Острый кашель — наиболее частая причина посещения врача общей практики, терапевта поликлиники [1, 2], а также с этим симптомом приходится сталкиваться врачу-оториноларингологу. Чаще всего кашель развивается при гриппе, острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), реже при пневмонии, остром бронхите (табл. 1). Острый кашель при ОРВИ у практически здоровых людей, как правило, малопродуктивный, часто сухой и разрешается в течение 2—3 нед. Однако в ряде случаев у пожилых и людей старческого возраста, курильщиков, страдающих хроническим бронхитом (ХБ), людей с аллергическими заболеваниями, нередко при ОРВИ наблюдается продуктивный кашель с выраженными нарушениями экспекторации мокроты. Часто у пациентов с ОРВИ кашель не прекращается после нормализации температуры, исчезновение симптомов интоксикации, слабости и др. и продолжается длительное время, т. е. развивается так называемый постинфекционный кашель, который может продолжаться до 8—10 нед.
Лечение кашля без попытки выяснения причины его развития некорректно. При установленной причине в первую очередь должно проводиться этиотропное и патогенетическое лечение основного заболевания, а параллельно — медикаментозное лечение, направленное на облегчение кашля.
В настоящее время известно большое количество лекарственных средств (ЛС), которые, воздействуя на вязкоэластичные свойства и адгезивность бронхиального секрета (БС), облегчают его экспекторацию. Одни препараты, известные уже не одно столетие, нередко причисляются к средствам так называемой народной медицины, другие были синтезированы и стали широко применяться с середины XX века. Препараты, созданные специально для воздействия на БС, очищения дыхательных путей (ДП) от патологического содержимого, называют мукоактивными (МАП). В соответствии с преобладающим механизмом действия их можно классифицировать как отхаркивающие (экспекторанты), мукорегуляторы, муколитики и мукокинетики (табл. 2) [3, 4].
Деление это в некоторой степени условно, так как и мукокинетик амброксол и мукорегулятор карбоцистеин обладают возможностью расщеплять межмолекулярные связи мукополисахаридов БС, а муколитик ацетилцистеин обладает антиадгезивными свойствами. В то же время особенности механизмов действия наиболее часто и успешно применяемых МАП — амброксола, ацетилцистеина и карбоцистеина требуют правильного выбора препарата в каждом конкретном случае. Так, пациентам с хорошо выраженным кашлевым рефлексом можно рекомендовать назначение муколитиков. В то же время БС с резко сниженными вязкостью и эластичностью вызывает особенные затруднения экспекторации у больных со сниженным кашлевым рефлексом, нередко приводя к «затоплению» легких. Эта ситуация особенно актуальна для ослабленных больных, лиц пожилого и старческого возраста, маленьких детей, пациентов, перенесших травмы грудной клетки, при сухом плеврите и др. В этих случаях корректно использовать мукокинетик амброксол, улучшающий мукоцилиарный клиренс (МЦК), не требующий особенных усилий для экспекторации мокроты.
Амброксол — активный метаболит бромгексина, синтетического производного алкалоида вазицина. Поэтому действие его аналогично последнему, хотя он превосходит бромгексин и по скорости наступления эффекта, и, благодаря отсутствию негативных свойств, присущих последнему, по способности вызывать бронхиальную обструкцию и выраженный противокашлевой эффект [4].
После приема внутрь амброксол практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается приблизительно через 0,5—3 ч. Связывание с белками плазмы составляет около 90%, T½ — 7—12 ч. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. В виде водорастворимых метаболитов на 90% экскретируется с мочой [4].
Препарат в первую очередь обладает мукокинетическим действием, непосредственно оказывая стимулирующее действие на реснички мерцательного эпителия, восстанавливая тем самым МЦК. Потенцирует мукокинетический эффект и стимулирует образование БС пониженной вязкости за счет изменения свойств мукополисахаридов и разрушения полимеров Б.С. Но, пожалуй, основной вклад в эффекты амброксола вносит его свойство увеличивать количество сурфактанта, потенцируя его синтез в клетках Клара и альвеолярных пневмоцитах II типа, так и препятствуя его распаду [5]. Сурфактант — поверхностно-активное вещество, которое: 1) препятствует спадению альвеол во время выдоха путем уменьшения поверхностного натяжения на уровне границы жидкость — воздух; 2) защищает легкие от повреждения и способствует удалению инородных частиц из дыхательных путей, участвуя в мукоцилиарном клиренсе; 3) обладает бактерицидной активностью против грамположительных микроорганизмов и стимулирует функцию макрофагов легких по перевариванию бактерий; 4) участвует в регуляции микроциркуляции в легких и проницаемости стенок альвеол, препятствует развитию отека легких. Располагаясь на границе между слоями золь и гель БС, сурфактант способствует поддержанию его двуслойности [6]. Это улучшает реологические свойства БС, снижая его вязкость и адгезивность. Разжижение Б.С. происходит без риска «затопления» легких.
Нарушение синтеза сурфактанта и ускоренное его разрушение могут происходить при различных патологических состояниях и лечебных манипуляциях: гипоксии, воспалительных процессах в легких, мелких бронхах и бронхиолах злокачественных новообразованиях, воздействии табачного дыма, инфекции ДП (особенно грамотрицательной флорой, микоплазмой), сахарном диабете, длительном (4—6 ч) фторотановом наркозе, искусственной вентиляции легких, необходимости длительных ингаляций кислорода в высоких концентрациях, применении ингаляционной терапии с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) и др.
Исходя из этих положений, становится ясным, что применение амброксола потенциально полезно при лечении больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), бронхиальной астмой (БА), постоянно получающих ингаляционную терапию, в том числе длительную оксигенотерапию. У больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации (Оитр), в том числе и неврологических ОИТР, на фоне ингаляций или инстилляций амброксола в ДП отмечается интенсивное и равномерное отделение мокроты в течение суток [4].
Сурфактант начинает вырабатываться на 20—24-й неделях эмбрионального развития плода, полностью система сурфактанта созревает к 35—36-й неделям внутриутробного развития, и интенсивный выброс его происходит в момент родов. В ряде клинических исследований показано, что только для двух препаратов доказана способность ускорять созревание легочной ткани плода при угрозе преждевременных родов. Это глюкокортикостероиды и амброксол, причем эффективность их вполне сопоставима. Эти препараты снижают частоту дистресс-синдрома новорожденных в 2—3 раза, но при этом амброксол несравненно более безопасен, чем глюкокортикостероиды. Следует отметить, что при рождении ребенка с дистресс-синдромом амброксол можно назначать непосредственно ребенку с первых часов жизни или через кормящую мать (амброксол проникает в плаценту и в материнское молоко) [7].
Способность синтеза сурфактанта оказывается полезной и при лечении больных острым экссудативным средним отитом. Дело в том, что фосфолипиды, выстилающие поверхность слизистой оболочки евстахиевой трубы, по своей структуре близки к легочному сурфактанту. Потенциальная польза амброксола при лечении этого заболевания показана в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 435 взрослых и детей [8]. Эффективность терапии обусловлена не только воздействием на синтез сурфактанта, но и муколитическим действием амброксола.
Важное место в лечении инфекций органов дыхания (пневмонии, обострения ХОБЛ и др.) принадлежит антибактериальной терапии. Однако назначение этиотропной терапии далеко не всегда оказывает необходимо быстрый эффект. Антибиотики существенно повышают вязкость бронхиальной слизи вследствие лизиса микробных тел, лейкоцитов и высвобождения ДНК. Чрезмерная вязкость бронхиальной слизи затрудняет проникновение в нее антибиотиков.
Впервые данные о том, что амброксол повышает концентрацию антибиотиков в бронхиальном секрете и паренхиме легких, были получены в экспериментальных условиях [9, 10]. Эти результаты были подтверждены для β-лактамных антибиотиков, макролидов и тетрациклина [11—14].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, законченном в 1987 г., было показано, что амброксол приводит к увеличению скорости пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань без изменений концентраций антибиотиков в плазме крови [14]. Сочетанная терапия антибиотиков и амброксола у больных с обострением ХОБЛ приводит к статистически достоверному повышению в бронхиальном секрете концентрации антибиотиков группы β-лактамов и макролидов, уменьшению выраженности кашля и улучшению отхождения мокроты по сравнению с пациентами, получавшими только антибиотики [11—12].
Во многом этот эффект связан с открытым недавно действием амброксола на биопленки — наиболее распространенную форму организации жизнедеятельности микробов. Предположительно влияние амброксола на биопленки может быть опосредовано несколькими механизмами: непосредственным влиянием амброксола на биопленку, повышением концентрации антибактериальных препаратов в среде за счет уменьшения амброксолом вязкости мокроты, улучшением мукоцилиарного клиренса и антиоксидантным и противовоспалительным эффектом амброксола [15].
Амброксол обладает не только антиоксидантным и противовоспалительными эффектами, но и местноаналгезирующим и опосредованным противовирусным. Так, в метаанализе, опубликованном в 2014 г., показана эффективность амброксола при фарингите. В 5 контролируемых исследований были включены 1773 пациента. Отмечено достоверное уменьшение боли в горле при применении 20 мг амброксола versus плацебо [16, 17].
Ферментная антиоксидантная активность амброксола показана в многочисленных экспериментах in vitro и in vivo на животных моделях. Препарат снижает процессы инактивации и деструкции α
Следует отметить, что у амброксола совершенно отчетливо проявляется и иммуномодулирующее действие. Ряд авторов отмечают, что амброксол и кларитромицин в комбинации с ингибиторами нейраминидаз и протеаз могут использоваться в качестве терапии против вирусов гриппа [19].
Это подтверждается тем, что амброксол повышает уровень эндогенных ингибиторов протеаз в БС, выстилающем ДП в ранней фазе вирусной инфекции, а также значительно снижает размножение вирусов гриппа, стимулируя выработку сурфактанта, ингибиторов протеаз, IgA и IgG, усиливая выраженность клеточного иммунного ответа [20—22].
Кроме того, препарат способен угнетать продукцию мононуклеарными клетками медиаторов воспаления интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, стимулировать активность макрофагов. Предполагают, что ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов способно улучшить течение лейкоцит-обусловленного легочного повреждения. В опытах in vitro показано ингибирующее действие амброксола на хемотаксис нейтрофилов [23].
Амброксол одинаково эффективен и in vivo, и in vitro, что позволяет назначать его и внутрь, и парентерально, и в ингаляциях. Этому способствует и большое разнообразие лекарственных форм — таблетки, капсулы, растворы для ингаляций и инъекций, сиропы. Однако после первого приема препарата внутрь действие начинается только через 24—72 ч [4].
В случаях неэффективного продуктивного кашля, особенно у пациентов со сниженным кашлевым рефлексом —маленьких детей, ослабленных, пожилых отсроченный эффект облегчения кашля нарушает комплаенс больных. Нередко пациенты начинают менять препарат. Для быстрого разжижения чрезмерно вязкой мокроты одновременно с пероральным приемом препарата необходимо начать его ингаляционное введение (№ 5—6). Ингаляционное введение амброксола может быть затруднено необходимостью посещения ингалятория поликлиники в случаях острого кашля при ОРВИ, гриппе. В равной степени затруднительно организовать ингаляции препарата в домашних условиях в связи с отсутствием небулайзеров у пациентов, не страдающих хроническими заболеваниями ДП.
В настоящее время в клинической практике лечения кашля применяется новая лекарственная форма амброксола — таблетки для рассасывания без сахара Нео-бронхол производства немецкой компании «Клостерфрау». ЛС уже нашло достойный отклик у многих клиницистов и заняло свою нишу в группе данных препаратов-муколитиков. Препарат представляет собой таблетки желтого цвета большого диаметра с приятными органолептическими свойствами. Каждая таблетка содержит 15 мг амброксола и ряд вспомогательных веществ: акация 850,0 мг, раствор сорбитола 70% 922,2 мг, масло листьев мяты перечной 10,0 мг, масло листьев эвкалипта 2,0 мг, натрия сахаринат дигидрат 1,8 мг и др.
Сразу следует отметить, что 1 таблетка для рассасывания без сахара Нео-бронхол содержит 70% раствор сорбитола (не кристаллизованного), 922,2 мг сухого вещества, что соответствует 0,08 ХЕ (хлебных единиц) и дает возможность больным сахарным диабетом принимать препарат без необходимости коррекции диеты и медикаментозной терапии.
Препарат принимается по схеме: взрослым и детям старше 12 лет рекомендуется в первые 2—3 дня лечения рассасывать по 2 таблетки 2—3 раза в день после еды (дозу можно уменьшить при достижении облегчения экспекторации мокроты), затем по 1 таблетке 2—3 раза в день в течение 5—8 дней. Эффект применения препарата Нео-бронхол проявляется в первые 30 мин от момента приема и продолжается 6—12 ч.
Надсадный кашель с затрудненной экспекторацией мокроты является одним из патогномоничных признаков курильщика со стажем. Утренний кашель беспокоит таких больных вследствие того, что вязкая мокрота затрудняет мукоцилиарный клиренс, особенно в ночные часы. Прием мукоактивных препаратов необходим для предотвращения колонизации микроорганизмами дыхательных путей. В данной ситуации препарат Нео-бронхол можно принимать не постоянно, а по мере необходимости: 2—3 дня принимать по 1 таблетке утром и днем с перерывом 1—2 дня.
Следует отметить, что раннее начало действия препарата Нео-бронхол связано со входящими в его состав масла листьев мяты перечной (10,0 мг) и масла листьев эвкалипта (2,0 мг). По классификации мукоактивных препаратов R. Balzamo и соавт. [3] эти вещества относятся к разряду экспекторантов (табл. 2). Перечная мята — вид, выведенный искусственно, методом скрещивания диких видов мяты — водной и колосковой. Листья растения содержат эфирное масло (2,5%), основным компонентом которого является ментол, а также другие вещества — эфиры, терпен, феландрен, пинен, ясмон, пиперитон, ментофуран, флавоноиды и т. д. Ментол является природным охлаждающим веществом, которое обладает хорошо знакомым всем нам запахом [24]. Его применение помогает уменьшить кашель, поскольку ментол воздействует на холодовые рецепторы в носу и горле [25]. Кроме того, препараты из листьев мяты обладают антисептическим, противовоспалительным, отхаркивающим, успокаивающим, болеутоляющим и др. эффектами. Экстракт мяты используется для ингаляций при воспалении слизистой горла, носа, трахеи, при бронхите ментол превращает мяту в бактерицидное растение и является важным компонентом лекарств, снимающих симптомы простуды, способствующим улучшению физического состояния организма и повышению настроения. Эвкалипт шаровидный (Eucalyptus globulus), относится к фармакопейным растениям [26]. Эфирное масло, содержащееся в листьях эвкалипта (до 3%), — основная составляющая его целительной силы. Главной составляющей эфирного масла является цинеол (до 80%), который и обусловливает фармакологические свойства эвкалипта. Кроме цинеола, в эфирном масле обнаружены пинен, терпены, пинокарвон, ряд фитонцидов, обладающих широким спектром биологического действия. Эвкалипт шаровидный обладает антисептическим, противовоспалительным, ранозаживляющим, обезболивающим, седативным, отхаркивающим свойствами. Эфирное масло эвкалипта проявляет высокую активность в отношении большинства видов патогенной микрофлоры, в том числе губительно и для чрезвычайно устойчивой стафилококковой и стрептококковой инфекции. Эвкалиптовое масло применяют для ингаляций и полосканий в случае простудных (в том числе обусловленных вирусной инфекцией) заболеваний, лечения ринита, фарингита, ангины, ОРВИ, сопровождающихся трахеитом или ларингитом. В 2006 г. в проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН под руководством академика РАМН В.Г. Кукеса было завершено открытое несравнительное исследование эффективности препарата Нео-бронхол при приеме внутрь в течение одной недели у взрослых пациентов с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей, сопровождающихся выделением вязкого и трудноотделяемого секрета. В исследование были включены 40 пациентов обоего пола в возрасте от 16 до 70 лет. Среди них было 16 больных острым бронхитом (39%), 7 больных хроническим бронхитом (18%) и 17 больных хроническим обструктивным бронхитом (43%).
Препарат Нео-бронхол назначали по вышеуказанной схеме. Длительность лечения составляла от 5 до 10 дней. Антибиотики по показаниям принимали 11 пациентов. Жаропонижающие препараты (парацетамол или ибупрофен) в терапевтических дозировках принимали 15 пациентов с острым бронхитом.
Пациенты предъявляли жалобы на одышку (от легкой до умеренной), сухой кашель, часто «лающий» при остром, особенно вирусном бронхите, «надсадный» с выделением незначительного количества вязкой трудноотделяемой мокроты слизисто-гнойного характера (преимущественно у пациентов с хроническим бронхитом).
Показатель выраженности кашля на второй день наблюдения статистически достоверно уменьшился на 55%, на 3-й — на 68%, на 4-й день приема препарата Нео-бронхол легкий кашель отмечали 8 пациентов, на 5-й и 8-й дни — только 6 пациентов, страдающих хроническим бронхитом.
Показатель отделения мокроты, принятый в настоящем исследовании, ко 2—3-му дню статистически достоверно вырос на 46 и 38% соответственно за счет исчезновения изнуряющего сухого непродуктивного кашля у пациентов с острым бронхитом и улучшения отхождения мокроты у пациентов с хроническим бронхитом за счет снижения ее вязкости. К 4-му дню наблюдения этот показатель достоверно уменьшился на 30% по отношению к исходному и на 53% по отношению ко 2-му дню наблюдения. К 5—8-му дню применения препарата Нео-бронхол небольшое количество слизистой мокроты отделялось только у 6 пациентов с хроническим бронхитом.
Терапевтическое действие препарата Нео-бронхол начинает проявляться в первые сутки приема, максимального эффекта достигает к 3-м суткам и практически полностью купирует кашель к 5—8-м суткам, а также приводит к трансформации сухого кашля во влажный, разжижению БС и улучшению дренажной функции бронхов.
Особенности пути введения препарата Нео-бронхол обусловливают следующие механизмы его действия:
— абсорбция в полости рта с быстрым попаданием в кровеносное русло и созданием высокой концентрации в плазме крови;
— ингаляция — образующиеся при рассасывании летучие вещества — амброксол, ментол, цинеол — вдыхаются и, попадая в трахею и бронхи, оказывают муколитический, антисептический, антибактериальный и др. эффекты, характерные для препарата;
— орошение летучими соединениями рецепторов воспаленной слизистой гортани, глотки, носа оказывает немедленный противокашлевой эффект.
Именно поэтому амброксол оказывает эффект непосредственно в момент приема препарата Нео-бронхол.
Препарат Нео-бронхол показан пациентам с острыми и хроническими заболеваниями ДП, сопровождающихся выделением вязкого и трудноотделяемого секрета.
Препарат Нео-бронхол (таблетки для рассасывания) может быть рекомендован для применения в комплексной терапии пациентов с острыми и хроническими заболеваниями ДП, сопровождающихся выделением вязкого и трудноотделяемого БС: острый и хронический бронхит, пневмония, ХОБЛ, БА с затруднением отхождения мокроты, бронхоэктатическая болезнь.