Профессиональная нейросенсорная тугоухость относится к заболеваниям, диагностика, лечение и профилактика которых являются одной из актуальных проблем современной оториноларингологии. По данным общероссийской статистики профессиональных заболеваний, уровень хронической профессиональной нейросенсорной тугоухости в ряде отраслей промышленности достигает 35—40% [1]. Особое социальное значение проблемы связано с тем, что профессиональная тугоухость развивается в основном среди лиц активного трудоспособного возраста (42—49 лет) при стаже работы 10—14 лет и нередко ведет к их инвалидизации [2, 3].

По данным Управления Роспотребнадзора по Красноярскому краю, в 2015 г. число профессиональных заболеваний увеличилось на 24,1% по сравнению с 2014 г. Профессиональная патология регистрировалась на 8 территориях Красноярского края, в основном в крупных индустриальных центрах. Наиболее высокие показатели профессиональной заболеваемости отмечены на предприятиях металлургического производства — 43,2% от общего числа случаев, также на объектах строительства (38,5%), транспорта (6,5%) и прочих видов работ (геология — 4,7%). В течение ряда лет лидирующие позиции в структуре профессиональной заболеваемости занимает профессиональная патология, связанная с воздействием производственных физических факторов (вибрация, шум).

В РФ профессиональная тугоухость рассматривается как нейросенсорное повреждение, развивающееся при длительном (до нескольких лет) воздействии шума с преимущественно высокой частотой — 4—6 kHz [4] и уровнем шума, превышающим предельно допустимые параметры (на территории Российской Федерации его значение составляет 80 дБА, СН 2.2.4/2.1.8.562−96)^​1​᠎.

Зарубежные исследователи индуцируемую шумом потерю слуха рассматривают как комплексное заболевание, которое может возникнуть при сочетании шумовых и других вредных факторов, таких как ототоксические вещества, органические растворители, лекарственные препараты, вибрация, а также индивидуальных (высокое кровяное давление и высокий уровень холестерина) и генетических факторов [5—7].

Генетические основы профессиональной тугоухости, вызванной шумом, изучены мало, однако генетическая предрасположенность к этому заболеванию четко продемонстрирована в экспериментах на животных. Среди них исследования нокаутных по какому-либо гену животных, ассоциативные исследования с помощью ПЦР-анализа или иммуногистохимии гена-кандидата, полногеномные исследования ассоциаций, а также РНК-секвенирование. Показано, что мыши линии C57BL/6J, проявляющие возрастную потерю слуха, более восприимчивы к шуму, чем мыши других линий [8—10]. Мыши, нокаутные по генам SOD1–/–, GPX1–/–, PMCA2–/– или CDH23+/–, более чувствительны к шуму, чем мыши дикого типа [11—14]. С использованием технологии полногеномного поиска ассоциаций был показан защитный эффект гена Nox3: полная его делеция приводила к потере слуха мышей при воздействии высокочастотного шума [15]. Кроме этого, в экспериментах на животных с помощью секвенирования РНК были выявлены новые метаболические пути, возникающие вследствие акустической травмы, включая усиленную экспрессию многочисленных генов иммунного ответа, металлопротеиназ, метаболизма глутамата и генов, относящихся к апоптозу, метаболизму и функциям мембран [16—19].

В настоящее время основные исследования генетических аспектов механизма потери слуха вследствие воздействия шума у человека выполнены в рамках ассоциативного подхода, где предполагаемые случайные однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в гене-кандидате, тщательно выбранном на основе информации о его биологической функции, изучают в определенных популяциях [20]. И только Y. Grondin и соавт. [21] использовали методику полногеномного ассоциативного поиска и обнаружили новые SNPs в гене нуклеолина (p<0,01), ассоциированные с тугоухостью, вызванной шумом. Популяционные исследования гена-кандидата преимущественно направлены на исследования SNPs в кодирующих участках гена, в то время как SNPs, возникающие в некодирующих областях генома, исследуются редко. Полиморфизмы регуляторных областей могут дисрегулировать экспрессию белковых изоформ, а полиморфизмы некодирующих областей — воздействовать на экспрессию мРНК [21—23]. Тем не менее исследования на некоторых популяциях позволили определить гены, ассоциированные с риском развития профессиональной нейросенсорной тугоухости, условно разделяемые на четыре группы (см. таблицу). Это гены: 1) окислительного стресса; 2) вовлеченные в поддержание калиевого гомеостаза и формирование межклеточных контактов; 3) кодирующие белки теплового шока; 4) другие гены, ассоциированные с предрасположенностью к тугоухости, вызванной шумом.

Гены окислительного стресса. Окислительный стресс играет важную роль в патологическом механизме развития индуцируемой шумом нейросенсорной тугоухости. Известно, что нарушение слуха происходит, главным образом, из-за необратимой потери волосковых клеток кортиева органа улитки [24—26]. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что окислительный стресс в результате увеличения уровня активных форм кислорода и азота после воздействия шума является преобладающим фактором, вызывающим потерю волосковых клеток. Увеличение активных форм кислорода повреждает митохондрии, что приводит к высвобождению проапоптотических факторов, запускающих клеточный апоптотический ответ [26, 27]. Повреждение происходит в том случае, если антиоксидантные системы неэффективно нейтрализуют активные формы кислорода и азота. В улитке активны две группы антиоксидантных ферментов. Первая включает в себя ферменты, участвующие в метаболизме глутатиона, такие как глутатион-S-трансфераза (GST), глутатионпероксидаза (GPX1) и глутатионредуктаза (GSR). Класс GST включает высоковариабельные в организме человека гены GSTM1 и GSTT1. До 50% европейского населения имеют нулевой генотип (полная делеция гена) гена GSTM1, 25—40% имеют нулевой генотип гена GSTT1 [28]. Второй класс антиоксидантных ферментов включает в себя ферменты, участвующие в разрушении супероксид-анионов и перекиси водорода, такие как каталаза (CAT), супероксиддисмутаза-1 (Cu/Zn SOD1), супероксиддисмутаза-2 (митохондриальная SOD2) и параоксоназа-2 (PON2). Результаты исследований по взаимосвязи между нарушениями генов окислительного стресса и развитием нейросенсорной тугоухости при воздействии производственного шума неоднозначны.

P. Rabinowitz и соавт. [28] анализировали делеции генов GSTM1 и GSTT1 у 58 рабочих, подвергавшихся воздействию шума, и обнаружили, что носительство полноразмерного гена GSTM1 является защитным фактором против потери слуха. Однако к этим выводам следует относиться с осторожностью из-за небольшой выборки данных. Результат по исследованию ассоциации делеции гена GSTM1 с тугоухостью, инициированной шумом, не подтвердился в китайской популяции, при этом была показана выраженная взаимосвязь с наличием делеций в гене GSTT1 [29]. В исследовании, проведенном среди отобранных групп шведских рабочих (восприимчивых к шуму — 103 человека, устойчивых к шуму — 114, исходная база данных — 1200 человек), P.-I. Carlsson и соавт. [30] не обнаружили ассоциации между индуцируемой шумом потерей слуха и генами GSTM1, GSTT1, CAT, SOD, GPX, GSR и GSTP1. Однако в той же популяции была показана ассоциация мутации в гене GSTM1 в сочетании с дополнительными неблагоприятными факторами, такими как курение [31].

Связь генов PON2 и SOD2 с развитием заболевания была выявлена в итальянской популяции [32]. В китайской популяции показана взаимосвязь профессиональной нейросенсорной тугоухости с рядом конкретных мутаций: rs12026 гена PON2 [33], мутации rs4880 гена SOD2 в сочетании с воздействием высокочастотного шума [34], а также ряда полиморфизмов гена SOD1 [35]. Значимая взаимосвязь полиморфизма rs494024 в гене CAT с развитием тугоухости была показана для двух независимых популяций — шведской и польской [36]. В китайской популяции значимыми полиморфизмами в этом гене оказались rs7943316 и rs769214 [37].

Гены, вовлеченные в поддержание калиевого гомеостаза и формирование межклеточных контактов. Вызванная воздействием шума потеря волосковых клеток может быть результатом нарушения регуляции уровня внеклеточного калия при изменении межклеточных контактов между волосковыми клетками и клетками Гензена кортиева органа [24, 38].

Среди генов-кандидатов предрасположенности к индуцируемой шумом нейросенсорной тугоухости выделяют гены калиевых каналов KСNE1, KСNQ1, KCNQ4, KCNJ10, KСNQ3, KCNMB2 [21, 39, 40]; гены GJB1 [40], GJB2, GJB4 и GJB6 [7, 40—43], кодирующие белки семейства коннексинов, образующих щелевые контакты, через которые проходят низкомолекулярные соединения, передающие межклеточные сигналы; а также гены Cdh23 и PCDH15, кодирующие кадгерин 23 и протокадгерин 15, относящиеся к классу молекул клеточной адгезии, также участвующие в передаче сигналов за счет межклеточных контактов между сенсорными волосковыми клетками улитки [43]. Ассоциация между однонуклеотидными полиморфизмами гена Cdh23 и развитием тугоухости при воздействии производственного шума обнаружена в китайской популяции [44], в то время как для польской популяции эта ассоциация не найдена [45]. Для гена PCDH15 значимая связь наличия SNP rs7095441 с развитием шумовой тугоухости найдена для польской и шведской популяций [46]. В китайской популяции для носителей мутантного аллеля SNP rs11004085 в этом гене показано уменьшение риска развития данного заболевания [47].

В шведской популяции предрасположенность к развитию профессиональной тугоухости определялась наличием полиморфизмов в генах KCNE1, KCNQ1 и KCNQ4 [39]. А для полиморфизмов rs2070358 гена KCNE1 и rs34287852 гена KCNQ4 такая взаимосвязь подтверждена и в польской популяции [40]. В этом же исследовании обнаружена значимая взаимосвязь риска развития индуцируемой шумом потери слуха с наличием мутаций в генах GJB1, GJB2, GJB4, KCNJ10 и KСNQ1.

Гены, кодирующие белки теплового шока. Белки теплового шока образуют группу консервативных белков, принимающих участие в синтезе, формировании правильной пространственной структуры, сборке и внутриклеточном транспорте других белков. Они синтезируются во всех клетках тела при физиологических и патологических условиях. Показано, что их экспрессия увеличивается в стрессовых условиях, в том числе и при воздействии шума [48]. Первоначально, индуцируемые воздействием умеренных уровней звука они могут защитить ухо от чрезмерного воздействия шума [49—51]. Взаимосвязь однонуклеотидных замен в генах, кодирующих белки теплового шока (HSP70−1, HSP70−2, HSP70-hom (HSPA1L), с развитием индуцируемой шумом нейросенсорной тугоухости выявлена независимо в трех популяциях — китайской, шведской и польской [44, 52]. М. Yang и соавт. [44] обследовали 194 китайских рабочих автомобильной промышленности, постоянно подвергавшихся воздействию шума. По результатам аудиометрии они были объединены в две группы: 93 восприимчивых к шуму и 101 без нарушения слуха в качестве контроля, при этом статистически значимых различий в генотипе и аллельном распределении не было выявлено. Однако, принимая во внимание, что SNPs могут быть недостаточно информативны при комплексных болезнях, был выполнен анализ гаплотипов. Было показано, что два из шести гаплотипов (GGC и GGT) встречаются значительно чаще в опытной группе по сравнению с контрольной. Аналогичное исследование этих же полиморфизмов провели А. Konings и соавт. [52] в группе 206 шведских и 238 польских рабочих. В обеих популяциях статистически значимая ассоциация была выявлена для одного SNP гена HSP70-hom. Для остальных SNPs генов HSP70−1 и HSP70−2 статистически значимые ассоциации установлены только в шведской популяции. Анализ гаплотипов, образованных тремя однонуклеотидными полиморфизмами, выявил значимую взаимосвязь между шумовой тугоухостью и гаплотипом GAC для обеих популяций и гаплотипом CGT для шведской популяции. Тот факт, что гаплотипы значительно ассоциированы с индуцируемой шумом потерей слуха для китайской популяции, но являются редкими или отсутствуют в европейских популяциях, не исключает наличие ассоциации однонуклеотидных замен в генах белков теплового шока с восприимчивостью к шуму и может объясняться этническими различиями.

Другие гены предрасположенности к тугоухости, индуцированной производственным шумом

В эту группу входят гены, информация о которых встречается в единичных исследованиях.

Ген MYH14 кодирует белок, принадлежащий к суперсемейству миозина. Это актинзависимый двигательный белок с разнообразными функциями, включая регуляцию цитокинов, подвижность и полярность волосковых клеток улитки. Ассоциация наличия полиморфизмов (SNP rs667907 и rs588035) с нейросенсорной тугоухостью, вызванной шумом, показана для польской популяции [46].

EYA4 — ген, кодирующий транскрипционный фактор, связанный с формированием кортиева органа. В китайской популяции показана сильная взаимосвязь с развитием индуцируемой шумом потерей слуха для SNPs rs3777781 и rs212769 [53].

К гибели волосковых клеток улитки, особенно под воздействием высокого уровня шума, может приводить и разрушение ДНК активными формами кислорода [54]. Соответственно системы репарации ДНК, вовлеченные в сохранение геномной целостности, очень важны и для сохранения слуха. Ген hOGG1 кодирует ключевой фермент системы репарации оснований, удаляющий из ДНК остатки 8-оксогуанина, образующегося под действием активных форм кислорода. Наиболее детально изучен полиморфизм, который приводит к замене серина-326 на цистеин. Наличие этой мутации ведет к снижению эффективности белка при репарации радиационных и окислительных повреждений ДНК. В китайской популяции для носителей Cys-аллелей показан высокий риск развития тугоухости, вызванной шумом [55]. Кроме этого, H. Shen и соавт. [56] выявили ассоциацию развития тугоухости при воздействии шума с наличием полиморфизма (–656T>G) в гене, кодирующем другой фермент репарации — апуриновую/апиримидиновую эндонуклеазу. Также было показано, что для китайской популяции наличие мутаций в обоих этих генах значительно увеличивает риск развития заболевания.

Известно, что из-за глобального генетического дрейфа региональные популяции могут содержать разнообразные нуклеотидные полиморфизмы, и значимая SNP в одной части мира может не быть релевантной на другом континенте в зависимости от популяционного гаплотипа [57]. Так, например, в китайской популяции S. Wang и соавт. [37] обнаружили «модель множественного локуса», состоящего из генов GJB2, SOD2 и CAT, ассоциированных с индуцируемой шумом нейросенсорной тугоухостью. Для бразильской популяции большая предрасположенность наблюдалась для комбинации генов GSTM1, GSTT1 и митохондриальной гаплогруппы L1 [42]. Такой комбинированный подход учитывает взаимодействие пересекающихся биохимических процессов. R. Clifford и соавт. [58] с помощью базы данных Reactome организовали геномные и эпигеномные данные из научной литературы по нейросенсорной тугоухости, индуцируемой шумом, в систему клеточных метаболических путей. Всего было проанализировано 130 генов. Оказалось, что белки, кодируемые этими генами, в ответ на акустическую травму вызывают в организме 621 реакцию. Наиболее представительными были гены, отвечающие за клеточный ответ на стресс, на тепловой стресс, трансактивацию и активацию фактора теплового шока 1 (p=1·10^–12), а также путь передачи сигнала от цитокинов семейства интерлейкина 6, взаимодействие адгеринов и каскад Толл-подобного рецептора 4 (p=3,06·10^–6, p=6,07·10^–6 и p=5,67·10^–6 соответственно). Авторы рекомендуют использовать полученные результаты для дальнейших исследований.

Таким образом, акустическая травма запускает множество ответных реакций в клетке, и если они изменены, например в результате наличия SNPs в генах, кодирующих соответствующие белки, это отражается на функции слуха. Поэтому для успешного лечения или профилактики профессиональной тугоухости должны быть изучены не только гены белков, вовлеченных непосредственно в развитие этого заболевания, но и белков, связанных с развитием заболевания через ряд биохимических реакций.

Проведенный анализ результатов последних исследований показал, что основными мишенями при анализе генетических факторов предрасположенности к индуцируемой шумом нейросенсорной тугоухости являются гены, кодирующие белки систем активации и регуляции фактора теплового шока, обезвреживания активных форм кислорода и передачи сигналов иммунной системы. За рамками нашего обзора остались работы, посвященные ряду эпигенетических факторов, которые могут контролировать молекулярный гомеостаз в ушной улитке. Полногеномное секвенирование и поиск ассоциаций позволят проводить дальнейшее более детальное исследование популяций, что в конечном счете обеспечит развитие персонифицированной медицины.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, Правительства Красноярского края, Красноярского краевого фонда поддержки научной и научно-технической деятельности (проект № 16−44−242097) и средств государственного задания на проведение фундаментальных исследований РАН (проект № 0356−2016−0712).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.