Красицкая В.В.

Лаборатория фотобиологии Института биофизики Сибирского отделения РАН — обособленное подразделение ФГБНУ ФИЦ «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук», Красноярск, Россия, 660036

Башмакова Е.Е.

Лаборатория фотобиологии Института биофизики Сибирского отделения РАН — обособленное подразделение ФГБНУ ФИЦ «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук», Красноярск, Россия, 660036

Добрецов К.Г.

Центр оториноларингологии Сибирского клинического центра России, Красноярск

Орлова Сурдолог

Центр оториноларингологии ФГБУЗ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр» ФМБА России, Красноярск, Россия, 660037

Франк Л.А.

Лаборатория фотобиологии Института биофизики Сибирского отделения РАН — обособленное подразделение ФГБНУ ФИЦ «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук», Красноярск, Россия, 660036

Генетические аспекты профессиональной нейросенсорной тугоухости

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2017;82(5): 71-76

Просмотров : 34

Загрузок : 6

Как цитировать

Красицкая В. В., Башмакова Е. Е., Добрецов К. Г., Орлова Сурдолог, Франк Л. А. Генетические аспекты профессиональной нейросенсорной тугоухости. Вестник оториноларингологии. 2017;82(5):71-76. https://doi.org/10.17116/otorino201782571-76

Авторы:

Красицкая В.В.

Лаборатория фотобиологии Института биофизики Сибирского отделения РАН — обособленное подразделение ФГБНУ ФИЦ «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук», Красноярск, Россия, 660036

Все авторы (5)

Профессиональная нейросенсорная тугоухость относится к заболеваниям, диагностика, лечение и профилактика которых являются одной из актуальных проблем современной оториноларингологии. По данным общероссийской статистики профессиональных заболеваний, уровень хронической профессиональной нейросенсорной тугоухости в ряде отраслей промышленности достигает 35—40% [1]. Особое социальное значение проблемы связано с тем, что профессиональная тугоухость развивается в основном среди лиц активного трудоспособного возраста (42—49 лет) при стаже работы 10—14 лет и нередко ведет к их инвалидизации [2, 3].

По данным Управления Роспотребнадзора по Красноярскому краю, в 2015 г. число профессиональных заболеваний увеличилось на 24,1% по сравнению с 2014 г. Профессиональная патология регистрировалась на 8 территориях Красноярского края, в основном в крупных индустриальных центрах. Наиболее высокие показатели профессиональной заболеваемости отмечены на предприятиях металлургического производства — 43,2% от общего числа случаев, также на объектах строительства (38,5%), транспорта (6,5%) и прочих видов работ (геология — 4,7%). В течение ряда лет лидирующие позиции в структуре профессиональной заболеваемости занимает профессиональная патология, связанная с воздействием производственных физических факторов (вибрация, шум).

В РФ профессиональная тугоухость рассматривается как нейросенсорное повреждение, развивающееся при длительном (до нескольких лет) воздействии шума с преимущественно высокой частотой — 4—6 kHz [4] и уровнем шума, превышающим предельно допустимые параметры (на территории Российской Федерации его значение составляет 80 дБА, СН 2.2.4/2.1.8.562−96)​1​᠎.

Зарубежные исследователи индуцируемую шумом потерю слуха рассматривают как комплексное заболевание, которое может возникнуть при сочетании шумовых и других вредных факторов, таких как ототоксические вещества, органические растворители, лекарственные препараты, вибрация, а также индивидуальных (высокое кровяное давление и высокий уровень холестерина) и генетических факторов [5—7].

Генетические основы профессиональной тугоухости, вызванной шумом, изучены мало, однако генетическая предрасположенность к этому заболеванию четко продемонстрирована в экспериментах на животных. Среди них исследования нокаутных по какому-либо гену животных, ассоциативные исследования с помощью ПЦР-анализа или иммуногистохимии гена-кандидата, полногеномные исследования ассоциаций, а также РНК-секвенирование. Показано, что мыши линии C57BL/6J, проявляющие возрастную потерю слуха, более восприимчивы к шуму, чем мыши других линий [8—10]. Мыши, нокаутные по генам SOD1–/–, GPX1–/–, PMCA2–/– или CDH23+/–, более чувствительны к шуму, чем мыши дикого типа [11—14]. С использованием технологии полногеномного поиска ассоциаций был показан защитный эффект гена Nox3: полная его делеция приводила к потере слуха мышей при воздействии высокочастотного шума [15]. Кроме этого, в экспериментах на животных с помощью секвенирования РНК были выявлены новые метаболические пути, возникающие вследствие акустической травмы, включая усиленную экспрессию многочисленных генов иммунного ответа, металлопротеиназ, метаболизма глутамата и генов, относящихся к апоптозу, метаболизму и функциям мембран [16—19].

В настоящее время основные исследования генетических аспектов механизма потери слуха вследствие воздействия шума у человека выполнены в рамках ассоциативного подхода, где предполагаемые случайные однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в гене-кандидате, тщательно выбранном на основе информации о его биологической функции, изучают в определенных популяциях [20]. И только Y. Grondin и соавт. [21] использовали методику полногеномного ассоциативного поиска и обнаружили новые SNPs в гене нуклеолина (p<0,01), ассоциированные с тугоухостью, вызванной шумом. Популяционные исследования гена-кандидата преимущественно направлены на исследования SNPs в кодирующих участках гена, в то время как SNPs, возникающие в некодирующих областях генома, исследуются редко. Полиморфизмы регуляторных областей могут дисрегулировать экспрессию белковых изоформ, а полиморфизмы некодирующих областей — воздействовать на экспрессию мРНК [21—23]. Тем не менее исследования на некоторых популяциях позволили определить гены, ассоциированные с риском развития профессиональной нейросенсорной тугоухости, условно разделяемые на четыре группы (см. таблицу). Это гены: 1) окислительного стресса; 2) вовлеченные в поддержание калиевого гомеостаза и формирование межклеточных контактов; 3) кодирующие белки теплового шока; 4) другие гены, ассоциированные с предрасположенностью к тугоухости, вызванной шумом.

Гены, ассоциированные с риском развития нейросенсорной тугоухости, вызванной производственным шумом

Гены окислительного стресса. Окислительный стресс играет важную роль в патологическом механизме развития индуцируемой шумом нейросенсорной тугоухости. Известно, что нарушение слуха происходит, главным образом, из-за необратимой потери волосковых клеток кортиева органа улитки [24—26]. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что окислительный стресс в результате увеличения уровня активных форм кислорода и азота после воздействия шума является преобладающим фактором, вызывающим потерю волосковых клеток. Увеличение активных форм кислорода повреждает митохондрии, что приводит к высвобождению проапоптотических факторов, запускающих клеточный апоптотический ответ [26, 27]. Повреждение происходит в том случае, если антиоксидантные системы неэффективно нейтрализуют активные формы кислорода и азота. В улитке активны две группы антиоксидантных ферментов. Первая включает в себя ферменты, участвующие в метаболизме глутатиона, такие как глутатион-S-трансфераза (GST), глутатионпероксидаза (GPX1) и глутатионредуктаза (GSR). Класс GST включает высоковариабельные в организме человека гены GSTM1 и GSTT1. До 50% европейского населения имеют нулевой генотип (полная делеция гена) гена GSTM1, 25—40% имеют нулевой генотип гена GSTT1 [28]. Второй класс антиоксидантных ферментов включает в себя ферменты, участвующие в разрушении супероксид-анионов и перекиси водорода, такие как каталаза (CAT), супероксиддисмутаза-1 (Cu/Zn SOD1), супероксиддисмутаза-2 (митохондриальная SOD2) и параоксоназа-2 (PON2). Результаты исследований по взаимосвязи между нарушениями генов окислительного стресса и развитием нейросенсорной тугоухости при воздействии производственного шума неоднозначны.

P. Rabinowitz и соавт. [28] анализировали делеции генов GSTM1 и GSTT1 у 58 рабочих, подвергавшихся воздействию шума, и обнаружили, что носительство полноразмерного гена GSTM1 является защитным фактором против потери слуха. Однако к этим выводам следует относиться с осторожностью из-за небольшой выборки данных. Результат по исследованию ассоциации делеции гена GSTM1 с тугоухостью, инициированной шумом, не подтвердился в китайской популяции, при этом была показана выраженная взаимосвязь с наличием делеций в гене GSTT1 [29]. В исследовании, проведенном среди отобранных групп шведских рабочих (восприимчивых к шуму — 103 человека, устойчивых к шуму — 114, исходная база данных — 1200 человек), P.-I. Carlsson и соавт. [30] не обнаружили ассоциации между индуцируемой шумом потерей слуха и генами GSTM1, GSTT1, CAT, SOD, GPX, GSR и GSTP1. Однако в той же популяции была показана ассоциация мутации в гене GSTM1 в сочетании с дополнительными неблагоприятными факторами, такими как курение [31].

Связь генов PON2 и SOD2 с развитием заболевания была выявлена в итальянской популяции [32]. В китайской популяции показана взаимосвязь профессиональной нейросенсорной тугоухости с рядом конкретных мутаций: rs12026 гена PON2 [33], мутации rs4880 гена SOD2 в сочетании с воздействием высокочастотного шума [34], а также ряда полиморфизмов гена SOD1 [35]. Значимая взаимосвязь полиморфизма rs494024 в гене CAT с развитием тугоухости была показана для двух независимых популяций — шведской и польской [36]. В китайской популяции значимыми полиморфизмами в этом гене оказались rs7943316 и rs769214 [37].

Гены, вовлеченные в поддержание калиевого гомеостаза и формирование межклеточных контактов. Вызванная воздействием шума потеря волосковых клеток может быть результатом нарушения регуляции уровня внеклеточного калия при изменении межклеточных контактов между волосковыми клетками и клетками Гензена кортиева органа [24, 38].

Среди генов-кандидатов предрасположенности к индуцируемой шумом нейросенсорной тугоухости выделяют гены калиевых каналов KСNE1, KСNQ1, KCNQ4, KCNJ10, KСNQ3, KCNMB2 [21, 39, 40]; гены GJB1 [40], GJB2, GJB4 и GJB6 [7, 40—43], кодирующие белки семейства коннексинов, образующих щелевые контакты, через которые проходят низкомолекулярные соединения, передающие межклеточные сигналы; а также гены Cdh23 и PCDH15, кодирующие кадгерин 23 и протокадгерин 15, относящиеся к классу молекул клеточной адгезии, также участвующие в передаче сигналов за счет межклеточных контактов между сенсорными волосковыми клетками улитки [43]. Ассоциация между однонуклеотидными полиморфизмами гена Cdh23 и развитием тугоухости при воздействии производственного шума обнаружена в китайской популяции [44], в то время как для польской популяции эта ассоциация не найдена [45]. Для гена PCDH15 значимая связь наличия SNP rs7095441 с развитием шумовой тугоухости найдена для польской и шведской популяций [46]. В китайской популяции для носителей мутантного аллеля SNP rs11004085 в этом гене показано уменьшение риска развития данного заболевания [47].

В шведской популяции предрасположенность к развитию профессиональной тугоухости определялась наличием полиморфизмов в генах KCNE1, KCNQ1 и KCNQ4 [39]. А для полиморфизмов rs2070358 гена KCNE1 и rs34287852 гена KCNQ4 такая взаимосвязь подтверждена и в польской популяции [40]. В этом же исследовании обнаружена значимая взаимосвязь риска развития индуцируемой шумом потери слуха с наличием мутаций в генах GJB1, GJB2, GJB4, KCNJ10 и NQ1.

Гены, кодирующие белки теплового шока. Белки теплового шока образуют группу консервативных белков, принимающих участие в синтезе, формировании правильной пространственной структуры, сборке и внутриклеточном транспорте других белков. Они синтезируются во всех клетках тела при физиологических и патологических условиях. Показано, что их экспрессия увеличивается в стрессовых условиях, в том числе и при воздействии шума [48]. Первоначально, индуцируемые воздействием умеренных уровней звука они могут защитить ухо от чрезмерного воздействия шума [49—51]. Взаимосвязь однонуклеотидных замен в генах, кодирующих белки теплового шока (HSP70−1, HSP70−2, HSP70-hom (HSPA1L), с развитием индуцируемой шумом нейросенсорной тугоухости выявлена независимо в трех популяциях — китайской, шведской и польской [44, 52]. М. Yang и соавт. [44] обследовали 194 китайских рабочих автомобильной промышленности, постоянно подвергавшихся воздействию шума. По результатам аудиометрии они были объединены в две группы: 93 восприимчивых к шуму и 101 без нарушения слуха в качестве контроля, при этом статистически значимых различий в генотипе и аллельном распределении не было выявлено. Однако, принимая во внимание, что SNPs могут быть недостаточно информативны при комплексных болезнях, был выполнен анализ гаплотипов. Было показано, что два из шести гаплотипов (GGC и GGT) встречаются значительно чаще в опытной группе по сравнению с контрольной. Аналогичное исследование этих же полиморфизмов провели А. Konings и соавт. [52] в группе 206 шведских и 238 польских рабочих. В обеих популяциях статистически значимая ассоциация была выявлена для одного SNP гена HSP70-hom. Для остальных SNPs генов HSP70−1 и HSP70−2 статистически значимые ассоциации установлены только в шведской популяции. Анализ гаплотипов, образованных тремя однонуклеотидными полиморфизмами, выявил значимую взаимосвязь между шумовой тугоухостью и гаплотипом GAC для обеих популяций и гаплотипом CGT для шведской популяции. Тот факт, что гаплотипы значительно ассоциированы с индуцируемой шумом потерей слуха для китайской популяции, но являются редкими или отсутствуют в европейских популяциях, не исключает наличие ассоциации однонуклеотидных замен в генах белков теплового шока с восприимчивостью к шуму и может объясняться этническими различиями.

Другие гены предрасположенности к тугоухости, индуцированной производственным шумом

В эту группу входят гены, информация о которых встречается в единичных исследованиях.

Ген MYH14 кодирует белок, принадлежащий к суперсемейству миозина. Это актинзависимый двигательный белок с разнообразными функциями, включая регуляцию цитокинов, подвижность и полярность волосковых клеток улитки. Ассоциация наличия полиморфизмов (SNP rs667907 и rs588035) с нейросенсорной тугоухостью, вызванной шумом, показана для польской популяции [46].

EYA4 — ген, кодирующий транскрипционный фактор, связанный с формированием кортиева органа. В китайской популяции показана сильная взаимосвязь с развитием индуцируемой шумом потерей слуха для SNPs rs3777781 и rs212769 [53].

К гибели волосковых клеток улитки, особенно под воздействием высокого уровня шума, может приводить и разрушение ДНК активными формами кислорода [54]. Соответственно системы репарации ДНК, вовлеченные в сохранение геномной целостности, очень важны и для сохранения слуха. Ген hOGG1 кодирует ключевой фермент системы репарации оснований, удаляющий из ДНК остатки 8-оксогуанина, образующегося под действием активных форм кислорода. Наиболее детально изучен полиморфизм, который приводит к замене серина-326 на цистеин. Наличие этой мутации ведет к снижению эффективности белка при репарации радиационных и окислительных повреждений ДНК. В китайской популяции для носителей Cys-аллелей показан высокий риск развития тугоухости, вызванной шумом [55]. Кроме этого, H. Shen и соавт. [56] выявили ассоциацию развития тугоухости при воздействии шума с наличием полиморфизма (–656T>G) в гене, кодирующем другой фермент репарации — апуриновую/апиримидиновую эндонуклеазу. Также было показано, что для китайской популяции наличие мутаций в обоих этих генах значительно увеличивает риск развития заболевания.

Известно, что из-за глобального генетического дрейфа региональные популяции могут содержать разнообразные нуклеотидные полиморфизмы, и значимая SNP в одной части мира может не быть релевантной на другом континенте в зависимости от популяционного гаплотипа [57]. Так, например, в китайской популяции S. Wang и соавт. [37] обнаружили «модель множественного локуса», состоящего из генов GJB2, SOD2 и CAT, ассоциированных с индуцируемой шумом нейросенсорной тугоухостью. Для бразильской популяции большая предрасположенность наблюдалась для комбинации генов GSTM1, GSTT1 и митохондриальной гаплогруппы L1 [42]. Такой комбинированный подход учитывает взаимодействие пересекающихся биохимических процессов. R. Clifford и соавт. [58] с помощью базы данных Reactome организовали геномные и эпигеномные данные из научной литературы по нейросенсорной тугоухости, индуцируемой шумом, в систему клеточных метаболических путей. Всего было проанализировано 130 генов. Оказалось, что белки, кодируемые этими генами, в ответ на акустическую травму вызывают в организме 621 реакцию. Наиболее представительными были гены, отвечающие за клеточный ответ на стресс, на тепловой стресс, трансактивацию и активацию фактора теплового шока 1 (p=1·10–12), а также путь передачи сигнала от цитокинов семейства интерлейкина 6, взаимодействие адгеринов и каскад Толл-подобного рецептора 4 (p=3,06·10–6, p=6,07·10–6 и p=5,67·10–6 соответственно). Авторы рекомендуют использовать полученные результаты для дальнейших исследований.

Таким образом, акустическая травма запускает множество ответных реакций в клетке, и если они изменены, например в результате наличия SNPs в генах, кодирующих соответствующие белки, это отражается на функции слуха. Поэтому для успешного лечения или профилактики профессиональной тугоухости должны быть изучены не только гены белков, вовлеченных непосредственно в развитие этого заболевания, но и белков, связанных с развитием заболевания через ряд биохимических реакций.

Проведенный анализ результатов последних исследований показал, что основными мишенями при анализе генетических факторов предрасположенности к индуцируемой шумом нейросенсорной тугоухости являются гены, кодирующие белки систем активации и регуляции фактора теплового шока, обезвреживания активных форм кислорода и передачи сигналов иммунной системы. За рамками нашего обзора остались работы, посвященные ряду эпигенетических факторов, которые могут контролировать молекулярный гомеостаз в ушной улитке. Полногеномное секвенирование и поиск ассоциаций позволят проводить дальнейшее более детальное исследование популяций, что в конечном счете обеспечит развитие персонифицированной медицины.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, Правительства Красноярского края, Красноярского краевого фонда поддержки научной и научно-технической деятельности (проект № 16−44−242097) и средств государственного задания на проведение фундаментальных исследований РАН (проект № 0356−2016−0712).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1Аденинская Е.Е., Бухтиярова И.В., Бушманов А.Ю., Дайхес Н.А., Денисов Э.И., Измеров Н.Ф., Мазитова Н.Н., Панкова В.Б., Преображенская Е.А., Прокопенко Л.В., Симонова Н.И., Таварткиладзе Г.А., Федина И.Н. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике потери слуха, вызванной шумом. Медицина труда и промышленная экология. 2016;3:37−48.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail