При терапии воспалительных заболеваний горла широко применяются лекарственные препараты (ЛП) для местного лечения в лекарственной форме (ЛФ) «дозированный аэрозоль» (ДА) и «дозированный спрей» (ДС). Они удобны в использовании, обеспечивают быстрое наступление терапевтического эффекта, исключают возможность передозировки.

По своим характеристикам распыления ЛФ «аэрозоль» и «спрей» близки и отличаются в основном размером дисперсных частиц: аэрозоль дает более мелкодисперсное распыление с возможной генерацией респирабельных частиц (частиц со средним размером менее 5 мкм). Кроме того, кинематическая скорость истечения дисперсных частиц аэрозоля значительно выше, чем у спрея, так как распыление препарата из баллона происходит с помощью газа-пропеллента с давлением в несколько атмосфер. Именно эти свойства аэрозолей делают их использование при местной терапии воспалительных заболеваний ротоглотки нежелательным, так как значительная часть препарата (заключенная в мелких высокодисперсных частицах размерами менее 5 мкм) не осаждается в ротоглотке, а достигает отделов нижних дыхательных путей, что приводит к перерасходу препарата и появлению побочных эффектов [1]. ЛФ «спрей» генерирует более крупные частицы, в основном среднедисперсного аэрозоля размерами 10—30 мкм, так как распыление препарата осуществляется воздухом при атмосферном давлении, и скорость подачи содержимого невелика. Поэтому лекарство из спрея осаждается на поверхности миндалин, небных дужек, глотки, и, таким образом, обработанной оказывается вся воспаленная слизистая оболочка горла, а препарат начинает действовать незамедлительно. Эти свойства спреев для горла делают их одной из самых эффективных ЛФ при местной терапии инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей.

Препарат Каметон в форме аэрозоля на основе лекарственной композиции из хлоробутанола, камфоры и эфирных масел обладает противовоспалительным, антимикробным, обезболивающим действием и давно известен и популярен как эффективный препарат для местного лечения воспалительных заболеваний горла. В последнее десятилетие разработан Л.П. Каметон в форме дозированного спрея, сочетающий терапевтические свойства препарата с преимуществами этой ЛФ [2].

На российском фармацевтическом рынке представлены 5 препаратов Каметон, 4 из которых являются ЛП, один — средством для гигиены полости рта (Каметон Виалайн). ЛП одинаковы по составу основных действующих веществ, но различаются по способу приготовления лекарственной композиции и устройству распылительного механизма. В составе Каметон Виалайн в отличие от ЛП отсутствует хлоробутанол. Представлялось интересным сравнить препараты Каметон разных производителей по качеству процесса распыления, посредством которого происходит доставка одних и тех же лекарственных веществ к месту назначения — на слизистую оболочку ротовой полости и горла. В данной работе изучались такие ключевые показатели качества распыления аэрозолей и спреев, как динамические характеристики и дисперсный состав распыла, во многом определяющие эффективность доставки лекарственного вещества.

Для измерения размеров частиц в режиме реального времени в процессе распыления фармацевтических аэрозолей и спреев и информации о динамике их образования широко используются системы на основе метода лазерной дифракции света [3]. Диапазон измеряемых частиц этими системами — 0,1—2000 мкм — хорошо подходит для характеристики аэрозолей и спреев для местного применения.

Авторами данной работы для диагностики распыла фармацевтических спреев впервые был предложен метод теневой фотографии с цифровой обработкой изображений [4, 5]. Выбор метода был обусловлен простотой реализации, возможностью диагностики структуры факела распыла и процесса его формирования в динамике, возможностью измерений капель несферической формы, характерной для капель начиная примерно с 40 мкм. Следует отметить, что несферичность формы капель вносит непредсказуемую погрешность в измерения размеров в методах, основанных на анализе картины рассеяния (интерферометрический и дифрактометрический методы), в отличие от методов непосредственного наблюдения, к которым относится теневой.

Особенностью теневого метода при его использовании для измерения размеров капель является невозможность отсева капель, лежащих за пределами динамического диапазона метода. В данном случае, исходя из разрешения изображения, минимальный измеряемый размер составляет ≈4 мкм, и с каплями меньшего диаметра (от 1 до 4 мкм) сопоставляется минимально измеряемый размер. Данный недостаток не препятствует возможности проведения количественного сравнительного анализа спреев по дисперсному составу распыла, так как основной диапазон капель, генерируемых в спреях, начинается примерно от 5 мкм.

Результаты данного исследования являются продолжением работы по изучению динамики и дисперсности распыления аэрозольно-спрейных форм препаратов для горла [6].

Цель исследования — на основе сравнительного анализа ключевых показателей распыления спрейно-аэрозольных форм препаратов Каметон разных производителей определить наиболее эффективный с точки зрения доставки лекарственного вещества на слизистую оболочку глотки препарат.

Объектами исследования были 5 препаратов торговой марки Каметон, выпускающихся в форме ДА и ДС разными производителями: ООО «Фирма «ВИПСМЕД» (РФ), ЗАО «Алтайвитамины» (РФ), ОАО «Самарамедпром» (РФ), АО «Фармстандарт» (РФ), ООО «Эско-фарм» (Армения).

Измерение динамических характеристик распыления и дисперсного состава распыла проводили методом теневой фотографии с цифровой обработкой изображений с помощью системы ПОЛИС. По ранее описанным методикам [6] были проведены 2 серии измерений в двух повторностях каждая: первая серия — с низким оптическим увеличением и высокой частотой съемки — для диагностики структуры и динамики факела распыла, вторая — с высоком оптическим увеличением — для измерения размеров дисперсных частиц в распыле. По итогам экспериментов сняты видеоролики, показывающие весь процесс распыления. Визуализация проводилась с частотой 5000 кадров в секунду и коэффициентом увеличения 0,043 мм/пиксель. Измерялись следующие характеристики: общая длительность распыла Т — как время от момента начала распыла до полного прекращения подачи жидкости; длительность отдельных стадий активации распыла: начальной (Т_нач), основной (Т_осн) и завершающей (Т_зав) стадий; угол конуса факела (измерялся по усредненным изображениям основной стадии). «Заселенность» факела спрея каплями характеризовалась формами «полый конус» или «заполненный конус».

Для качественного описания процесса распыления было введено условное деление по углу конуса, длительности распыла и размерам капельной фракции.

Угол: менее 45° — узкий, более 45° — широкий.

Длительность: менее 100 мс — малая, более 100 мс — большая.

Капельная фракция: средний диаметр капель до 10 мкм — мелкая фракция, от 10 до 30 мкм — средняя фракция, более 30 мкм — крупная фракция.

Отмечались особенности распыла и дисперсного состава, такие как асимметричность факела, неравномерность распределения капель внутри факела и т. д.

Результаты измерения динамических характеристик распыла и особенности распыления приведены в табл. 1.

Наиболее эффективной формой факела спрея, обеспечивающей широту осаждения капель лекарственного вещества на слизистой оболочке ротовой полости и горла, считается форма широкого полого конуса. Из представленных препаратов такой формой обладает распыл ЛП № 1 и № 4. У ЛП № 2 и № 3 отмечен сходный характер распыления: несмотря на широкий полный угол, измеряемый по внешнему контуру конуса основной стадии, основной объем капель спрея заключен в узком конусе с углом 13—14°. В ЛП № 5 распыл происходит практически без формирования конуса в виде заполненной аэрозольной струи с углом распыла 16°.

Рассмотрение параметра «длительность распыла» показало, что во всех ЛП, за исключением № 5, осуществляется классический для спреев и аэрозолей трехстадийный распыл в виде начальной, основной и завершающей стадий [7], при этом ЛП № 1 и № 4 имеют большую, а № 2 и № 3 — малую длительность. Обращает на себя внимание относительно короткая длительность основной стадии в ЛП № 2, 3 и 4 по сравнению с начальной и завершающей стадиями.

На рис. 1, 2,

У Л.П. Каметон производства АО «Фармстандарт» отмечается образование заполненной аэрозольной струи, начальная и завершающая стадии распыла отсутствуют (рис. 5).

Как видно из рис. 1—4,

Сравнение Т_эф показало, что наиболее эффективный распыл достигается в ЛП № 1. Данные по измерению размеров дисперсных частиц и распределению частиц по размерам в распылах Л.П. Каметон приведены в табл. 2.

Сравнение изученных препаратов по дисперсному составу показало, что ЛП № 1—4 относятся к среднедисперсным аэрозолям по значениям среднего диаметра капель (d~16—18 мкм), а ЛП № 5 — к мелкодисперсным аэрозолям (d~10 мкм). Рассмотрение распределения капель по размерам показывает, что действительно наибольшая массовая доля препарата, переносимая «вредными» мелкими каплями до 10 мкм, — у ЛП № 5 (примерно 6%), в то время как у других ЛП — менее 1%.

В счетном выражении наименьший процент мелких капель генерируется в ЛП № 1 (30%). Максимальная доля капель оптимального для спреев диапазона 10—100 мкм — 70% — также генерируется в ЛП № 1. Малоэффективные капли размерами более 100 мкм отмечены в ЛП № 1—3. Несмотря на их незначительное счетное число (менее 0,5% — менее 5 на 1000 регистрируемых капель), они забирают значительный процент массы дозы ЛП: от 8% у ЛП № 1 до 28% у ЛП № 3.

Обращает на себя внимание очень неравномерное распределение капель по размерам в ЛП № 4: самый большой процент мелких капель (72%), практически отсутствует «золотая середина» для спреев — частицы размерами от 10 до 30 мкм, самый низкий процент (28%) капель оптимального размера 10—100 мкм. Тем не менее самый большой среднемассовый размер частиц — 30 мкм — свидетельствует о том, что наибольшее содержание массы дозы этого ЛП сосредоточено в каплях крупнодисперсного аэрозоля (от 30 до 100 мкм). Такая картина распределения хорошо согласуется с отмеченными особенностями распыления ЛП № 4 — неоднородность заселенности каплями факела — в конусе выделяется несколько «струй» с более крупными каплями и большой плотностью. Таким образом, обобщение данных по дисперсному составу позволяет сделать вывод, что оптимальный дисперсный состав, соответствующий минимальному содержанию мелкой фракции, максимальному содержанию средней и крупной фракций, генерируется в ЛП № 1.

Сравнительный анализ препаратов Каметон 5 разных производителей показал, что наиболее эффективный режим работы распылительной системы упаковки, обеспечивающий наиболее благоприятные условия доставки лекарственного препарата на слизистую оболочку горла, осуществляется в ЛП ООО «Фирма «ВИПСМЕД».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: yankowa@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0002-8233-5087