Нарушения мозгового кровообращения являются одной из основных причин заболеваемости и смертности. После перенесенного ишемического инсульта (ИИ) высокая частота повторных ишемических событий (инфаркта миокарда, повторного ИИ, сердечно-сосудистой смерти) диктует необходимость активной вторичной профилактики, включающей модификацию факторов риска, лечение основного заболевания, приведшего к развитию инсульта, устранение локальной причины ИИ хирургическими методами и медикаментозное воздействие на систему гемостаза [1]. В современных рекомендациях по ведению больных с ИИ и транзиторными ишемическими атаками (ТИА) [2, 3] приводятся основные направления вторичной профилактики, зарекомендовавшие себя с позиций доказательной медицины. Особое значение придается антитромботической терапии.
В патогенезе ИИ особо важную роль играет активация тромбоцитарного и/или коагуляционого звеньев гемостаза [1]. Это позволяет формировать успешное направление фармакологической профилактики сосудистых заболеваний, основанное на регуляции свойств тромбоцитов и плазменного звена гемостаза. Представленные на сегодняшний день результаты международных мультицентровых исследований позволили выработать следующие рекомендации по вторичной профилактике ИИ [2, 3].
При перенесенном кардиоэмболическом инсульте рекомендуется длительная терапия пероральными антикоагулянтами. Она показана всем пациентам после ИИ, развившегося на фоне мерцательной аритмии (рекомендации класса I, уровень доказательности А). Рекомендован длительный прием антикоагулянта непрямого действия (АНД) варфарина, при этом целевой уровень международного нормализованного отношения (MHO) составляет 2,0-3,0, а для пациентов с искусственными механическими клапанами сердца - 2,5-3,5. Длительная терапия АНД (варфарином) с целевым уровнем MHO 2,0-3,0 назначается пациентам после ИИ с доказанным кардиоэмболическим подтипом, но не связанным с мерцательной аритмией при высоком риске развития повторного инсульта. Терапия АНД не показана пациентам, перенесшим атеротромботическийинсульт, однако АНД могут быть рекомендованы больным с продолжающимися повторными ТИА или некардиоэмболическими ИИ [2, 3].Терапия АНД нежелательна у пациентов с частыми падениями, низкой приверженностью к терапии, неконтролируемой эпилепсией, тяжелой деменцией, желудочно-кишечными кровотечениями, но пожилой возраст не является противопоказанием для терапии АНД [2, 3]. Терапию АНД следует проводить длительное время, иногда пожизненно. После ТИА или малого ИИ терапию варфарином назначают немедленно.
Дозу варфарина подбирают на фоне введения гепарина, препараты назначают одновременно, отмена гепарина производится при достижении устойчивого терапевтического уровня МНО 2,0-3,0, но не раньше, чем через 4-5 дней сочетанного лечения [4, 5]. При тяжелом инсульте терапия может быть отсрочена, вопрос о сроке начала антикоагулянтной терапии решается в каждом случае отдельно. После подбора индивидуальной дозы варфарина контроль уровня МНО должен проводиться не реже 1 раза в месяц, что позволяет уменьшить число геморрагических осложнений. Частота возникновения геморрагий на фоне приема варфарина зависит от интенсивности гипокоагуляции, которую отражает показатель МНО. Потенциально опасным для возникновения кровотечения считается уровень МНО более 4,0. Риск геморрагических осложнений зависит от интенсивности и стабильности гипокоагуляции, немодифицируемых факторов риска (возраст, пол больных, генетически детерминированная чувствительность к варфарину) и модифицируемых факторов риска (особенности питания, сопутствующие заболевания и медикаментозная терапия, функциональное состояние печени, почек, сердца). Повышенную чувствительность к варфарину следует учитывать в тех случаях, когда при приеме 2 мг варфарина регистрируются супратерапевтические (более 3,0) показатели МНО. Идентифицирован полиморфизм гена CYP2C9 и выявлены аллельные варианты - CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu), которые снижают каталитическую активность фермента, метаболизирующего варфарин, по сравнению с обычной CYP2C9*1 (Arg144/Ile359). Необходимая ежедневная доза варфарина у носителей аллелей CYP2C9 *2 и CYP2C9*3 бывает существенно ниже, а терапевтический эффект достигается значительно быстрее по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов.
В российской популяции полиморфизм гена CYP2C9 выявлен у 27-32% больных, получавших варфарин [4, 5]. Однако подбор индивидуальной дозы варфарина осуществляется на практике по уровню МНО, проведение предварительного генотипирования не требуется. Регулярный контроль МНО, приверженность пациентов лечению могут обеспечить эффективную и безопасную антикоагулянтную терапию варфарином, создающую искусственную (медикаментозную) гипокоагуляцию в условиях повышенного риска тромбообразования [2, 5].
Больные, которым не показаны антикоагулянты, должны получать антитромбоцитарную терапию (класс I, уровень А) [2]. Рекомендуется назначение комбинации аспирина и дипиридамола, или клопидогреля. В качестве альтернативы возможно использование аспирина или трифлюзала (класс I, уровень А) [2].
Антиагреганты - препараты, снижающие функциональную активность тромбоцитов, смертность от сосудистых заболеваний у лиц с симптомным атеросклерозом, они эффективны для предотвращения инсульта и инфаркта миокарда [3, 6-8]. Тромбоциты играют ключевую роль в регуляции системы гемостаза, обеспечивают стабильность сгустка и его ретракцию, участвуют в репарации сосудистой стенки, оказывают воздействие на фибринолитическую систему. В то же время они являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаление. Даже небольшие нарушения гомеостаза могут приводить к выраженной дисфункции тромбоцитов, которая способна вызывать тромбозы или кровотечения, оказывать негативное влияние на течение сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, на воспалительные процессы и атерогенез [1, 9].
Достаточно часто возникает необходимость в быстрой и адекватной оценке тромбоцитарной функции. Исторически на основании исследования агрегационной способности тромбоцитов в динамике пытались оценить функциональную активность тромбоцитов, а также эффективность антиагрегантной терапии. По данным агрегатограммы, критериями эффективности аспирина считалось снижение коллаген- и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов до 20%; для тиенопиридинов - снижение АДФ-индуцированной агрегации; наиболее часто использовался метод оптической агрегации [10]. Этот метод до сих пор считается «золотым стандартом» в агрегатометрии. Он позволяет диагностировать большинство тромбоцитарных патологий и болезнь Виллебранда (включая ее типирование), измерять спонтанную агрегацию, осуществлять контроль эффективности большинства антитромбоцитарных препаратов, но ряд ограничений препятствует стандартизации в агрегатометрии. Функциональная активность тромбоцитов оценивается не в физиологическом окружении, так как в образце нет других форменных элементов крови; снижается точность измерений при работе с липемичными и иктеричными образцами; необходимо длительное предварительное центрифугирование крови, что осложняется потерей части тромбоцитов и/или их ранней активацией [10]. Эти ограничения приводят к снижению чувствительности метода, в связи с чем возможно получение недостоверной оценки и функциональной активности тромбоцитов, и действия антитромбоцитарных препаратов.
Учитывая важность гемостатических нарушений при ИИ, представляется интересным определение D-димера, свидетеля повышенного внутрисосудистого свертывания и активации фибринолитической системы, как наиболее стабильного во времени и доступного в выявлении маркера тромбинемии [11, 12]. Однако вопрос о стандартизации методов определения D-димера до сих пор не решен, поэтому результаты исследований, проведенные с использованием различных реактивов, могут не совпадать. В то же время данные, полученные в некоторых исследованиях [13], позволяют использовать этот маркер при проведении дифференциальной диагностики подтипов ИИ. Получены данные о достоверно более высоком уровне D-димера у больных с кардиоэмболическим инсультом, чем в группах с другими подтипами ИИ. При этом наиболее частой причиной кардиоэмболического инсульта была мерцательная аритмия, при которой повышение уровня D-димера хорошо известно и обусловлено гемостатическими нарушениями при внутрисердечном тромбообразовании.
У пациентов с лакунарным инсультом уровень D-димера находится в пределах референтных величин. С одной стороны, это может свидетельствовать о нетромботическом механизме окклюзии мелких сосудов на фоне гипертензии или сахарного диабета, с другой - тромбы при лакунарном инсульте столь малы, что их образование может не инициировать значимый подъем концентрации D-димера [11].
Наличие повышенного внутрисосудистого свертывания, диагностируемое по повышению уровня D-димера, может служить показанием к назначению терапии варфарином даже у пациентов с некардиоэмболическим инсультом, но в этом случае необходимо исключить состояния, сопровождающиеся неспецифическим повышением уровня D-димера: сепсис, злокачественные новообразования, травмы, операции, венозные тромбозы. В исследовании M. Barber и соавт. [11] выдвинута гипотеза о том, что повышение уровня D-димера является независимым предиктором прогрессирования инсульта. Одновременно повышенный уровень D-димера свидетельствует о продолжающемся тромбообразовании и острой воспалительной реакции. Однако и здесь нужно осторожно оценивать его значение, так как именно в 1-ю нед у пациентов с инсультами возникают инфекционно-воспалительные осложнения (пневмонии и др.), венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), и нередко в анамнезе у пациента имеется ряд заболеваний, сопровождающихся повышением этого маркера [11].
Исследование D-димера в клинической практике часто используется для исключения диагноза ВТЭО у больных с низкой клинической вероятностью их развития. При ИИ больные имеют множественные факторы риска развития ВТЭО. Однозначных лабораторных предвестников развития венозного тромбоза нет, но снижение уровня эндогенных антикоагулянтов (антитромбина, протеинов С и S) и повышение уровня D-димера свидетельствуют о гиперкоагуляции. В большинстве случаев локальное тромбообразование, имеющее место при ИИ, не сопровождается изменениями в системе гемостаза, поэтому значимых изменений в показателях рутинной коагулограммы нами зарегистрировано не было (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, концентрация фибриногена, антитромбин).
Одним из важных, в полной мере недооцененных звеньев антитромботической терапии при инсульте, является снижение риска эпизодов ВТЭО: тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) и тромбозов глубоких вен (ТГВ).
Пациентам, имеющим высокий риск тромботических осложнений инсульта (особенно в состоянии иммобилизации, с ожирением, сахарным диабетом, повторным инсультом), показана профилактика венозных тромбозов и ТЭЛА (подкожное введение низких доз гепарина или низкомолекулярных гепаринов, класс I, уровень А) [2]. У пациентов с инсультом использование низкомолекулярных гепаринов уменьшает риск ТГВ и ТЭЛА без увеличения риска интрацеребральных или экстрацеребральных геморрагий; низкие дозы нефракционированного гепарина снижают риск тромбозов, но не влияют на частоту ТЭЛА, а риск интрацеребральных геморрагий при этом статистически недостоверно увеличивается [2].
При отсутствии эффективной профилактики ТГВ развивается примерно у 75% пациентов с гемиплегией после инсульта, ТЭЛА - у 20%. Летальный исход от ВТЭО является причиной ранней смертности после инсульта в 25% случаев. Диагностика венозных тромбозов в большинстве случаев затруднена, учитывая состояние больного [12, 14]. Есть мнение, что риск ТЭЛА сохраняется примерно в течение 4 нед после инсульта [15].
В проспективных исследованиях получены данные о благоприятном влиянии применения низких доз нефракционированного гепарина (НФГ) и низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в снижении числа ТГВ [16], значительное снижение риска ТЭЛА связано именно с применением НМГ [17].
Во многих исследованиях оценивалась эффективность, безопасность и продолжительность различных методов профилактики ВТЭО после инсульта. Ранняя мобилизация рекомендуется для предотвращения ТГВ (рекомендации класса IV). Подкожное введение НФГ или НМГ показано пациентам с высоким риском венозных тромбозов и ТЭЛА (класс I, уровень А). Профилактическое введение подкожно низких доз НФГ (5 000 МЕ 2 раза в день) или НМГ показано пациентам с высоким риском ТГВ и ТЭЛА, а также с ВТЭО в анамнезе [17].
Применение НМГ с целью профилактики ВТЭО имеет ряд преимуществ по сравнению с НФГ - лучший профиль безопасности, высокая биодоступность, вводятся 1 раз в день, доза не зависит от массы тела больного. НМГ характеризуются более предсказуемым антикоагулянтным ответом по сравнению с НФГ и не требуют проведения строгого лабораторного мониторинга при назначении [18-20]. При применении НМГ частота развития гепарининдуцированной тромбоцитопении значительно меньше по сравнению с НФГ; кроме того, по сравнению с НФГ они ассоциируются с меньшим риском развития остеопороза [21]. Использование НМГ обычно не требует лабораторного контроля, достаточно регулярно следить за уровнем антитромбина. Но у больных с нарушением почечной функции (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) во избежание накопления НМГ можно определять уровень анти-Ха активности в точке, соответствующей пику абсорбции применяемого препарата. Вероятность развития гепарининдуцированной тромбоцитопении II типа при лечении НМГ ниже, чем при НФГ, но для повышения безопасности терапии необходимо периодически контролировать уровень тромбоцитов [17, 18]. НМГ имеют фармакокинетические и фармакодинамические различия, что предопределяется их химической структурой. В исследованиях было подтверждено отсутствие значимых различий в безопасности и эффективности НМГ при профилактике и лечении острых ВТЭО [22]. Срок начала лечения гепаринами и его длительность выбираются индивидуально в каждом случае, при этом учитывается степень риска развития тромбоза или кровотечения, что представляется весьма проблематичным [14, 17].
Таким образом, на сегодняшний день имеются основанные на принципах доказательной медицины рекомендации по антитромботической терапии при вторичной профилактике ИИ и ТИА, обладающие высоким уровнем доказательности. Однако практически все они базируются на клинических данных, игнорируя лабораторный контроль (исключение составляет МНО). Это обусловлено техническими сложностями лабораторной диагностики (подвижность изменений в системе гемостаза, чувствительность тромбоцитов, отсутствие стандартизации методов). Лабораторный контроль может быть малоинформативным в том случае, когда нет системных изменений гемостаза, а локальные события (локальный тромбоз) не дают существенных сдвигов, измеряемых в образцах венозной периферической крови. Тем не менее, лабораторный контроль антитромботической терапии становится все более востребованным: резистентность к антиагрегантам [7], генетически детерминированная чувствительность к оральным антикоагулянтам [4] обусловливают целесообразность перехода в будущем к индивидуализированной профилактике ИИ. Для этого необходимо совершенствование методов лабораторной диагностики, применимых в клинической практике. Одним из перспективных методов может оказаться такой интегральный тест, как исследование генерации тромбина, отражающий в целом результат взаимодействия различных звеньев системы гемостаза.
Важным является также совершенствование фармакологических методов воздействия на систему гемостаза - разработка и/или внедрение во вторичную профилактику ИИ более безопасных и простых в применении препаратов, например таких, как оральные прямые ингибиторы тромбина.
Работа выполнена при финансовой поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн».