Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Холин А.А.

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Москва

Воронкова К.В.

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета

Пылаева О.А.

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета

Петрухин А.С.

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Москва

Эффективность и безопасность внутривенного применения вальпроатов

Авторы:

Холин А.А., Воронкова К.В., Пылаева О.А., Петрухин А.С.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1726

Загрузок: 22


Как цитировать:

Холин А.А., Воронкова К.В., Пылаева О.А., Петрухин А.С. Эффективность и безопасность внутривенного применения вальпроатов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2010;110(3‑2):55‑59.
Kholin AA, Voronkova KV, Pylaeva OA, Petrukhin AS. Efficacy and safety of intravenous valproates. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2010;110(3‑2):55‑59. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Дол­гос­роч­ный ка­там­нез взрос­лых па­ци­ен­тов с эпи­леп­си­ей с эпи­леп­ти­чес­ким ста­ту­сом или се­рий­ны­ми прис­ту­па­ми. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):63-68

Одной из наиболее актуальных проблем неотложной неврологии является терапия эпилептического статуса (ЭС). Частота ЭС варьирует в пределах от 10,3 до 61 случая на 100 000 населения и максимальна в младенческой популяции - 135-156 случаев на 100 000 младенцев [6, 11, 35]. Ежегодно в мире происходит около 3 млн случаев ЭС. Около 5% взрослых и 20% детей, страдающих эпилепсией, имели в анамнезе ЭС [30]. Противоэпилептические препараты, применяемые в терапии ЭС, должны быть: 1) удобными в применении, 2) оказывать быстрое действие, 3) иметь длительный антиэпилептический эффект, 4) вызывать минимальное количество побочных явлений со стороны кардиореспираторной и других жизненно важных систем. К сожалению, такие препараты, традиционно применяемые в терапии ЭС, как бензодиазепины, гидантоины и барбитураты, не обладают всеми этими качествами. Многочисленные клинические исследования, выполненные в последние 15 лет, свидетельствуют, что более адекватными в этом случае являются инъекционные формы вальпроатов, разным аспектам применения которых посвящен данный обзор.

История применения инъекционных форм вальпроатов

Вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) применяются как препараты широкого спектра для лечения эпилепсии уже более 40 лет. Потребность применения препарата в острых клинических ситуациях ЭС, а также случаи проблем с пероральным введением препарата явились предпосылками для разработки инъекционных форм вальпроатов.

Впервые в 1996 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) разрешило применение внутривенной формы вальпроевой кислоты в ситуациях, делающих невозможным их прием внутрь. В оригинальной инструкции указывалось, что препарат следует вводить в течение 60 мин со скоростью 20 мг/мин, и дозы, превышающие 250 мг, рекомендуется вводить в виде раздельных доз. Несмотря на то что безопасность внутривенного введения вальпроатов была продемонстрирована во многих исследованиях [7, 24, 39], низкая скорость введения ограничивала его применение в неотложных ситуациях, таких как серийные судорожные приступы при ЭС.

В связи со сказанным выше начиная с 1999 г. был проведен ряд клинических испытаний, которые продемонстрировали безопасность более быстрого введения препарата. Так, V. Venkataraman [37] и J. Wheless [40] в своих исследованиях доказали безопасность введения ударных доз вальпроатов - до 45 мг/кг/сут (в 80-90-х годах прошлого века использовались дозы 20 мг/кг/сут) со скоростью 6 мг/кг/мин.

Применение вальпроатов для внутривенного введения при эпилепсии

Первый опыт применения вальпроатов при резистентном к бензодиазепинам, барбитуратам и фенитоину ЭС осуществили C. Hovinga и соавт. [13]. Начальная доза составляла 20 мг/кг с последующей инфузионной титрацией 4-6 мг/кг/ч, концентрация в плазме крови 66-92,4 мкг/мл; вальпроат оказался эффективен у 2 из 3 пациентов.

В исследовании D. Naritoku и S. Mueed [19] при медленном введении ударных доз вальпроатов (20 и 50 мг/мин) для купирования ЭС отмечался хороший эффект у 15 из 20 пациентов.

V. Venkataraman и J. Whelles [37] сообщают об успешном опыте инфузионной терапии вальпроатами при симптоматических формах ЭС у больных с герпетическим энцефалитом, при оливо-понто-церебеллярной дегенерации, энцефалите Расмуссена, синдромах ННЕ, MERFF и MELLAS.

По данным M. Uberall и соавт. [36], эффективность инъекционной формы вальпроатов при рефрактерном ЭС у детей (n=41) составляет 78%. При этом применялась инъекционная форма вальпроата с начальной инфузией 20-40 мг/кг в течение 1-5 мин, при необходимости - повторно через 10-15 мин. Затем осуществлялось введение поддерживающей дозы 5 мг/кг/ч, а через 12 ч - 1 мг/кг каждые 2 ч. Общая эффективность при ЭС составляла 78%, наибольшая - при генерализованном тонико-клоническом статусе - 90%, при статусе абсансов - 80% и наименьшая при epilepsia partialis continua - 0% (n=2).

Исследование безопасности и эффективности применения инъекционных вальпроатов у детей и подростков при ЭС и серийных приступах были проведены K. Yu и соавт. [41], которые наблюдали 40 детей и подростков (18 с ЭС и 22 с серийными эпилептическими приступами), 31 из которых ранее не лечившиеся вальпроатами. Всем больным была назначена ударная доза 25 мг/кг; средняя скорость инфузии составляла 2,8 мг/кг/мин (1,9-3,2 мг/кг/мин). У 39 из 40 пациентов время купирования приступов варьировало в пределах 3-11 мин. Концентрация препарата в плазме крови после инфузии находилась в переделах 51-138 мкг/мл. У всех 18 пациентов с ЭС отмечался полный контроль над приступами, в том числе у младенца 1 мес жизни с герпетическим энцефалитом. Также внутривенное введение вальпроатов успешно купировало резистентный постгипоксический миоклонический статус у 19-летнего пациента, страдающего спиноцеребеллярной атаксией типа II. У 21 (95,5%) из 22 пациентов с серийными приступами отмечен успешный контроль над приступами. Резистентной к вальпроатам оказалась лишь одна 19-летняя девушка с серийными комплексными фокальными приступами, и в итоге приступы были купированы внутривенным введением фенитоина.

По данным исследования, проведенного C. Peters и B. Pohlmann-Eden в 2005 г. [22], у 83 (85,6%) из 97 пациентов с эпилепсией была достигнута терапевтическая ремиссия приступов на фоне внутривенной терапии вальпроатами. Эффективность при ЭС составила 77,1% (27 из 35), 85,3% - с серийными приступами (29 из 34) и была максимальной у пациентов с эпилепсией, требовавших перехода от пероральной к парентеральной терапии - 96,0% (24 из 25 пациентов). Серьезные побочные явления не были зарегистрированы ни в одном случае. В частности, не отмечались седативный эффект, кардиореспираторные нарушения или гипотензия, часто наблюдающиеся при применении барбитуратов и фенитоина. Побочные явления легкой степени развились у 7 (6,9%) больных: 3 жаловались на неспецифическое чувство жара с головокружением, 1 был с аллергической кожной реакцией, 1 - с транзиторной тошнотой и рвотой, 1 – с утомлением легкой степени и 1 - с транзиторным тремором обеих рук. Реакции в месте инъекции отсутствовали у всех пациентов.

В 2003 г. R. Ramsay и соавт. [25] установили безопасность быстрого (1,5-3,0 мг/кг/мин) введения вальпроатов в дозах до 15 мг/кг с минимальным разведением 1:5.

Безопасность вальпроатов при быстром внутривенном введении ударных доз неразведенного препарата была показана в исследовании N. Limdi и соавт. [17]: 40 пациентов получали ударную дозу вальпроатов (20 или 30 мг/кг) при скорости 6 или 10 мг/кг/мин. При этом переносимость быстрого введения была хорошей, отмечалось отсутствие серьезных побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой, нервной систем, печени, а также в месте инъекции. На боль или чувство жжения в месте инъекции жаловались 60,5% пациентов (23 из 38 получавших препарат через периферическую вену). Несмотря на то что все пациенты получали препарат в неразведенном виде, случаи серьезного местного раздражения не отмечались, а местная непереносимость не требовала прекращения введения препарата ни у одного из пациентов. Ранее в 2005 г. N. Limdi и соавт. [16] в своем исследовании у 20 пациентов с частыми приступами и ЭС показали безопасность быстрой инфузии вальпроата со скоростью от 33,3 до 555 мг/мин (в среднем 200 мг/мин), в отличие от рекомендованной инфузии со скоростью 20 мг/мин. Дозы вальпроата составляли 20 мг/кг. Эффективность вальпроата при ЭС у взрослых пациентов (n=63) составляла 63%, при этом быстрое введение дозы хорошо переносилось пациентами.

В настоящее время инъекционные формы вальпроатов широко распространены в качестве средства выбора для лечения ЭС по всему миру. C. Peters и B. Pohlmann-Eden [22] на основании наблюдения 102 случаев у взрослых пациентов сообщают о 85,6% эффективности вальпроатов при ЭС (у 83 из 97 пациентов). Индийские исследователи [4], сравнивая две группы по 50 пациентов, доказали равную эффективность внутривенных вальпроата (88%) и фенитоина (84%) при рефрактерном к бензодиазепинам ЭС, но при этом переносимость вальпроатов была существенно выше. A. Kanner [14] на основании наблюдения 41 клинического случая ЭС сообщает о 76% эффективности внутривенных вальпроатов (31 из 41 больного), и лишь оставшимся 10 пациентам потребовался наркоз с применением барбитуратов, пропофола или мидазолама. Тайские исследователи [32] также сообщают о высокой эффективности инъекционного вальпроата в качестве препарата первой группы выбора при лечении ЭС (75%, n=12).

В большинстве исследований [16, 18, 25] особо подчеркивается безопасность применения инъекционных вальпроатов с отсутствием побочных эффектов, за исключением транзиторной местной гиперэстезии во время введения препарата. Из побочных эффектов также была замечена транзиторная гипераммонемия, но при этом у пациентов не отмечалось нарушения сознания, признаков токсической энцефалопатии и нарушения уровня печеночных ферментов [8].

Группа украинских исследователей опубликовала собственный опыт применения инъекционного вальпроата (конвулекс) у детей с частыми эпилептическими приступами и в предстатусном состоянии. Так, С.К. Евтушенко и соавт. [1] представили данные о лечении 22 детей (9 девочек, 13 мальчиков в возрасте от 17 дней до 12 лет), поступивших в неврологические стационары со значительным учащением приступов (12 детей) и в предстатусном состоянии (10). Среди пациентов были 7 детей с симптоматическими фокальными формами эпилепсии (включая 4 детей с сочетанием эпилепсии и детского церебрального паралича), 7 с псевдогенерализованными абсансными приступами идиопатической этиологии, 3 младенца с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и мигрирующими мультифокальными клоническими судорогами, 3 ребенка с идиопатическими генерализованными формами эпилепсии и 2 с симптоматической генерализованной эпилепсией и атипичными абсансами. Конвулекс вводился внутривенно медленно без разведения в начальной дозе 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в течение 3 дней. При необходимости в отдельных случаях доза увеличивалась до 20 мг/кг массы тела 2 раза в день, а при симптоматических формах применялось внутривенное болюсное введение раствора конвулекса в дозе 30 мг/кг массы тела. Во всех случаях отмечалась положительная динамика в виде урежения или прекращения судорожных приступов. Среди наблюдаемых больных полное прекращение приступов после первого внутривенного введения конвулекса отмечено у 3 детей, у 11 - урежение приступов с полным прекращением после 3 сут терапии и у 8 - частота приступов уменьшилась на 50%. Максимальная эффективность конвулекса отмечена при угрозе бессудорожного эпилептического статуса [1].

Отечественный опыт применения вальпроатов при ЭС

Первым из отечественных специалистов стал применять инъекционные формы вальпроатов В.А. Карлов [2]. Он продемонстрировал следующие неоспоримые достоинства вальпроатов для внутривенного введения: не угнетают дыхание и сердечную деятельность; отсутствие седативных свойств и возможность избежать интубации больного; быстрое (3-5 мин) достижение необходимой терапевтической концентрации в плазме крови; высокая эффективность (80-90%), в том числе при неэффективности диазепама и фенитоина; отсутствие рецидива приступов в течение 24 ч.

В связи с изложенным выше В.А. Карлов [3] рекомендовал модифицировать отечественный протокол терапии ЭС согласно последним Европейским стандартам с назначением на 2-й стадии развернутого ЭС вальпроата (конвулекс) в виде внутривенной инфузии в дозе 25 мг/кг со скоростью введения 3-6 мг/кг/мин.

В случаях симптоматического статуса при острых поражениях головного мозга и при нахождении пациентов в коме лечение ЭС следует непосредственно начинать с внутривенного введения вальпроата (конвулекса). Средние суточные дозы конвулекса для взрослых составляют 20 мг/кг, для подростков - 25 мг/кг, для детей - 30 мг/кг.

Лечение можно начать с введения ударной дозы вальпроата струйно, а затем перейти на капельное введение или же начать непосредственно с внутривенного капельного введения до достижения максимальной суточной дозы. При этом для быстрого повышения дозы (купирования ЭС, серийных судорог) конвулекс вводится внутривенно струйно в течение 5 мин из расчета 15 мг/кг. Через 30 мин после струйного введения следует начать внутривенную инфузию конвулекса из расчета 1 мг/кг/ч. Для этого содержимое 1 ампулы (500 мг) разводят в 500 мл 0,9% натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

В тяжелых случаях большую суточную дозу конвулекса можно вводить однократно или в 2 приема. Например, суточная доза составляет 2000 мг. При этом сначала вводится 1000 мг конвулекса (2 ампулы по 500 мг) струйно в течение 5 мин. Затем еще 1000 мг можно повторить в коротком временно`м интервале, исходя из конкретной клинической ситуации. На фоне терапии следует тщательно контролировать уровень ферментов печени и показатели свертывающей системы крови (тромбоциты) [3].

Применение инъекционных вальпроатов при других заболеваниях

Помимо применения в качестве средства купирования ЭС инъекционные формы вальпроатов могут успешно применяться при лечении других неврологических заболеваний, помимо собственно эпилепсии, а также в психиатрии.

Инъекционные вальпроаты успешно применяются в терапии тяжелых форм цефалгии. J. Norton [21] успешно применил внутривенный вальпроат натрия при мигренозном статусе. K. Edwards и соавт. [9] сообщают о равной эффективности инъекционных вальпроатов и препаратов спорыньи (внутримышечный дигидроэрготамин), а также внутримышечного метоклопрамида при мигрени.

T. Schwartz и соавт. [28] отметили 80% эффективности инъекционных вальпроатов при хронических ежедневных головных болях в начальной дозе 15 мг/кг, с поддерживающей дозой 5 мг/кг каждые 8 ч. Эффективность и безопасность применения внутривенных вальпроатов в дозе 800 мг/кг в терапии острых мигренозных атак отмечена также в исследовании T. Leniger и соавт. [15]. G. Waberzinek и соавт. [38] установили высокую эффективность и безопасность применения внутривенных вальпроатов в терапии острых мигренозных атак при использовании дозы 500 мг. Кроме того, о высокой эффективности внутривенных вальпроатов сообщили T. Thomaides и соавт. [34], которые использовали их при мигренозных приступах, вызванных нитроглицерином. В этих случаях применение инъекционной формы вальпроевой кислоты в дозе 300 мг позволило купировать приступ или значительно снизить тяжесть мигренозной атаки у 90% из 45 пациентов. При этом отмечалось достоверное снижение θ- и δ-активности на ЭЭГ [34].

Инъекционные вальпроаты нашли свое место и в психиатрии. Так, они были применены [12] в качестве нормотимика с целью быстрой стабилизации ажитированных расстройств у психиатрических пациентов. H. Grunze и соавт. [10] опубликовали позитивный опыт терапии биполярных расстройств внутривенным вальпроатом (2 пациента с эйфорической манией, 3 - с маниакально-депрессивным синдромом и 2 - с депрессией), а J. Norton [20] описал успешный опыт применения внутривенных вальпроатов при острых маниях. W. Regenold и M. Prasad [27] применяли внутривенные вальпроаты у 3 пациентов пожилого возраста (2 случая острой мании с отказом приема пероральных препаратов и 1 - ажитации и дисфагии в терминальной стадии синдрома Альцгеймера). Имеются также сообщения об успешном применении внутривенных вальпроатов у подростков с острой манией [33], у пациентов в делирии и состоянии ажитации [5], при биполярном расстройстве после оперативного вмешательства в область желудка [29], при злокачественном нейролептическом синдроме [31], при приступах неконтролируемой агрессии [23].

Применение вальпроата в психиатрии требует дальнейшего изучения, поскольку имеются сообщения [26] о случаях мозжечковой атаксии при одновременном применении галоперидола и внутривенного вальпроата.

Таким образом, инъекционная форма вальпроата (конвулекс) является рациональной альтернативой бензодиазепинам при судорожном ЭС и средством выбора для лечения симптоматического статуса при острых поражениях головного мозга и у пациентов в коме, при бессудорожных формах ЭС, а также в случаях риска угнетения дыхательной и сердечной деятельности. Достоинствами внутривенного применения вальпроатов при ЭС являются: быстрота и простота применения с быстрым достижением терапевтической концентрации препарата в крови, хорошая переносимость, высокая эффективность при большинстве форм ЭС, отсутствие негативного влияния на дыхание и гемодинамику. Лечение ЭС можно начать с введения ударной дозы вальпроата струйно в течение 5 мин из расчета 15 мг/кг. Через 30 мин после струйного введения следует начать внутривенную инфузию конвулекса из расчета 1 мг/кг/ч. Средние суточные дозы инъекционного конвулекса для взрослых составляют 20 мг/кг, для подростков - 25 мг/кг, для детей - 30 мг/кг.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.