Среди детей со значительно ограниченными двигательными и, в части случаев, речевыми возможностями (инвалидами с детства по неврологическому профилю) основную часть составляют больные детским церебральным параличом (ДЦП) [1, 2, 5-7, 11, 12]. Поэтому изучение этиологии, патогенеза ДЦП и поиск наиболее эффективных методов лечения этого заболевания является актуальной проблемой не только в медицинском, но и социальном плане.
Ведущими в клинической картине ДЦП являются задержка и патология развития двигательных функций, которые наблюдаются с первых дней жизни больных.
Цель исследования - сопоставление клинических проявлений заболевания с морфологией структур двигательного анализатора мозга.
Материал и методы
В динамике прослежены этапы развития ДЦП у 300 больных, начиная с периода новорожденности и в течение всего периода детства.
В 35 случаях со смертельным исходом проведен клинико-морфологический анализ.
Были изучены головной мозг и начальные сегменты спинного мозга в сопоставлении с контролем (головным мозгом детей соответствующего возраста, умерших от причин, не связанных с неврологической патологией). Причиной смерти всех детей явилась острая респираторная вирусно-бактериальная инфекция с пневмонией.
Результаты и обсуждение
В результате ретроспективной оценки условий внутриутробного развития и рождения обследованных детей были выявлены различные неблагоприятные факторы, которые могли оказывать отрицательное влияние как на организм ребенка в целом, так и на его пре- и постанатальное формирование и функцию центральной нервной системы (ЦНС).
К таким факторам отнесены хронические заболевания матерей (38,76%), из них в 29,66% случаев были хронические воспалительные заболевания внутренних органов. В 23,44% - перенесенные во время беременности острые вирусные инфекции, в 16,7% - наблюдавшиеся во время беременности стрессовые и психотравмирующие ситуации. В ряде наблюдений был отмечен неблагоприятный акушерский анамнез: выкидыши предшествующих беременностей (15,31%), угроза выкидыша текущей беременности (23,44%), поздние токсикозы беременности (22,97%), слабость родовой деятельности (39,71%), длительный безводный период (32,54%), интранатальная асфиксия (72,25%), применение акушерских пособий (18,66%) и другие вредности периода беременности и родов.
Наиболее тяжелым состояние было у детей, родившихся от матерей, перенесших острые инфекции во время беременности или обострение хронических инфекций (пиелонефрит, тонзиллит и другие), от матерей, имевших выкидыши предшествующих беременностей и угрозу выкидыша на протяжении настоящей беременности. Крайне тяжелым было состояние тех новорожденных, которые, помимо отмеченных факторов, перенесли еще интранатальную асфиксию. В дальнейшем у таких детей чаще формировались тяжелые формы ДЦП.
В клинической картине у большей части новорожденных ведущим был синдром общего угнетения, а у наиболее тяжелых больных - прекоматозное или коматозное состояние. К концу 3-й недели жизни у большинства детей на фоне мышечной гипотонии или дистонии былo отмечено повышение мышечного тонуса в разгибателях конечностей в положении на спине и в сгибателях конечностей в положении на животе, что служило проявлением влияния на мышцы тела лабиринтного тонического рефлекса.
У подавляющего большинства больных с последствиями тяжелого внутриутробного и перинатального поражения нервной системы, состоящих под наблюдением с периода новорожденности, к 4-5 мес жизни сформировался ДЦП, причем абсолютно у всех детей ДЦП сформировался в течение первого года жизни.
Большинство детей были соматически ослабленными; помимо основного заболевания у части из них имелись рахит, анемия. В силу своего основного заболевания, слабого развития мышечной системы, параличей и парезов конечностей объем движений был снижен. Из-за поражения ЦНС, регулирующей деятельность межреберных мышц и диафрагмы, не происходило полного расправления грудной клетки при вдохе, а следовательно, и хорошей вентиляции легких. Возникшая на фоне застойных явлений в легких острая респираторная вирусно-бактериальная инфекция с пневмонией, сочетавшаяся в 3 случаях с пупочным сепсисом, в первые недели жизни привела к смерти 13 детей. Они умерли в возрасте от 17 дней до 2 мес 5 дней жизни.
При макроскопическом исследовании головного мозга в этих 13 случаях у 3 больных была выявлена очаговая микрогирия, у 1 - недоразвитие вторичных и третичных борозд, в 1 случае - небольшое уменьшение размеров мозжечка.
22 больных со сформировавшимся ДЦП умерли в возрасте от 3 мес до 13 лет 2 месяцев 26 дней жизни. Макроскопически в половине наблюдений (у 11 больных) были выявлены дизонтогенетические изменения в виде негрубой очаговой микрогирии (6 случаев), уменьшения размеров одного из больших полушарий мозга (1) или полушарий мозжечка (1), уменьшения размеров затылочных долей полушарий (1), недоразвития вторичных и третичных борозд (2), что согласуется с результатами прижизненных клинических исследований (компьютерной и магнитно-резонансной томографии).
При гистологическом исследовании мозговой ткани патологические изменения были выявлены во всех случаях. Имелись нарушения гемоциркуляции в виде полнокровия, стазов, диапедезных кровоизлияний в мягкую мозговую оболочку, сосудистые сплетения и в паренхиму мозга. Отмечались также отек и набухание вещества мозга. В большинстве случаев (28 из 35) наблюдались различные по степени выраженности воспалительные изменения, по терминологии Н.И. Поповой [8], в области «глиальных пограничных мембран»: субэпендимальной области преимущественно боковых желудочков мозга, периваскулярно в веществе мозга, в строме сосудистых сплетений, а также мягкой мозговой оболочке. Отмечены очаговые изменения мягкой мозговой оболочки в виде инфильтрации лимфоидногистиоцитарными элементами, очагового склероза; в отдельных случаях мягкая мозговая оболочка была спаяна с поверхностью мозга, а в веществе мозга имелись проявления очагового краевого энцефалита.
Проявления очагового перивентрикулярного энцефалита в области стенок боковых желудочков, более резкие с наличием эпендимита, наблюдались в случаях, когда дети родились от матерей с наиболее неблагоприятно протекавшей беременностью (сочетание перенесенного во время беременности острого респираторного заболевания с поздним токсикозом, анемией или обострение хронического тонзиллита, пиелонефрита во время беременности в сочетании с угрозой выкидыша). При наличии гранулярного эпендимита имелись периваскулярные скопления лимфоидноклеточных элементов преимущественно в перивентрикулярной области боковых желудочков мозга, в меньшей степени в других отделах мозга. В 2 из 13 случаев с тяжелыми последствиями внутриутробного и перинатального гипоксически-ишемического и инфекционного поражения нервной системы была выявлена перивентрикулярная лейкомаляция в области боковых желудочков мозга.
Следует отметить, что при тяжелом течении заболевания с увеличением возраста больных патологические изменения становились более выраженными и происходили в ряде случаев на аутоиммунной основе. Это было подтверждено результатами прижизненных иммунологических и биохимических исследований [10], а также посмертных гистологических исследований головного мозга. Так, выявляемые периваскулярные лимфоидноклеточные инфильтраты в веществе мозга, очаговая демиелинизация, значительные дистрофические изменения и гибель нейронов подтверждали проявления аутоиммунного и аллергического процессов в нервной ткани. Различные по степени выраженности патологические изменения в перивентрикулярной области боковых желудочков мозга вызывали дистрофию, гибель и нарушение миграции нейробластов к поверхности больших полушарий головного мозга, обусловливая дизонтогенетические проявления в различных областях мозга.
В части случаев ДЦП, когда летальный исход наступил в конце первого года жизни (в возрасте 8-9 мес), наряду с полнокровием, кровоизлияниями, отеком, лимфоидноклеточной инфильтрацией наблюдались также изменения, свидетельствующие об определенной длительности воспалительного процесса: глиоз субэпендимального слоя со склерозом и гибелью эпендимоцитов над ним, мелкие кисты в субэпендимальной области, мелкоглыбчатые отложения солей извести, обеднение мелкими сосудами этой области со склерозом сосудистых стенок. Имел место очаговый склероз стенок сосудов головного мозга, оболочек и сосудистых сплетений. описанные изменения наблюдались при наиболее тяжелых формах ДЦП (двойной гемиплегии, тяжелой спастической диплегии).
Выявлено повреждение всех структур головного мозга, однако в большей степени страдали филогенетически более молодые образования мозга (кора, базальные ядра) [3].
Корковый отдел двигательного анализатора мозга является центром интеграции результатов деятельности всей коры мозга, преобразуя эту деятельность в двигательные импульсы [4]. Поэтому цитоархитектоника коркового отдела двигательного анализатора мозга была изучена наиболее глубоко. Были выявлены значительные его изменения у всех больных уже в периоде новорожденности. В поле 4 наблюдалась более разряженная кора по сравнению с контролем. Имелись диффузные клеточные выпадения во всех слоях, особенно в слоях III и V. В слое V клетки Беца теряли гнездный характер расположения. Пирамидные нейроны нередко имели косо расположенные апикальные дендриты, встречались «перевернутые» пирамиды. Следует отметить, что плотность расположения клеток Беца в единице объема гистологического препарата у больных с последствиями перинатального поражения нервной системы была значительно меньше, чем в контроле уже в периоде новорожденности. Так, объемная плотность клеток Беца в случае смерти ребенка в возрасте 17 дней жизни с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией была равна 10,82 (диапазон изменений от 6,17 до 15,70), у ребенка, не имевшего симптомов поражения ЦНС (умершего в возрасте 18 дней жизни), она была равна 29,55 (диапазон изменений от 10,89 до 67,90). Таким образом, плотность расположения клеток Беца в единице объема гистологического препарата у ребенка с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы была почти в 3 раза меньше по сравнению с возрастной нормой.
Во всех изученных случаях наблюдались различные по степени выраженности нарушения цитоархитектоники, заключавшиеся в уменьшении количества нейронов III и V слоев в поле 4, очаговом выпадении нейронов, затрагивающем один или 2-3 слоя, отсутствии на определенном протяжении слоя III или V пирамидных нейронов или, наоборот, сохранении слоя IV в агранулярной коре после 4-6 лет жизни (хотя в норме он не выявляется уже на первом году жизни, обычно исчезая к моменту рождения ребенка), наличии множественных гетеротопий в нижних слоях коры, в белом веществе, а также молекулярном слое коры головного мозга. Значительные нарушения цитоархитектоники были выявлены также в зрительной коре [9].
Следует подчеркнуть, что различная степень остроты и выраженности выявленных изменений ЦНС к моменту смерти позволяет в определенной мере судить о времени их возникновения. Так, определяемые макроскопически микрогирия, недоразвитие третичных и вторичных борозд, уменьшение размеров мозжечка, а также обнаруженные гистологически грубые дистрофические изменения нейронов по типу хронического заболевания нервных клеток с их кальцификацией в части случаев, очаговые склеротические изменения мягкой мозговой оболочки и стромы сосудистого сплетения, склероз стенок мелких сосудов, отложение солей извести в субэпендимальной области позволяют полагать, учитывая небольшой возраст детей (новорожденные от 17 до 25 дней и дети раннего грудного возраста от 1 мес 5 дней до 2 мес 5 дней), что эти изменения давние, возникшие во внутриутробном периоде. О влиянии неблагоприятных факторов на плод свидетельствовали также пороки развития внутренних органов - врожденный порок сердца - дефект межжелудочковой перегородки (1 случай), аплазия правой почки (1) и инклюзионная цитомегалия (2), обнаруженные у этих больных.
Выявленные изменения, заключающиеся в сочетании признаков дизонтогенетического развития головного мозга, представленных макроскопически в части случаев очаговой микрогирией, недостаточным развитием вторичных и третичных борозд, уменьшением размеров мозжечка, а гистологически во всех наблюдениях - нарушением цитоархитектоники коркового отдела двигательного анализатора мозга, уменьшением количества пирамидных нейронов, в том числе клеток Беца, дистрофическими изменениями структурных элементов мозга, а также нарушением гемоциркуляции, наличием очагового продуктивного воспаления вещества головного мозга, преимущественно в области стенок боковых желудочков, сосудистых сплетений, реже - мягкой мозговой оболочки, обусловливают тяжесть двигательных нарушений у детей с врожденным и перинатальным поражением мозга, а также являются морфологической основой ранней стадии ДЦП и именуются в клинике последствиями тяжелого внутриутробного и/или перинатального поражения нервной системы.
При гистологическом исследовании были выявлены значительные патологические изменения нейронов во всех звеньях двигательного анализатора мозга: в коре, подкорковых образованиях, в области двигательных ядер черепно-мозговых нервов, в начальных сегментах спинного мозга. При тяжелом течении болезни с увеличением возраста больных необратимые изменения нейронов в виде кальцификации, образования «клеток-теней», выпадения отдельных клеток и групп нейронов встречались чаще, чем у больных раннего возраста. Способствовали дистрофическим изменениям клеток и волокон, по-видимому, и обнаруживаемые очаговые склеротические изменения стенок сосудов головного мозга, оболочек и сосудистых сплетений.
При изучении нейроглиальных соотношений в стволе мозга при ДЦП было отмечено уменьшение плотности нейронов в области ядер черепно-мозговых нервов при тяжелых формах заболевания, начиная со 2-го года жизни [3]. Наблюдалось увеличение количества глиальных клеток в области ядер черепных нервов, волокон кортикоспинального тракта.
Значительные изменения в области ядра двигательного анализатора мозга приводили к уменьшению субординирующих влияний коркового представительства двигательного анализатора на все нижерасположенные структуры двигательного анализатора, а также к сложным нарушениям взаимодействия коры со стриопаллидарной системой, зрительным бугром, мозжечком, способствовали усилению активности нижнестволовых отделов головного мозга и начальных отделов спинного мозга, что клинически проявлялось задержкой редукции примитивных тонических рефлексов, отсутствием формирования установочных рефлексов, а также задержкой психического и речевого развития. У этих же больных наблюдались различные по степени выраженности изменения нервных волокон, в части случаев с очаговой фрагментацией миелиновой оболочки и распадом миелина, в этих же участках иногда встречались изменения осевых цилиндров в виде варикозных вздутий, фрагментации и их гибели. Следует отметить, что при глубоком дистрофическом изменении осевых цилиндров происходили и патологические изменения в их терминальных фрагментах. Особое значение представляли изменения в терминалях аксонов, оканчивающихся на промежуточных и моторных нейронах кортикоспинального тракта. Из-за деструктивных изменений терминалей аксонов происходили в части случаев дистрофические изменения нейронов, с которыми контактировали эти терминальные окончания. Таким образом, возникала транснейрональная дегенерация нейронов ядер черепных нервов и спинальных мотонейронов. По-видимому, в значительной степени транснейрональная дегенерация нейронов в области ядер черепных нервов обусловливает стойкость нарушений функций черепных нервов, а с транснейрональной дегенерацией мотонейронов спинного мозга связано появление в клинической картине заболевания признаков периферических параличей. При тяжелом течении ДЦП в ряде (12%) случаев в клинической картине заболевания после 3-5 лет жизни наблюдались признаки периферических параличей (гипертония отдельных мышечных групп плечевого, тазового пояса и спины сменялась их гипотонией и гипотрофией), что связано, по-видимому, с транснейрональной дегенерацией спинальных мотонейронов.
У большинства умерших больных клинически отмечалось тяжелое течение болезни, подтвержденное выявленными при морфологическом исследовании значительными деструктивными, в части случаев необратимыми изменениями структурных элементов мозга. В то же время во всех наблюдениях были отмечены различные по степени выраженности компенсаторно-восстановительные, репаративные процессы, которые интенсивнее были выражены у больных раннего возраста. В случаях смерти больных в течение первого и второго года жизни были выявлены «незрелые» нейроны, (преимущественно в коре), которые в случае гибели зрелых клеток могли взять на себя их функцию, обнаружены двухъядрышковые нейроны. При ДЦП, по сравнению с контролем, наблюдалось увеличение количества гипертрофированных нейронов, а также клеток-сателлитов вокруг нейронов, способствующих улучшению трофики, обменных процессов, происходящих в нейронах. В области волокон кортикоспинального тракта отмечалось также (по сравнению с контролем) увеличение количества олигодендроглиоцитов, продуцирующих миелин.
Представленные патоморфологические данные позволяют констатировать различные по степени выраженности изменения структур двигательного анализатора мозга. Их особенностью при ДЦП является сочетание деструктивных изменений в тканях головного мозга с компенсаторно-восстановительными, репаративными процессами, степень выраженности которых зависит от глубины повреждения головного мозга в каждом конкретном случае. Наличие таких компенсаторных процессов дает основание рекомендовать всем больным с ранними проявлениями последствий внутриутробного и перинатального повреждения нервной системы и больным со сформировавшимся ДЦП полный комплекс восстановительной терапии, включающей различные виды периферической афферентации к структурам ЦНС, направленной на улучшение трофических и обменных процессов в структурных элементах центральной и периферической нервной системы.