Энцефалопатия Хашимото (ЭХ) - аутоиммунное воспалительное заболевание головного мозга, связанное с выработкой антитиреоидных антител. Данное заболевание традиционно относят к редко встречающимся, распространенность составляет более 2 случаев на 100 000 населения [10].
По данным литературы, возрастной диапазон заболевших ЭХ колеблется от 8 до 78 лет, число заболевших женщин в 4 раза превосходит число мужчин. Длительность заболевания варьирует от 2 до 25 лет [20, 24].
Со времени первого описания ЭХ выдающимся английским неврологом L. Brain и соавт. в 1966 г. [5] и до 2010 г. в литературе были представлены 52 публикации с описанием всего лишь 130 случаев заболевания [9]. Однако возросшее в последние годы число публикаций с описанием уже не отдельных случаев, а небольших серий наблюдений наводит на мысль, что ЭХ встречается значительно чаще, чем диагностируется.
Первые описания симптомов болезни появились в конце 40-х годов прошлого века. Они были ошибочно связаны с метаболическим поражением мозга при гипотиреозе и обозначались «микседематозным безумием» [1, 13, 18]. Лишь спустя несколько десятилетий было установлено, что энцефалопатия является не неврологическим осложнением гипотиреоза или тиреоидита Хашимото, а своего рода «параллельным» расстройством, имеющим, как и тиреоидит, аутоиммунную природу. В связи с этим термин «энцефалопатия Хашимото» представляется не вполне корректным, поскольку японский хирург H. Hashimoto, работая в Берлине, описал в 1912 г. (ровно 100 лет назад) тиреоидит, названный в последующем его именем, а вовсе не энцефалопатию. Тем не менее название укоренилось, и вряд ли правильным было бы его менять.
В данной статье описано клиническое наблюдение ЭХ, иллюстрирующее многообразие клинических проявлений болезни, которые могут имитировать различные неврологические и психические расстройства, трудности диагностики и важность своевременной постановки диагноза этого тяжелого, но курабельного заболевания.
Больная 64 лет поступала с остро развившимся правосторонними гемипарезом, гемигипестезией и нарушениями речи по типу сенсорной афазии с последующим значительным регрессом симптоматики, которые были расценены как проявления острого нарушения мозгового кровообращения, на что указывала и зона пониженной плотности в левой задней височной области, выявленная при КТ.
Через 2 мес состояние больной ухудшилось: появились эпизоды спутанности сознания, нарушения поведения, агрессия, бредовая интерпретация событий, выраженная эмоциональная лабильность, постуральная неустойчивость с частыми падениями. При повторной КТ выявлен гиподенсивный очаг той же локализации и размеров. Рутинные методы обследования (клиническое и биохимическое исследование крови, общий анализ мочи, ЭКГ, осмотр окулистом, УЗДГ брахиоцефальных артерий) отклонений не выявили. Состояние было расценено как «психоорганический синдром» на фоне последствий ишемического инсульта.
В последующие 3 мес происходило нарастание психической симптоматики - удлинялись и учащались периоды неадекватного поведения с психомоторным возбуждением. Больная перестала себя обслуживать, не вставала с постели, тазовые функции не контролировала, перестала понимать обращенную к ней речь.
Через 5 мес после дебюта заболевания у больной развился эпилептиформный судорожный эпизод с потерей сознания, двусторонними, но асимметричными судорогами и последующим глубоким сном на протяжении 20 ч. Состояние расценено как последствия ишемического инсульта с психотическими проявлениями и эпилептическим синдромом. Проведен курс лечения сосудистыми препаратами. Назначены антиконвульсанты.
В течение последующего года отмечалось волнообразное течение болезни с периодами ухудшения, причем в периоды ухудшения помимо спутанности сознания отмечались зрительные и слуховые галлюцинации, представляющие собой реалистичные образы людей, которые живут рядом, как бы в параллельном мире и общаются между собой, не замечая больную. Стойкий галлюцинаторный синдром заставлял психиатров, неоднократно обследовавших больную, высказывать предположения о шизофрении. При этом психотические нарушения сочетались с генерализованным судорожным синдромом, нарастающими постуральными нарушениями, появлением миоклоний пальцев рук и подбородка.
По данным нейропсихологического обследования определялся как лобно-подкорковый, так и теменно-височный дефект с нарушением памяти, внимания, регуляторных функций, афатическими и апраксическими нарушениями.
При МРТ каких-либо дополнительных структурных изменений головного мозга выявлено не было. Анализы крови и мочи также не имели каких-либо особенностей. При ЭЭГ отмечены неспецифические изменения в виде замедления основного ритма. При УЗИ щитовидной железы выявлены диффузные изменения ее паренхимы, соответствующие хроническому тиреоидиту. Уровни гормонов щитовидной железы и ТТГ были в пределах нормы.
В этом периоде состояние больной продолжали расценивать как прогрессирующую дисциркуляторную энцефалопатию на фоне последствий острого нарушения мозгового кровообращения в левом полушарии с эпилептическим синдромом, атактическими нарушениями и выраженным психоорганическим синдромом.
Через 17 мес после дебюта заболевания при очередном ухудшении после серии эпипилептиформных приступов больная была госпитализирована в реанимационное отделение Московской городской клинической больницы им. Боткина. Состояние спутанное, с явлениями кататонии и акинетического мутизма. Тонус в конечностях повышен по экстрапирамидному типу, наблюдались мультифокальные миоклонии в конечностях и лице; 2-3 раза в день развивались своеобразные пароксизмы длительностью от 2 до 10 мин в виде высокоамплитудных миоклонических подергиваний в проксимальных отделах конечностей и лице (справа более выраженные, чем слева), сопровождавшиеся выделением пены изо рта, что имитировало приступ эпилепсии. Однако в течение всего приступа больная находилась в сознании. Неврологический осмотр, возможный в краткие минуты относительного «просветления» сознания, выявлял двустороннюю дисметрию при выполнении координаторных проб, отсутствие анизорефлексии, патологических кистевых и стопных знаков. Пациентка была дезориентирована и безучастна к окружающему.
Проводилась симптоматическая терапия, тем не менее состояние продолжало ухудшаться, и в связи с нарастанием дыхательной недостаточности потребовалась искусственная вентиляция легких во вспомогательном режиме. В клинических и биохимических анализах патологии по-прежнему не выявлялось. Клиническое исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) не выявило отклонений от нормы. Учитывая типичный набор клинических проявлений и быстрое прогрессирование заболевания у больной заподозрена болезнь Крейтцфельдта - Якоба.
Было принято решение исключить курабельные заболевания головного мозга, отличающиеся мультифокальным корково-подкорковым поражением и быстрым прогрессированием. Серологических маркеров вирусных инфекций в крови и ЦСЖ выявлено не было. При МРТ головного мозга определялись неспецифические диффузные изменения белого вещества в виде умеренных по распространенности, но неровных двусторонних полос лейкоареоза в перивентрикулярной области. На ЭЭГ отмечена диффузная медленноволновая активность без периодических комплексов и эпилептиформных разрядов.
Исследование крови на гормоны щитовидной железы не выявило отклонений показателей от нормы, однако титры антител к тиреопероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ) превышали показатели нормы более чем в 10 раз. Учитывая своеобразие клинических проявлений, флюктуирующее течение болезни, наличие признаков тиреоидита и высокого уровня антител к ТПО и ТГ, а также отсутствие несомненных признаков других заболеваний, установлен предположительный диагноз: подострая воспалительная ЭХ.
Было начато пробное лечение высокими дозами кортикостероидов (метилпреднизолон 1 г в сутки в течение 5 дней) с последующим переходом на пероральный прием преднизолона в дозе 60 мг и дальнейшим постепенным снижением дозы в течение 2 мес. Значительное улучшение отмечено уже после второй инфузии метилпреднизолона: нормализовалась функция дыхания, полностью регрессировали пароксизмальные явления. К концу 1-го месяца произошел полный регресс психотической симптоматики, к середине 2-го месяца - практически полная нормализация нейропсихологического статуса, включая регресс афатических нарушений. Двигательные нарушения оказались более резистентными. К 3-му месяцу уменьшились постуральная неустойчивость и координаторные нарушения. Больная стала самостоятельно сидеть и с поддержкой передвигалась в пределах палаты, а затем и коридора. Катамнез прослежен в течение 4 лет. За этот период дважды пришлось проводить короткие курсы кортикостероидной терапии - при значительном (не менее чем трехкратном) повышении титра антитиреоидных антител, сопровождавшемся клиническим ухудшением. Нейропсихологический статус остается нормальным. Сохраняется умеренный двигательный дефицит в нижних конечностях, который частично уменьшается на фоне приема препаратов леводопы.
При ЭХ имеется широкий спектр психических и неврологических проявлений, включающий когнитивные нарушения, аффективные и психотические расстройства, экстрапирамидную симптоматику (как акинетико-ригидный синдром, так и генерализованный хореиформный гиперкинез), мультифокальный миоклонус, опсоклонус, эпилептические припадки, инсультоподобные эпизоды, миелопатию, атаксию [4, 11, 16, 19, 20, 23]. Симптоматика не зависит от возраста [9].
В приведенном случае ведущими проявлениями заболевания были инсультоподобный эпизод с последующим развитием прогрессирующего когнитивного снижения, галлюцинаторно-бредового синдрома, акинетико-ригидного синдрома и мультифокальных миоклоний, имитирующих эпилептические приступы.
Симптоматика может возникать остро, что наблюдалось в нашем случае, или подостро и иметь редицивирующе-ремиттирующее течение. Иногда отмечается более медленное прогрессирование симптомов, представляющее значительные трудности в аспекте дифференциальной диагностики с нейродегенеративными заболеваниями.
Выделено 2 клинических типа ЭХ [6]. Васкулитный тип дебютирует с инсультоподобных эпизодов (с когнитивными нарушениями или измененным сознанием или без них). Диффузный прогрессирующий тип характеризуется подострым дебютом и прогрессирующим течением с преобладанием когнитивного снижения вплоть до развития деменции, акинетического мутизма, летаргии, комы. Тремор, миоклонии, эпилептические припадки и экстрапирамидные нарушения могут присутствовать при обоих типах развития заболевания, но более характерны при втором [23]. Клинические данные показывают, что данная классификация условна, поскольку нередко наблюдается сочетание синдромов вовлечения различных отделов мозга у одного пациента [23]. По данным некоторых авторов [6, 15], когнитивные и поведенческие нарушения выявляются у 100% пациентов, в приведенном случае они также доминировали в течение всего заболевания.
Характерна флюктуация симптоматики, которая основана не только на закономерностях течения аутоиммунного воспалительного заболевания, но и на циклической динамике гормонального фона, что было отмечено у женщин репродуктивного возраста [2].
В настоящее время диагностика ЭХ облегчается наличием четких критериев, которые включают следующие пункты [6, 20]: 1. Признаки энцефалопатии, включающие облигатные когнитивные нарушения. 2. Не менее одного из следующих симптомов: галлюцинации; бред; миоклонии; генерализованные тонико-клонические или парциальные эпилептические приступы; очаговая неврологическая симптоматика. 3. Высокий титр антитиреоидных антител в сыворотке крови. 4. Отсутствие выраженной дисфункции щитовидной железы, способной объяснить развитие энцефалопатии. 5. Отсутствие структурного поражения головного мозга иной природы (по данным нейровизуализации), способного лучше объяснить клиническую картину. 6. Полное или частичное восстановление после патогенетического (иммунотропного) лечения.
Описанный в настоящей публикации клинический случай полностью соответствует критериям диагностики ЭХ, при этом ключевое диагностическое значение имеют: острое/подострое развитие заболевания с последующим флюктуирующим течением и тенденцией к быстрому прогрессированию; когнитивное снижение с развитием деменции; причудливое сочетание симптомов «выпадения» и «раздражения», к последним могут быть отнесены не только миоклонии и эпилептиформные пароксизмы, но и психотические нарушения; высокий титр сывороточных антитиреоидных антител; отсутствие признаков других заболеваний; типичная положительная реакция на кортикостероидную терапию.
Дополнительные методы исследования при подозрении на ЭХ должны включать определение титров антител к ТГ и ТПО, определение уровня гормонов щитовидной железы и ТТГ, исследование ЦСЖ, ЭЭГ, УЗИ щитовидной железы, МРТ головного мозга. Результаты дополнительных методов исследования могут быть весьма вариабельными. Тем не менее у типичного больного ЭХ выявляются высокий титр антител к ТГ и/или ТПО, признаки субклинического гипотиреоза, умеренное повышение уровня белка в ЦСЖ, неспецифические изменения на ЭЭГ в отсутствие нейровизуализационных отклонений [2]. В описанном случае были выявлены умеренное повышение белка в ЦСЖ, диффузное изменение биоэлектрической активности мозга по данным ЭЭГ, диффузные изменения белого вещества.
Состояние функции щитовидной железы может быть весьма вариабельным, впрочем, это чаще всего не оказывает существенного влияния на клиническую картину [10]. У большого числа (42%) больных выявляется эутиреоз, явный (25%) или субклинический (12%) гипотиреоз [23]. Лишь в 19% случаев наблюдается скрытый или клинически явный тиреотоксикоз. Увеличение щитовидной железы отмечается у 62% больных.
Следует предостеречь от возможной гипердиагностики ЭХ, опирающейся лишь на данные лабораторного исследования уровня антитиреоидных антител. В общей популяции антитиреоидные антитела выявляются у 11% населения, преимущественно у женщин, и далеко не всегда имеют клиническую значимость. Диагноз ЭХ должен опираться прежде всего на клинические данные. Тем не менее при ЭХ антитела к ТПО выявляются в 86-95%, а к ТГ - в 48-75% случаев. Важно подчеркнуть, что эти антитела сами по себе не оказывают патогенного воздействия, но являются индикаторами (маркерами) заболевания.
При исследовании ЦСЖ в 72% случаев выявляется хотя бы умеренное повышение уровня белка при нормальном цитозе или незначительном плеоцитозе. У ⅓ пациентов в ЦСЖ определяются олигоклональные антитела.
Изменения ЭЭГ также весьма полиморфны. Практически во всех случаях регистрируется диффузное замедление биоэлектрической активности мозга, иногда отмечаются перемежающиеся d-волны во фронтальном отведении, трехфазные волны, фокальное замедление ритма, эпилептиформные разряды и др. [7-9, 20]. МРТ может выявлять неспецифические очаговые или диффузные изменения подкоркового белого вещества, церебральную атрофию, очаговые корковые изменения воспалительного характера [2, 20, 23]. При однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в большинстве случаев выявляется фокальная гипоперфузия в височных областях, реже - диффузная гипоперфузия [2, 20-22].
Диагностика ЭХ может быть трудной. Чаще всего дифференциальный диагноз приходится проводить с вирусными энцефалитами, болезнью Крейтцфельдта-Якоба и другими быстро прогрессирующими дегенеративными деменциями, а также шизофренией [3]. При болезни Крейтцфельдта-Якоба симптоматика может действительно напоминать симптомы ЭХ, однако прогрессирование первого заболевания, как правило, происходит быстрее (больные чаще всего умирают в течение 1 года), кроме того, при болезни Крейтцфельдта-Якоба типичны картины ЭЭГ и МРТ, положительна проба на белок 14-3-3 в ЦСЖ. Длительность заболевания не превышает 1 года. Возможно повышение сигнала от таламуса на Т2-взвешенных изображениях. Сложен дифференциальный диагноз и с деменцией с тельцами Леви (ДТЛ). Характерный нейропсихологический профиль и отсутствие антитиреоидных антител при сходной симптоматике будут свидетельствовать в пользу ДТЛ.
Поскольку в число критериев заболевания входят психотические нарушения (бред, галлюциации), то возникает необходимость дифференциации ЭХ с шизофренией, точнее с ее параноидной формой, для которой типично наличие анергии, нарушений мышления, бреда и определяемого им поведения, психомоторного возбуждения и/или депрессии. Если имеет место галлюцинаторно-бредовый синдром, то для него характерны императивные голоса, бред воздействия и т.п.), обычно трансформирующиеся в синдром Кандинского-Клерамбо. Экстрапирамидная симптоматика при этом заболевании появляется обычно как осложнение антипсихотической терапии.
ЭХ следует также дифференцировать с дисметаболической энцефалопатией, развившейся вследствие гипотиреоза, однако эта диагностическая проблема, как правило, разрешается определением уровня тироксина в крови и успешностью его коррекции [2]. При ЭХ редко выявляется выраженный гипотиреоз, степень которого могла бы объяснить возникшие когнитивные и двигательные нарушения.
Патофизиология ЭХ остается недостаточно изученной. Флюктуирующее течение заболевания, возможность одномоментного вовлечение различных отделов ЦНС, драматический эффект стероидной терапии свидетельствуют в пользу аутоиммунной воспалительной природы болезни. Антитиреоидные антитела являются маркерами текущего аутоиммунного процесса, они обнаруживаются не только в крови, но и в ЦСЖ, однако их концентрация не коррелирует с течением заболевания и эффективностью терапии. Таким образом, высокий уровень антитиреоидных антител в ЦСЖ может быть дополнительным диагностическим критерием, но его динамика не свидетельствует о действенности лечения.
В пользу аутоиммунной природы ЭХ выступает также повышенная частота другой аутоиммунной патологии: сахарного диабета 1-го типа, системной красной волчанки, болезни Крона [6]. Данные биопсии и патоморфологического исследования головного мозга свидетельствуют о Т- и В-клеточной инфильтрации паренхимы. У части больных обнаружена лимфоцитарная инфильтрация стенок артериол и венул, а также периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, свидетельствующие о роли васкулита в поражении мозговой ткани.
Важную роль в инициировании развития ЭХ может играть антиген аминотерминальной (пропто) энолазы. Этот перекрестно реагирующий антиген был обнаружен как в головном мозге, так и в ткани щитовидной железы, и является высокоспецифичным для ЭХ. Более того, повышенный уровень α-энолазы может свидетельствовать о роли церебрального васкулита при ЭХ, поскольку данный антиген выявляется при аутоиммунных васкулитах и в высокой концентрации представлен в эндотелии [12, 23, 25]. В настоящее время продолжаются исследования по изучению механизмов развития аутоиммунной реакции в ответ на диметиларгиназу-1 и альдегидредуктазу-1 [3, 14].
Быстрая реакция на высокие дозы кортикостероидов может служить важнейшим критерием диагностики ЭХ (отсюда один из синонимов ЭХ -«стероид-чувствительная энцефалопатия, ассоциированная с аутоиммунным тиреоидитом»). В настоящее время лечение чаще всего начинают с внутривенных инфузий метилпреднизолона (1 г в сутки в течение 3-7 дней). У 90% пациентов это приводит к значительному улучшению в течение 1 нед. Затем в течение 2-4 мес больные продолжают ежедневно принимать преднизолон внутрь, первоначально в дозе 1-2 мг/кг, затем доза постепенно снижается [20]. При преждевременной отмене кортикостероидов высока вероятность развития рецидива заболевания.
При неудовлетворительном эффекте или плохой переносимости гормонов у отдельных пациентов возможно применение цитостатиков (азатиоприна, циклофосфамида или метотрексата), а также курсовое введение иммуноглобулина или проведение курса плазмафереза [6]. В редких случаях используют препараты моноклональных антител [17]. Наряду с основным лечением проводят коррекцию дисфункции щитовидной железы. Эпилептические и гиперкинетические проявления обычно регрессируют на фоне лечения кортикостероидами, и назначения противоэпилептических препаратов, как правило, не требуется [20].
Многообразие клинической картины ЭХ, имитирующей проявления других, более часто встречающихся заболеваний, наряду с флюктуирующим течением нередко направляют клинициста по ложному пути. В результате состояние больного может стремительно ухудшаться и требовать помещения в отделение реанимации. В этой ситуации больные могут казаться врачу «неизлечимыми» и «бесперспективными». И это при том, что всего один анализ на антитиреоидные антитела, как показывает приведенный клинический случай, может указать верное направление диагностического поиска и стать спасением для больного.