения головного мозга и повышают риск развития нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.

Энцефалопатия Вернике может сочетаться с другими формами алкогольного поражения мозга - например, с алкогольным делирием, центральным понтинным миелинолизом, алкогольной пеллагрой [9, 21, 36, 38].

Корсаковский психоз. Главным проявлением корсаковского психоза служат расстройства памяти, обусловливающие другое название этого состояния - амнестический симптомокомплекс, включающий все виды нарушений памяти, с отчетливым преобладанием фиксационной амнезии - резкого ослабления памяти на текущие события при относительной сохранности памяти о событиях прошлого.

Фиксационная амнезия при корсаковском психозе ярко иллюстрируется классическим описанием, принадлежащим самому С.С. Корсакову [3]: «От одного больного приходилось слышать почти постоянно следующее: «я залежался сегодня, сейчас встану - только вот сию минуту ноги как-то свело - как только они разойдутся, я и встану». У него была длительная контрактура в коленях, но он, не помня о ее существовании, считал, что это только дело данной минуты. Этот же больной категорически утверждал, что у него никаких болей в ногах нет, а между тем у него были очень сильные стреляющие боли: когда стрельнет, он закричит, а потом сейчас же на вопрос ответит, что у него решительно никаких болей нет. … Этот же больной, читая газету, мог десять раз подряд прочесть одну и ту же строчку как нечто совершенно новое; бывало так, что случайно глаза его остановятся на чем-нибудь интересном, и он прочтет эту строчку вслух своей матери и рассмеется; но в это время он, конечно, на несколько секунд оторвет глаза от того места, которое читал, а потом, когда его глаза опять нападут на это место, хотя бы сейчас же, он снова с теми же словами: «послушай, мама» - читает это место, и таким образом может повторяться много раз…»

В тяжелых случаях проявления фиксационной амнезии могут достигать степени амнестической дез­ориентировки.

Принципиальным отличием корсаковского психоза от слабоумия служит избирательный характер психических расстройств, практически не выходящих за пределы когнитивных нарушений, при сохранности личности.

Симптомы амнезии у пациентов с корсаковским психозом иногда сопровождаются конфабуляциями, заполняющими амнестические «лакуны».

Дополнительные симптомы корсаковского психоза включают апатию и другие расстройства настроения [1].

Как энцефалопатия Вернике, так и корсаковский психоз нередко сопровождаются поражением периферических нервов, которое в наши дни, как правило, не достигает такой тяжести, как во времена К. Вернике и С.С. Корсакова.

Общим морфологическим признаком энцефалопатии Вернике и корсаковского психоза является поражение мамиллярных тел, околоводопроводного (иногда и коркового) серого вещества, базальных ганглиев, зрительного бугра (особенно его медиальных ядер), моста и продолговатого мозга.

С нарушением целостности цепи, включающей таламус, мамиллярные тела, лобные доли и мозжечок - комплекса образований, имеющих решающее значение для формирования памяти и исполнительных функций, - связывается развитие амнестического симптомокомплекса как основного проявления корсаковского психоза [18, 51].

По мнению других авторов [19, 22], особое значение для возникновения специфического беспамятства, характерного для корсаковского психоза, имеет изменение префронтальной коры головного мозга и особенно ее вентромедиальных и орбито­фронтальных участков, а также мамиллярных тел, передних отделов зрительного бугра и мамиллоталамического тракта.

При микроскопическом исследовании паравентрикулярного и околоводопроводного серого вещества определяются утрата нейронов, глиоз и мелкие кровоизлияния [19].

Как уже указывалось выше, в связи со скудностью клинических проявлений энцефалопатия Вернике часто остается нераспознанной, и поэтому во многих случаях болезнь выявляется лишь в ходе аутопсии либо при нейровизуализационном исследовании в качестве случайной диагностической находки [27, 41, 42, 50, 51].

Неудовлетворительное выявление энцефалопатии Вернике в известной мере объясняется и тем, что многие врачи традиционно полагают, что эта болезнь развивается исключительно у больных алкоголизмом, не принимая во внимание возможность ее неалкогольного происхождения [12].

Затрудненное распознавание энцефалопатии Вернике связано с определенной «зыбкостью» диагностических критериев: энцефалопатия может развиваться при нормальном или даже повышенном содержании тиамина в крови [10, 23], а в ряде случаев очевидной (клинической или экспериментальной) картины болезни с отчетливой дисфункцией гиппокампа и других структур ЦНС специфические нейроморфологические изменения (в том числе документируемые методами нейровизуализации) отсутствуют [23, 46]. Таким образом, приходится признать, что, несмотря на современные возможности клинической и лабораторной диагностики, надежного инструментария для своевременного выявления энцефалопатии Вернике до сих пор не существует, и болезнь носит характер «диагностической головоломки» [16, 23].

В отличие от энцефалопатии Вернике корсаковский психоз в силу очевидных клинических проявлений и высокой частоты необратимого течения с утратой трудоспособности значительно реже остается нераспознанным.

К числу действенных мер предупреждения синдрома Вернике-Корсакова относится лечение болезней, приводящих к его развитию, в том числе алкогольной зависимости и заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Необходимостью предупреждения развития энцефалопатии Вернике обосновывается назначение курсов превентивного внутримышечного введения тиамина пациентам, злоупотребляющим алкоголем и страдающим алкогольной зависимостью [14].

Важной профилактической мерой представляется также превентивное назначение тиамина в гастроэнтерологической и хирургической практике при болезнях, сопровождающихся риском развития дефицита тиамина.

В качестве одной из мер профилактики гиповитаминоза и ассоциированных с ним синдрома Вернике-Корсакова и болезней нервной системы рассматривается добавление тиамина в пищевые продукты [14]. Показано, что в странах, в которых практикуются подобные меры, заболеваемость энцефалопатией Вернике снижается [21].

Парентеральное введение тиамина является главным и практически единственным методом лечения развившейся энцефалопатии Вернике.

Драматический парадокс энцефалопатии Вернике заключается в том, что ее, как уже говорилось выше, часто бывает нелегко распознать, но при свое­временной диагностике достаточно легко вылечить. Отсутствие лечения во многих случаях означает неблагоприятный (инвалидизирующий или даже летальный) исход. Экстренное начало этиотропной терапии обычно позволяет добиться значительной редукции симптомов болезни и снизить риск смертельного исхода и перехода острой энцефалопатии в конечное состояние - корсаковский психоз [7, 48]. Таким образом, своевременное введение тиамина имеет витальное значение для пациентов.

В связи с тем, что энцефалопатия Вернике часто протекает со скудными проявлениями и остается нераспознанной, считается, что лечение необходимо начинать при выявлении любого из ее симптомов.

Многие специалисты обосновывают необходимость применения высоких начальных доз витамина (с их последующим снижением) и продолжительного курса терапии.

T. Paparrigopoulos и соавт. [29] сообщают о полной редукции неврологических и психопатологических симптомов тяжелой формы синдрома Вернике-Корсакова после 2-месячного курса очень высокой - 900 мг в сутки - дозы тиамина, причем 600 мг было назначено per os и 300 мг вводилось внутри­венно.

По утверждению A. Thomson и соавт. [40], внутривенное введение 1000 мг тиамина в 1-е сутки может привести к значительному успеху в терапии энцефалопатии Вернике.

В дальнейшем, по мере улучшения состояния пациентов, суточные дозы тиамина уменьшаются до 100-300 мг.

Регресс симптомов энцефалопатии Вернике во время лечения носит диссоциированный характер: в первую очередь наступает редукция глазодвигательных нарушений и других неврологических расстройств, тогда как помрачение сознания, а также когнитивная дисфункция сохраняются значительно дольше [7].

Рекомендуемая продолжительность курса лечения тиамином при энцефалопатии Вернике составляет не менее 2-3 мес, а при корсаковском психозе достигает 2 лет [21, 36].

В связи с тем, что недостатку тиамина у лиц, злоупотребляющих алкоголем, обычно сопутствует дефицит ионов магния, которому принадлежит определенная роль в возникновении мозговой и психической дисфункции, введение магния способно ускорить редукцию проявлений острой энцефалопатии [41].

В качестве одного из перспективных средств лечения как острых алкогольных расстройств, так и собственно алкогольной зависимости, рассматривается мемантин (акатинол).

A. Rustembegović и соавт. [32] сообщают о хорошей переносимости и значительном превосходстве мемантина (10 мг в сутки в течение 28 нед) над плацебо в способности улучшать когнитивные и функциональные показатели у пациентов, страдающих синдромом Вернике-Корсакова.

Парентеральное введение мемантина новорожденным крысам уменьшает нарушения моторики и снижает количество погибших клеток, вызванных действием алкоголя [15].

В открытом 12-недельном исследовании [8] показаны значительное улучшение общего когнитивного функционирования, повышение качества жизни и уменьшение нарушений поведения пациентов, страдающих алкогольной деменцией, под влиянием мемантина в суточной дозе 20 мг.

Наряду со способностью уменьшать проявления алкогольного поражения мозга, мемантин демонстрирует возможность снижать тяжесть алкогольной зависимости.

В исследовании G. Malpass и соавт. [26] продемонстрирована дозозависимая способность мемантина уменьшать потребление этанола крысами, предпочитающими алкоголь. Кроме того, мемантин вызывал частичную реверсию таких эффектов алкоголя, как седация и угнетение двигательной активности. Побочные эффекты мемантина в указанном исследовании были существенно менее выражены, чем у других антагонистов NMDA-рецепторов - фенциклидина, кетамина и препарата MK 801.

J. Jeanblanc и соавт. [17] отмечают уменьшение самовведения (self-administration) этанола и мотивации к его употреблению лабораторными животными под влиянием мемантина. Авторы показывают, что отмеченный эффект мемантина реализуется при участии нейротрофического фактора мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF).

BDNF имеет белковую структуру и относится к семейству нейротрофинов, имеющих большое значение в функционировании нервной системы, в том числе в процессах консолидации памяти. Соединение играет существенную роль в развитии многих психических болезней, включая шизофрению, аффективные психозы, деменцию и злоупотребление психоактивными веществами [44].

В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнительной эффективности мемантина и эсциталопрама констатирована практически равная для обоих препаратов способность облегчать состояние пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством в сочетании с алкогольной зависимостью (уменьшение потребления алкоголя, улучшение эмоционального состояния и качества жизни, снижение уровня депрессии и тревоги по шкалам Монтгомери-Асберга и Гамильтона) [28].

Как и в терапии других форм церебральной атрофии (например, деменции альцгеймеровского типа), в лечении амнестического симптомокомплекса у больных алкоголизмом используются донепезил и другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы [6].

Показано, что литий, до недавних пор рассмат­ривавшийся исключительно в качестве нормотимического средства, благодаря способности предотвращать апоптоз нейронов, может выступать в роли нейропротектора и предотвращать развитие церебральной атрофии как при нейродегенеративных процессах, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, так и при синдроме Вернике-Корсакова [25].

Несмотря на стойкий когнитивный дефицит, в основе которого лежат необратимые морфологические изменения мозга, многие пациенты с корсаковским психозом способны к обучению, особенно при наличии комфортной среды и постоянного поступления значимой для них новой информации [19].

В современных представлениях о синдроме Вернике-Корсакова остается много неразрешенных вопросов. Требуют уточнения механизмы развития и факторы риска энцефалопатии Вернике и корсаковского психоза. Далеки от совершенства диагностические инструменты, позволяющие своевременно распознавать энцефалопатию Вернике и, тем более, предвидеть ее возникновение. Все перечисленное определяет необходимость проведения новых экспериментальных и клинических исследований в данной области психиатрии и неврологии.