Нейротрофические факторы (НТФ) представляют группу нейроактивных пептидов, регулирующих рост, созревание, выживание и адаптацию нейронов и глиальных клеток центральной и периферической нервной системы к воздействиям внутренней и внешней среды. К их числу относят инсулиноподобные факторы роста (insuline-like growth factors - IGF); фактор роста нервов (nerve growth-factor - NGF); НТФ головного мозга, обозначаемый также как мозговой НТФ (brain-derived neurotrophic factor - BDNF); глиальный НТФ (glial cell line-derived neurotrophic factor - GDNF); нейротрофин-3 (neurotrophin-3); нейротрофин-4/5 (neurotrophin-4/5); факторы роста фибробластов (fibroblast growth factors - FGF); цилиарный НТФ (ciliary neurotrophic factor - CNTF); фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor-α - TNF-α) и др.
В последние годы появились доказательства вовлечения НТФ в патогенез химических зависимостей. Установлено, что наркогенный потенциал многих психоактивных веществ (ПАВ) изменяется в условиях модификации обмена НТФ [3, 6, 10, 12, 13, 17]. Показано также, что формирование при участии НТФ синдрома психической зависимости от различных наркотиков заметно отличается у «диких»[1] грызунов и у «нокаутных», например мышей [1, 11, 14, 15]. В данной статье проводится обзор соответствующих работ.
Оценка наркогенного потенциала ПАВ у животных с отклонениями генов для НТФ
Традиционно в таких исследованиях используют мышей со сниженной или отсутствующей экспрессией гена самого НТФ, либо какого-то компонента системы (рецептора, протеинкиназы и др.). Чаще изучают аддиктивный потенциал ПАВ на грызунах со сниженной экспрессией гена («нокаутные» гетерозиготные мыши), например, по методике оценки скорости формирования реакции предпочтения места в клетке.
Ослабление экспрессии гена GDNF, как правило, сопровождалось возрастанием наркогенной активности ПАВ. Так, у «нокаутных» гетерозиготных мышей GDNF-(+/-)[2] наблюдалось ускорение формирования поведения самовведения метамфетамина с достоверным повышением мотивации на потребление наркотика. В условиях ремиссии у таких грызунов риск возобновления наркотизации метамфетамином был выше в сравнении с абстинентами «дикого» типа [15].
Формирование реакции предпочтения места при использовании кокаина у мышей типа GDNF-(+/-) развивалось от дозы наркотика в 5 мг/кг, тогда как у обычных грызунов для этого требовалась вдвое большая доза психостимулятора. Хроническое воздействие кокаином сопровождалось повышением чувствительности животных к повторной интоксикации наркотиком (оценивалось по выраженности спонтанной двигательной активности). При этом у мышей-мутантов данный феномен развивался достоверно быстрее [11]. «Нокаутные» мыши GDNF-(+/-) оказались также достоверно чувствительнее к наркотическому действию морфина. Так, у гетерозиготных GDNF-(+/-)-мышей линии С57BL/6J наркотик в дозе 3 мг/кг формировал реакцию предпочтения места, в то время как у «диких» грызунов той же линии (GDNF-(+/+) мыши) морфин в указанной дозе был неэффективен [14].
В качестве одного из поведенческих эквивалентов синдрома психической зависимости у грызунов рассматривают возрастание чувствительности к повторным введениям ПАВ спустя длительные сроки после окончания предварительной хронической наркотизации. Основным методическим подходом в подобных исследованиях является сравнительная оценка спонтанной двигательной активности у «диких» и «нокаутных» грызунов, получивших «разрешающую» дозу ПАВ на фоне абстиненции. Как оказалось, мутантные мыши GDNF-(+/-) после 4-дневной хронической морфинизации и последующего абстинентного периода (4 сут) реагировали на повторное воздействие морфином более выражено в сравнении с грызунами «дикого» типа (эти мыши подвергались аналогичному воздействию наркотиком). Опиат в дозе 5 мг/кг инициировал усиление спонтанной двигательной активности у грызунов-мутантов и не влиял на поведение мышей линии GDNF-(+/+) [1].
Изучен также наркогенный потенциал кокаина на мышах с пониженной экспрессией гена для BDNF [BDNF-(+/-) мыши]. Такие грызуны оказались менее чувствительны к действию психостимулятора (по тесту реакции предпочтения места и по тесту усиления спонтанной двигательной активности в ответ на введение наркотика). При хронической длительной наркотизации кокаином у мутантов BDNF-(+/-) формировалась повышенная чувствительность к повторным инъекциям психостимулятора, но динамика сенситизации отставала от соответствующих изменений у «диких» грызунов [8]. Наркогенный потенциал этанола у мышей-гетерозиготов BDNF-(+/-) был, напротив, достоверно повышен. Это выражалось в более быстром формировании реакции предпочтения места у мышей-мутантов и в повышенной локомоторной сенситизации в ответ на введение этилового спирта. Кроме того, у мышей BDNF-(+/-) более резко проявлялся эффект алкогольной депривации (его суть состоит в более активном потреблении этанола грызунами-абстинентами) [10].
Получены доказательства того, что снижение экспрессии НТФ TNF-α, как правило, сопровождалось повышением аддиктивного потенциала ПАВ. Например, мыши, лишенные гена для указанного НТФ [TNF-(–/–) мыши], оказались более чувствительны в сравнении с «дикими» грызунами по тесту формирования реакции предпочтения места при хронических воздействиях морфином и метамфетамином [12-14].
Итак, понижение экспрессии белка НТФ GDNF и TNF-α сопровождается усилением наркогенного потенциала ПАВ. Данный феномен можно отнести к нейрохимическим особенностям организма, облегчающим формирование синдрома психической зависимости от ПАВ [5].
Эксперименты по изучению аддиктивного потенциала ПАВ на грызунах-мутантах со сниженной экспрессией НТФ способствовали формированию представлений о про- и антиаддиктивных НТФ. BDNF отнесен к первой группе, а GDNF и TNF-α - ко второй [5, 8, 11, 13, 18, 19]. Все же такое распределение относительно. Например, в экспериментах на гетерозиготных мышах-мутантах типа BDNF-(+/-) установлено, что BDNF тормозит развитие синдрома психической зависимости от этанола [7, 10].
Оценка аддиктивного потенциала ПАВ в условиях модификации системы нейротрофинов
Функционирование системы того или иного НТФ можно изменить посредством локального введения в структуру (структуры) головного мозга самого нейропептида или экспрессирующих его клеток. Стимулирует обмен НТФ дипептид «лейцин-изолейцин». Тормозят накопление нейротрофинов специфические моноклональные антитела к ферментам их синтеза или антисенсы, блокирующие соответствующие мРНК. Все перечисленные подходы реализуются посредством введения модифицирующего агента непосредственно в структуры головного мозга экспериментального животного. Лишь дипептид «лейцин-изолейцин» стимулировал синтез НТФ при внутрибрюшинном введении грызунам [2, 13-16]. На фоне модуляции системы нейротрофинов оценена аддиктивная активность метамфетамина [12-14], кокаина [3, 4, 9, 13], этилового спирта [6, 10, 17] и морфина [13, 14, 16].
После обобщения результатов подобных исследований оказалось, что GDNF и TNF-α подавляли наркогенный потенциал этанола, морфина, кокаина и метамфетамина. Данные о влиянии BDNF на аддиктивные свойства кокаина противоречивы. Указанный нейропептид тормозил развитие зависимости от этилового спирта.
Таким образом, из представленных данных можно сделать следующие выводы: НТФ вовлечены в формирование синдрома психической зависимости от психоактивных веществ; фактор некроза опухоли-α и глиальный НТФ обладают антиаддиктивной активностью. Они тормозят развитие зависимости от психостимуляторов, морфина и этанола; мозговой НТФ усиливает наркогенную активность кокаина и угнетает аддиктивный потенциал этилового спирта; система НТФ может стать мишенью нового класса лекарственных средств в наркологии.
[1]«Дикими» обозначают генетически гетерогенную популяцию организмов. Нокаут гена-инактивация гена; нокаутген - инактивированный ген, потерявший способность экспрессироваться, на нем не образуется соответствующая информация РНК и, следовательно, не синтезируется белок. Животные, на которых исследуются модели нокаут-гена (например, мыши), назваются «нокаутными» (ред.).
[2]Экспрессия фактора GDNF у таких мышей в некоторых структурах головного мозга не превышала 54-60% от контрольных показателей.