Этиопатогенез обструктивного апноэ сна и его последствий у детей

Этиопатогенез, клинические проявления нарушений дыхания во сне у детей, их краткосрочные и отдаленные последствия, возможности коррекции и профилактики являются междисциплинарной проблемой. В детском возрасте особую актуальность приобретает проблема обструктивного апноэ сна. В зарубежной литературе в рамках обструктивных расстройств дыхания у детей обсуждается три разных фенотипа: первичный храп — ронхопатия; синдром резистентных верхних дыхательных путей; синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (САОГС). СОАГС — крайнее проявление спектра обструктивных нарушений сна, характеризующееся наличием храпа, периодическим коллапсом верхних дыхательных путей на уровне глотки и прекращением легочной вентиляции при сохраняющихся дыхательных усилиях, снижением уровня кислорода крови, грубой фрагментацией сна и избыточной дневной сонливостью [1, 2].

Статистические данные о распространенности СОАГС у детей достаточно вариабельны — от 0,7 до 10,3% [3, 4]. Частота СОАГС у детей достигает максимума в возрасте 2—8 лет [5, 6]. Учитывая фундаментальное значение сна в развитии и поддержании жизнедеятельности организма ребенка, этиологическую гетерогенность и формирование полифункциональных краткосрочных и долгосрочных осложнений апноэ сна, высказывается мнение, что СОАГС является не отдельным заболеванием, а скорее синдромом дисфункции верхних дыхательных путей во время сна [7]. Диагноз СОАГС ставится на основании сочетания клинических симптомов и полисомнографии и считается обоснованным, если у ребенка имеется одно клиническое проявление и более: храп; затрудненное, парадоксальное дыхание или респираторные паузы; сонливость, гиперактивность, нарушение поведения, снижение успеваемости. По данным полисомнографии должны быть отмечены один или оба признака: один эпизод и более обструктивных апноэ, смешанных апноэ или гиповентиляции за один час сна (индекс дыхательных расстройств (ИДР) более одного эпизода в час) и/или наличие одного паттерна обструктивной гиповентиляции, определяемой как гиперкапния (РСО₂ >50 мм рт.ст.) не менее чем в течение 25% времени [8]. Степень тяжести СОАГС у детей основываются на значениях индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ). При легкой степени ИАГ составляет менее 5 эпизодов в час. Значение ИАГ ≥5<15 свидетельствует об умеренной выраженности апноэ сна. Тяжелая степень СОАГС подразумевает ИАГ более 15 эпизодов в час.

Этиологические факторы СОАГС у детей зависят от этапа онтогенеза.

Младенцы в соответствии с возрастными анатомо-физиологическими особенностями имеют предрасположенность к обструктивным событиям и десатурации из-за высокой сопротивляемости потоку воздуха на уровне носовых ходов и снижения жесткости дыхательных путей. СОАГС в младенчестве отличается высокой ассоциацией с черепно-лицевыми аномалиями [9, 10]. Младенцы не всегда переключаются на пероральное дыхание после носовой окклюзии, поэтому у них апноэ более выражены [11]. Ларингомаляция, соединительнотканная дисплазия, отек дыхательных путей в результате гастроэзофагеального рефлюкса также рассматриваются в качестве этиологических факторов СОАГС у детей грудного возраста [12]. В дошкольном возрасте ведущей причиной СОАГС является аденотонзиллярная гипертрофия, что подтверждается результатами эндоскопии и МРТ [13, 14]. Аденотонзиллотомия приводит к улучшению СОАГС у 85% таких детей [15, 16].

Среди других причин развития СОАГС, связанных с ЛОР-патологий, выделяют искривление носовой перегородки, гипертрофию нижних носовых раковин, врожденную атрезию или узость хоан, полипы полости носа, гипотонию мягкого неба, гипертрофию небного язычка, гипертрофию надгортанника, новообразования гортаноглотки [17]. Ожирение у детей стало признанным фактором, влияющим на развитие СОАГС. Ожирение у детей выявляется в 12% в возрасте 2—5 лет и в 18% — в 6—11 лет [18]. Ожирение увеличивает шансы развития СОАГС в 4,5 раза [19].У подростков в целом частота апноэ сна невелика, но распространенность СОАГС у тучных подростков высока: от 19 до 32% [20]. Учитывая значимость взаимного влияния ожирения и СОАГС, подчеркивается необходимость регулярного обследования детей с повышенной массой тела на наличие апноэ сна [21]. Основные механизмы патогенеза СОАГС определяют формирование ближайших и долгосрочных последствий сонных апноэ у детей. Помимо сужения верхних дыхательных путей при СОАГС, имеются особенности неврологической регуляции тонуса мышц верхних дыхательных путей.

J. Huang и соавт. [22, 23] выявили снижение респираторно-связанных вызванных потенциалов во время сна и бодрствования у детей с СОАГС, что является специфичным и свидетельствует о нарушении обработки афферентных дыхательных стимулов в коре больших полушарий.

Типичным для детей с СОАГС является избыточная активация моторной зоны, в которой формируется преинспираторный потенциал, обусловливающий корково-подкорковую диссоциацию, избыточную активацию бульбоспинальных мотонейронов и повышенное тонизирующее влияние на мышцы, расширяющие верхние дыхательные пути (ВДП), препятствуя их коллапсу. Постоянная мобилизация корковых структур в бодрствовании рассматривается как одно из звеньев патогенеза когнитивных нарушений при СОАГС [24, 25].

Облигатным феноменом СОАГС являются реакции активации и фрагментация сна [26]. Стимулом, провоцирующим реакции активации при СОАГС, считается механическое раздражение рецепторов растяжения легких и грудной стенки за счет увеличения дыхательного усилия и гиперкапнии.

Важным является избыточная активация симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) [27, 28].Усиление симпатических влияний сопряжено с тремя механизмами: стимуляцией периферических артериальных хеморецепторов гипоксемией; снижением наполнения легких воздухом, ингибирующим вагусные влияния; возникающими в результате СОАГС реакциями активации, связанными с активацией церебральных эрготропных систем [29].

У детей с апноэ сна изменяется сенситивность барорефлекса, которая связана с повышенным риском развития гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний, так как центральное ремоделирование автономного сердечно-сосудистого контроля может предшествовать развитию дневной гипертонии [30]. Реакция активации и вентиляционная фаза после апноэ сопровождаются выраженной симпатической активностью и резким ускорением частоты сердечных сокращений (ЧСС). В этот момент значительно возрастает потребность миокарда в кислороде. Однако оксигенированная кровь достигает миокарда лишь спустя 10—20 с после начала вентиляции. Возникает резкий дисбаланс между быстрым увеличением потребности миокарда в кислороде и его доставкой, что способствует развитию преходящей ишемии миокарда.

Активно обсуждается связь СОАГС и механизмов системного хронического воспаления. Продемонстрировано увеличение C-реактивного белка, фактора некроза опухолей альфа (TNF-α), интерлейкина 6 (IL-6), интерлейкина 8 (IL-8), молекул межклеточной адгезии, молекул адгезии сосудистых клеток у страдающих СОАГС [31].

Рецидивирующая гипоксия индуцирует транскрипционные факторы, в частности ядерный фактор каппа-В, который является универсальным фактором транскрипции, контролирующим экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Фактор каппа В модулирует активность воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей (ФНО), IL-8 и IL-6. ФНО влияет на липидный метаболизм, коагуляцию, устойчивость к инсулину, функционирование эндотелия и непосредственно стимулирует продукцию IL-8 и IL-6, интерферона гамма, активирует лейкоциты. Была показана избыточная экспрессия IL-1α, индуцированная фактором каппа В, в тканях миндалин и лимфоидной ткани у детей с СОАГС. Таким образом, у детей с аденотонзиллярной патологией и СОАГС формируется порочный патогенетический круг. Гипоксия активирует фактор каппа В, в результате усиливается транскрипция провоспалительных цитокинов, формируется каппа В-индуцированное воспаление, усугубляется степень тяжести СОАГС. Нарастающая гипоксия вновь стимулирует активность фактора каппа В [32].

C-реактивный белок (CРБ) рассматривается в качестве предиктора ишемической болезни сердца. Продемонстрировано повышение его концентрации у детей с СОАГС, особенно у пациентов с порогом ИАГ более 5 эпизодов в час и снижение концентрации CРБ параллельно со снижением ИАГ после аденотонзиллотомии [33].

Рецидивирующая гипоксия при СОАС приводит к увеличению продукции активных форм кислорода, поддерживающих перекисное окисление липидов и обусловливающих тяжелое повреждение мембранных структур клетки [34, 35].

С системным воспалением связано развитие эндотелиальной дисфункции — важного патогенетического звена неврологических и кардиальных последствий СОАГС. Доказано повышение уровня CD40-лиганда и миелоид-связанного протеина 8/14 у детей с СОАГС [36, 37].

Изучено взаимное влияние СОАГС и метаболического синдрома (МС). Меняется сенситивность к инсулину при обструктивном апноэ сна у детей. Ремиттирующая гипоксия ингибирует активацию рецептора инсулина. Гиперсимпатикотония индуцирует гликогенолиз и глюконеогенез, что усиливает инсулинорезистентность [38]. У детей имеет место СОАГС-индуцированная дислипидемия [39]. Имеются доказательства модулирующего действия аминокислот с разветвленной цепью — (лейцин, изолейцин и валин) на метаболизм инсулина. Дети с апноэ сна имели достоверно более высокие показатели этих аминокислот, чем их здоровые сверстники, и уровень этих показателей положительно коррелировал не только с наличием апноэ сна, но и индексом реакции активизации [40, 41].

Как общее звено патогенеза МС и СОАГС рассматривается дисфункция в печени ядерного LXR-рецептора. Рецептор участвует в липидном метаболизме, ингибирует экспрессию воспалительных генов в макрофагах, и активность его положительно коррелировала со степенью тяжести СОАГС [42].

У детей СОАГС часто сочетается с ночным энурезом. Оба нарушения имеют патогенетическую общность — измененную реакцию активации и фрагментацию сна [43, 44].

Доказано, что возникновение, клиническое течение и степень тяжести СОАГС модулируют определенные особенности генотипа. Можно выделить пациентов с генетически детерминированным высоким риском развития апноэ сна.

Доказана ассоциация риска развития СОАГС и его степени тяжести с полиморфизмами генов 5-HT/2A/2G-рецепторов — одного из видов рецепторов серотониновой системы организма. 5-НТ2А-рецепторы широко представлены в головном мозге и осуществляют модуляцию секреции дофамина, глутамата и ГАМК и обеспечивают обширную внутриклеточную сигнализацию. У лиц, имеющих ген 5-HTR2A 1438G/A генотип АА, повышен риск формирования СОАГС по сравнению с пациентами, несущими генотип 5-HTR2G [45,46].

Варианты генов C-реактивного белка (CRP) и IL-6 могут быть связаны с наличием СОАГС в детском возрасте [47]. Исследования демонстрируют корреляцию однонуклеотидных полиморфизов в гене TNF-α и формировании СОАГС [48].

Доказана также роль в развитии последствий СОАГС полиморфизма генов аполипопротеина Е, принимающего участие в транспорте и метаболизме липопротеинов. Дети и взрослые, несущие ApoE4, более восприимчивы к нейрокогнитивному дефициту, связанному с СОАГС, по сравнению с детьми, несущими другие аллели [49].

В итоге совокупность генетически обусловленных факторов, факторов внешней среды, образа жизни влияют на формирование риска развития СОАГС и его последствий. Пациенты и их родители редко предъявляют жалобы на нарушение дыхания во сне. Наличие храпа часто игнорируется. Специалисты не всегда проинформированы о роли многофакторного и полисистемного влияния апноэ/гипопноэ сна на развивающийся организм ребенка, что нередко приводит к неверной интерпретации клинических симптомов и соответственно к неправильной тактике лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹e-mail: tpkalashnikova@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0002-6721-9627