Носовой секрет (НС) играет важную роль в реализации защитных и гомеостатических функций верхних дыхательных путей. В физиологических условиях продукция НС достигает 1-2 л в сутки. Качественный и количественный состав НС характеризуется наличием в нем таких компонентов, как вода (95%), белки (1-3%) - содержание общего белка достигает 14,5±7,4 мг/мл; углеводы (1%), липиды; нуклеиновые кислоты (1%); сурфактант (0,8%); электролиты (1%) - Na (34,2±3,7 мэкв/л); К (5,96±1,33 мэкв/л); Са (3,9±0,9 мэкв/л) и др., а также антипротеазы, антиоксиданты. Сухая масса НС составляет 19,7 мг/мл [1]. Он представляет собой щелочной протеид, который при рН 7,5-7,6 превращается из золя в гель. Вне полости носа рН НС колеблется в пределах 7,0-8,4, в то время как непосредственно в полости носа - 6,71-7,65, а по некоторым данным, снижается до 4,6-6,5. Считается, что слизь полости носа стерильна при рН 6,5. Между тем она часто бывает стерильной, когда реакция становится щелочной. А.В. Брофман [2] установил, что среднее значение рН слизи полости носа у лиц без каких-либо изменений в слизистой оболочке (СО) составляет 7,27, при хроническом катаральном рините - 7,54, хроническом гипертрофическом рините - 7,35, хроническом атрофическом рините - 7,40, хроническом синуите - 7,36 [2, 3].
В НС содержится ряд неспецифических и специфических защитных факторов, способствующих обезвреживанию и удалению микроорганизмов. К первым относятся гликопротеиды, лизоцим, лактоферрин, комплемент, протеазы-ингибиторы, секреторные глюкозидазы, интерферон. Специфические факторы представлены иммуноглобулинами, выполняющими роль защиты СО от микроорганизмов. Благодаря деятельности этих факторов происходит активная нейтрализация вирусов, токсинов, лизис бактерий [4].
В физиологических условиях НС располагается на поверхности СО полости носа тонким слоем, толщина которого достигает 5-10 мкм и имеет двухфазную структуру [5, 6]. При этом реснички клеток мерцательного эпителия находятся и движутся в более глубоком слое (так называемой перицилиарной жидкости), толщина которого 6-8 мкм соответствует высоте реснички. Перицилиарная жидкость представляет собой золь - высокодисперсную коллоидную систему с жидкой (газообразной) дисперсионной средой, в объеме которой распределена другая фаза в виде капелек жидкости, пузырьков газа или мелких твердых частиц. В золях частицы дисперсной фазы не связаны в пространственную структуру и свободно участвуют в движении [7].
Поверхностный слой НС имеет свойства геля - структурированной дисперсной системы, состоящей из высокомолекулярных и низкомолекулярных веществ. Один из компонентов геля образует непрерывную трехмерную макромолекулярную сетку, выступающую в роли каркаса, пустоты в которой заполнены низкомолекулярным растворителем - дисперсионной средой [8].
Толщина слоя геля обычно составляет 0,5-2 мкм. Таким образом, золь, имеющий низкую вязкость, близкую к вязкости воды, действует как вспомогательная среда, способствующая координации движений ресничек, которые перемещают слой геля, вязкость которого примерно в 1000 раз больше вязкости золя.
Реологические свойства НС в значительной степени определяются наличием в его составе гликопротеидов, или муцинов, которые являются одним из основных компонентов отделяемого СО носа и респираторного тракта в целом. Муцины продуцируются бокаловидными клетками эпителия и/или клетками специализированных слизистых желез и характеризуются низким содержанием аминокислот и высоким (до 80%) - углеводов: фукозы, галактозы, N-ацетилглюкозаминов, N-ацетилгалактозаминов, сиаловой кислоты. В зависимости от химического состава композиция мукогликопротеидов, состоящая из кислой и нейтральной фракций, подразделяется на три группы: сиаломуцины, сульфомуцины (кислые) и фукомуцины (нейтральные). Нейтральная фракция представлена белково-полисахаридными соединениями, которые имеют довольно прочную связь между белковой и углеводными частями. Отделяемое СО дыхательных путей у здоровых людей характеризуется наличием кислых муцинов с большим содержанием сиаловой кислоты [9].
Ключевыми свойствами муцинов является большая молекулярная масса (200 000-500 000 Д), высокое содержание углеводов (50-80% от массы молекулы), наличие разветвленных олигосахаридных цепочек, связаных О-гликозидной связью с белком, и, наконец, большое количество тандемных повторов как в нуклеотидной последовательности генов, так и в кодируемой ими полипептидной цепи. К важным характеристикам очищенных муцинов относят также специфический аминокислотный состав с высоким уровнем серина, треонина и пролина, большое содержание углеводов [10].
Для мукогликопротеидов характерно большое количество перекрестных связей, в частности S-S связей, а также ионных, водородных связей и сил Ван дер Ваальса. Благодаря этому, НС обладает вязкостью и эластичностью [10].
Одним из важных параметров, характеризующих вязкость секрета СО дыхательных путей, является соотношение кислых и нейтральных гликопротеинов. В нормальных условиях в бронхиальном секрете более высокая концентрация кислых муцинов, а при гнойном воспалении в СО бронхов - повышается уровень нейтральных муцинов [11, 12]. Таким образом, с физической точки зрения, НС, как и любая другая слизь, продуцируемая в организме, представляет собой вязкоупругое вещество. С одной стороны, ему присуще свойство жидкости - текучесть, а с другой стороны - свойство твердого тела, способность выдерживать определенную нагрузку [10, 13, 14].
Реологические характеристики НС играют важную роль в обеспечении оптимальных параметров мукоцилиарного транспорта. В экспериментальных исследованиях показано, что общее сопротивление слизи, а также соотношение между вязкостью и упругостью отделяемого СО респираторного тракта являются основным условием эффективности мукоцилиарного клиренса [15].
Экспериментальным путем установлено, что значение адгезивности слизи лягушки, показатели которой сопоставимы с аналогичными показателями респираторной слизи человека в норме, составляет 57,3±17,1 мм. Считается, что адгезивность от 50 мм и выше при скорости растяжения
10 мм/с является наилучшим реологическим показателем для оптимального механического сцепления слизи и ресничек [14]. Однако эти свойства НС значительно изменяются при воспалительных процессах в полости носа и ОНП. Например, при хроническом синусите адгезивность слизи составляет 26,5±12,2 мм, т.е. почти в два раза ниже параметров слизи здорового человека, а при гнойном рините эти показатели ниже на 5-15 мм по сравнению с НС пациентов с воспалительным процессом в ОНП, что объясняется разным характером отделяемого СО [16].
Эффективность мукоцилиарного клиренса в значительной степени зависит от режимов секреции слизистого отделяемого. Начало воспалительного процесса в СО респираторного тракта сопровождается увеличением продукции слизи преимущественно железами подслизистого слоя. Вследствие этого в составе НС нарастает количество жидкости, что сопровождается повышением его текучести и стимуляцией мукоцилиарного клиренса [17].
Однако по мере прогрессирования воспалительного процесса происходит увеличение продукции слизи бокаловидными клетками. На этом фоне возникает изменение реологических свойств НС, наблюдается скопление большого количества вязкой мокроты, что оказывает отрицательное влияние на двигательную активность ресничек мерцательного эпителия СО дыхательных путей [17].
О значении реологических свойств отделяемого СО респираторного тракта свидетельствует, в частности, тот факт, что вследствие перечисленных изменений у больных хроническим бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких скорость мукоцилиарного транспорта снижается на 10-55%, а при дальнейшем повышении вязкости и адгезивности мокроты возможна его полная блокада [18, 19].
Изменения свойств НС при различных патологических состояниях имеют различную выраженность и направленность. У больных с воспалительными процессами в нижних дыхательных путях в секрете СО респираторного тракта увеличивается содержание нейтральных муцинов и муцинов с высоким содержанием сульфата. В частности, при кистозном фиброзе гиперпродукция слизи и увеличение ее вязкости сопровождается увеличением степени гликозилирования муцинов и содержания некоторых сахаров и сульфата [10].
Наряду с гликопротеидами, существенный вклад в повышение вязкости и снижение эластичности бронхиального секрета при хроническом бронхите вносит увеличение пассивной фильтрации альбумина и уменьшение содержания в НС SIgA, что приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса и способствует развитию бронхиальной обструкции [20].
Важным фактором, определяющим вязкость и упругость НС при хроническом синусите, является концентрация фукозы, являющейся маркером гликопротеинов, и уровень IgG в отделяемом СО, увеличение содержания муцинов в отделяемом СО ОНП [21].
Следовательно, изменение реологических свойств НС под влиянием различных повреждающих факторов в значительной степени обусловлено избыточным количеством слизи, продуцируемой первично-активированными бокаловидными клетками. В свою очередь, увеличение вязкости НС, замедление скорости мукоцилиарного транспорта способствует нарушению процессов дренажа и самоочищения ОНП. Например, при остром гнойном синусите время мукоцилиарного клиренса верхнечелюстной пазухи превышает контрольное значение этого показателя в 1,5 раза, а при рецидивирующих формах заболевания - в 1,8 раза [22].
Следует отметить, что при гнойном воспалении в отделяемом СО наблюдается нарастание уровня нейтральных муцинов и повышенная активность протеолитических ферментов. Перечисленные сдвиги способствуют еще большему увеличению вязкости и адгезивности слизи, снижению ее эластичности и закономерному угнетению мукоцилиарной активности.
Таким образом, согласно данным литературы, реологические свойства НС являются важным условием реализации защитных функций СО респираторного тракта и, в частности, носа и ОНП. Современные взгляды на механизмы формирования реологических характеристик НС дают представление о значении нарушений вязкости и эластичности отделяемого СО носа и ОНП в патогенезе воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. В этом плане особую актуальность приобретают лекарственные средства направленного действия, улучшающие реологические свойства НС. Патогенетическое значение таких препаратов в комплексной терапии острых и хронических синуситов обусловлено их способностью улучшать реологические свойства НС за счет снижения его вязкости и адгезивности, уменьшать назальную обструкцию, повышать эффективность мукоцилиарного транспорта и антиинфекционную устойчивость СО верхних дыхательных путей.
Все мукоактивные средства принято делить на три основные группы:
- муколитики, влияющие на реологические свойства (вязкость и эластичность) слизи - трипсин, химотрипсин, химопсин, террилитин, имозимаза, ацетилцистеин, L-цистеин, месна, гвайфенезин, а также некоторые антибиотики (норфлоксацин) и препараты растительного происхождения (синупрет, геломиртол);
- мукокинетики, ускоряющие транспорт слизи - симпатомиметики, метилксантины, амброксол, ацетилхолин, гистамин;
- мукорегуляторы, уменьшающие внутриклеточное образование слизи (карбоцистеин, ипратропиума бромид, индометацин, фенспирид, глюкокортикоиды, макролиды).
Мукоактивными средствами непрямого действия являются производные карбоцистеина. Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы - фермента бокаловидных клеток СО. Он нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов, что восстанавливает вязкость и эластичность НС (снижает количество нейтральных гликопротеидов и повышает количество гидроксисиалогликопротеидов), а также восстанавливает до нормы количество бокаловидных клеток, восстанавливает секрецию активного IgA (фактор специфической защиты) и число сульфгидрильных групп (фоктор неспецифической защиты), улучшает мукоцилиарный транспорт [23, 24].
Кроме того, мукорегуляторными свойствами обладают некоторые макролиды. Для изучения влияния перорального кларитромицина на реологические свойства слизи у 18 больных хроническим синуситом изучили адгезивность, вязко-эластичность и содержание твердых компонентов в носовой слизи до и после 4-недельного курса лечения кларитромицином [25]. Полученные данные свидетельствуют, что лечение кларитромицином моделирует реологические свойства НС: снижается значение соотношения вязкость/эластичность, что способствует восстановлению реологических свойств слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс у больных [26, 27].
Муколитические ферменты - трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза. Разрушают пептидные связи в молекуле глюкопротеидов (мукополисахаридов), вызывая их деполяризацию. Используются в оториноларингологии давно, но имеют ряд выраженных побочных эффектов, которые ограничивают возможность их широкого распространения, к тому же их не используют в детском возрасте [28, 29].
В последнее время свою эффективность в лечении ринита и синусита доказали фитопрепараты, обладающие противовоспалительным и муколитическим действием. Классическим и наиболее известным представителем данной группы является синупрет. В его состав входят компоненты хорошо известных лекарственных растений: корень горечавки, трава вербены и щавеля, цветы первоцвета и бузины. Синупрет снижает вязкость секрета за счет стимуляции секреторных клеток слизистой оболочки бронхов и ОНП. Общими фармакологическими свойствами растений, входящих в состав препарата, являются способность блокировать фазу экссудации и уменьшать проницаемость сосудистой стенки. За счет этого синупрет способен уменьшать выраженность отека СО полости носа и облегчать эвакуацию секрета из ОНП. Другим аспектом его лечебного эффекта является способность цветов первоцвета повышать активность реснитчатого эпителия и ускорять эвакуацию секрета из дыхательных путей, т.е. оказывать не только муколитическое, но и мукокинетическое действие. Эффективность препарата в плане активации механизмов мукоцилиарного клиренса была показана в группе детей, страдающих муковисцидозом [30].
Одним из наиболее важных свойств синупрета является потенцирование действия антибиотиков, причем этот эффект был доказан в контролируемых исследованиях. Первые подобные исследования, проведенные в Германии еще в 1980 г., подтвердили этот факт. Позднее было показано, что при остром и обострении хронического синусита добавление синупрета к обычной антибиотикотерапии увеличивает ее эффективность примерно на 35% [31, 32]. Однако при назначении фитопрепаратов нельзя забывать о возможности развития аллергической реакции на их компоненты.
Наиболее широко используемым мукоактивным препаратом является N-ацетилцистеин, который выпускается в виде таблеток и назального аэрозоля. Ацетилцистеин способен разрывать дисульфидные мостики в кислых мукополисахаридах и таким образом уменьшать вязкость слизи. За счет наличия SH-группы, способной вступать во взаимодействие с окислительными токсинами, ацетилцистеин обладает и антиоксидантной активностью. Несмотря на широкое эмпирическое использование, эффективность муколитиков в целом пока не считается подтвержденной с позиций современной медицины доказательств [33].
Как видно из этого короткого обзора, существует достаточное количество препаратов, способных оказывать воздействие на реологические свойства слизи и мукоцилиарный транспорт в целом, и такое воздействие имеет смысл для достижения скорейшего лечебного эффекта. Однако отсутствие конкретных рекомендаций по применению этих препаратов при различных назологических формах, а также сложность исследования мукоцилиарного транспорта в клинической практике при лечении заболеваний полости носа и ОНП сдерживают их использование [34].