Принятые сокращения:
АН - аудиторные нейропатии,
ОАЭ - отоакустическая эмиссия,
КСВП - коротколатентные слуховые вызванные потенциалы,
ВВК - внутренние волосковые клетки,
НВК - наружные волосковые клетки,
МП - микрофонный потенциал.
Аудиторные нейропатии (заболевания профиля аудиторных нейропатий) (АН) являются одной из наиболее интригующих и сложных патологий как для диагностики, так и для выбора метода реабилитации. Несмотря на то, что в последнее время данная патология привлекает все большее внимание исследователей и клиницистов, первые статьи, посвященные АН, относятся к 1996 г. [1, 2]. Сегодня во всем мире под наблюдением находятся тысячи пациентов с АН, и число их увеличивается с каждым годом. По данным G. Rance [3] и T. Picton [4], порядка 10% детей, родившихся с сенсоневральной тугоухостью, могут иметь АН. Этот показатель повышается до 15-20% у детей с выраженной степенью тугоухости [5].
Основным клиническим проявлением АН является сенсоневральное снижение слуха разной выраженности (от умеренного до глухоты) с сохранной функцией наружных волосковых клеток. У больных регистрируется отоакустическая эмиссия (ОАЭ), но отсутствуют коротколатентные слуховые вызванные потенциалы (КСВП).
К АН относят функциональные нарушения или патологические изменения в периферическом отделе слухового анализатора (в функциональном комплексе, сформированном внутренними волосковыми клетками (ВВК), нейронами спирального ганглия и синапсами 1-го порядка между ВВК и улитковым нервом). При этом в качестве патофизиологической модели рассматриваются нарушения временной суммации разрядов первичных афферентов.
К основным этиологическим факторам, лежащим в основе развития АН, относятся генетическая и митохондриальная патология [6, 7], вес при рождении менее 1500 г, неонатальная гипербилирубинемия (более 350 мкМоль/л) [8], врожденные пороки развития; асфиксия при родах и пр. [9, 10].
Диагноз «аудиторная нейропатия» используется для описания нарушений слуха, обусловленных дисфункцией ВВК или синапсов между ВВК и волокнами слухового нерва наследственной природы и/или дисфункцией непосредственно слухового нерва. Патология ВВК (аналогичная карбоплатиновой интоксикации у экспериментальных животных) или их синапсов с нервными волокнами выражается в отсутствии КСВП.
Процессы демиелинизации в афферентных волокнах 1-го типа сопровождаются подавлением генерации и распространения ПД в пределах волокна, что в свою очередь ведет к резкому снижению амплитуды КСВП и удлинению ЛП.
Митохондриальная патология сопровождается угнетением синтеза АТФ, энергетическим дефицитом, снижением синхронности разрядов волокон за счет медленного восстановления отдельных нейронов после генерации ПД и резким снижением амплитуды и удлинением ЛП КСВП.
Во всех случаях регистрируются ОАЭ и микрофонный потенциал (МП), определяемый при проведении электрокохлеографии, свидетельствующие о сохранности наружных волосковых клеток (НВК).
Учитывая неточность термина (повреждение ВВК - патология нерва, генетическая природа глухоты, изолированное повреждение нерва при шумовой травме), было принято решение о переименовании аудиторной нейропатии в «аудиторную десинхронизацию» [11].
Дополнительно было предложено подразделение АН на подтипы [12]:
тип 1 - пресинаптический (локализация процесса до места генерации ПД - немиелинизированная, дистальная часть слухового нерва);
тип 2 - постсинаптический (проксимальная часть слухового нерва).
В 2008 г. терминология была пересмотрена с учетом локализации патологического процесса [13]. При вовлечении в процесс слухового нерва и сохранности внутренних волосковых клеток и синапсов было предложено обозначать патологию как заболевание слухового нерва, а при сохранности слухового нерва и поражении синапса - как заболевание слухового синапса. Однако учитывая сложность четкого выделения подтипов, принципиальное значение приобретает проведение дополнительных исследований.
На Международном симпозиуме по аудиологическому скринингу, проходившем в 2008 г. в Комо (Италия) [14], было принято решение переименовать эту патологию в «заболевание профиля аудиторных нейропатий». Сохранение в термине словосочетания «аудиторная нейропатия» было обусловлено следующим:
- распространенность термина;
- наличие спектра тугоухости от незначительной степени снижения слуха до глухоты;
- введение термина «спектр» позволило распространить его не только на патологию нерва, но и на ВВК и синапс.
Характерными для АН симптомами являются:
- незначительные проблемы со слухом и пониманием речи или их отсутствие при патологических аудиологических тестах;
- нарушение разборчивости речи (особенно в шуме) при нормальных порогах слуха (рис. 1);
- флюктуирующая тугоухость;
- функциональная глухота.
На фоне снижения слуха регистрируются ОАЭ и микрофонный потенциал (МП), однако отсутствуют КСВП или регистрируются патологические КСВП (рис. 2)
Характерным для АН является то, что ОАЭ у детей может исчезнуть со временем [2], в то же время МП сохраняется, а пороги слышимости не меняются. Этот факт можно объяснить подавлением сократительной способности НВК или улиткового усилителя. При этом открытым остается вопрос, почему же не меняется амплитуда МП?
МП отражает процессы деполяризации/реполяризации ВК, возникающие в ответ на отклонение стереоцилий [20]. При подавлении деполяризации НВК следовало бы ожидать подавления МП, которое, однако, не происходит, так как последний не зависит от улиткового усилителя. В наших наблюдениях ОАЭ исчезла при сохранном МП у 17 из 82 пациентов (20,7%).
Существует ряд вопросов, ответы на которые существенно облегчили бы подходы к диагностике и реабилитации данной категории больных.
1. Может ли пациент с отсутствием КСВП, нормальной ОАЭ, нормальными порогами слышимости и нормальной разборчивостью иметь заболевание?
2. Насколько патологическими должны быть КСВП? Имеет ли заболевание пациент со снижением слуха в 25 дБ и порогами КСВП на щелчок 50 дБ?
С целью установления пре- или постсинаптической природы поражения рекомендуется использование транстимпанальной ЭКоГ.
В диагностике выделяются два подхода: 1) тестирование сенсорной функции; 2) тестирование невральной функции.
Тестирование сенсорной функции (ВК) включает регистрацию задержанной вызванной ОАЭ или ОАЭ на частоте продуктов искажения и регистрацию МП.
Для выделения МП рекомендуется регистрация КСВП на щелчки переменной полярности (накопление в раздельные каналы) интенсивностью 80-90 дБ нПС (по отношению к нормальным порогам слышимости), предъявляемые через внутриушные телефоны [21]. С целью дифференциации МП и артефакта стимула рекомендуется пережать звуковод внутриушного телефона: если сигнал является артефактом, то и после пережатия звуковода он сохраняется; если зарегистрирован МП, то он исчезнет [9].
Для тестирования функции слухового нерва также рекомендуется регистрация КСВП на щелчки переменной полярности интенсивностью 80-90 дБ нПС с накоплением в раздельные каналы для исключения неверной интерпретации МП в качестве компонента, также как и при выделении МП. При этом МП будет менять полярность с изменением полярности щелчка, в то время как полярность КСВП будет оставаться неизменной [11].
К дополнительным тестам относятся регистрация рефлекса стременной мышцы (что проблематично у детей) и супрессия ОАЭ контралатеральным шумом [22].
При обследовании детей с АН рекомендуется следующий набор тестов:
- анамнез и консультация педиатра;
- отоскопия, КТ и МРТ улитки и слухового нерва;
- медицинское генетическое исследование;
- офтальмологическое исследование;
- неврологическое исследование.
При определении реабилитационных стратегий рассматриваются три основные принципа: 1) этиология заболевания позволяет определить, является ли патологическое состояние постоянным или преходящим [10, 24, 25], и сделать выбор между медикаментозным или хирургическим лечением либо электроакустической коррекцией;
2) учитывая то, что дети с АН и особенно те, кто находился в палатах интенсивной терапии, относятся к группе риска по сопутствующей патологии, раннее выявление отставания в развитии может оптимизировать дальнейшую тактику реабилитации; 3) у детей с АН могут вторично развиваться внутричерепные и периферические нейропатии.
АН может быть как двусторонней, так и односторонней. У всех детей с АН и особенно тех, у кого имеется одностороннее поражение и отсутствуют анамнестические данные, указывающие на возможность развития АН [26], а также с односторонней аномалией челюстно-лицевого скелета [27] необходимо рассматривать вероятность наличия аплазии или гипоплазии слухового нерва. С этой целью рекомендуется проведение КТ и МРТ.
Следует иметь в виду, что у некоторых детей слуховая функция восстанавливается в течение первых двух лет жизни [10].
У детей в возрасте до 24 мес следует очень осторожно относиться к результатам регистрации КСВП (при их отсутствии). Для принятия решения о реабилитации необходимо динамическое наблюдение!
На основании данных литературы и результатов собственных исследований (82 пациента с АН) можно выделить электрофизиологические показатели, характерные для АН [28, 29]:
1. Наличие высокоамплитудного МП и ОАЭ, отсутствие ПД и КСВП: МП присутствует даже при подавлении ОАЭ. Высокая амплитуда МП обусловлена отсутствием эффекта ослабления со стороны стапедиальных рефлексов и медиального оливо-кохлеарного пучка за счет незрелости функции контралатеральной супрессии при недоношенности.
2. Наличие высокоамплитудного положительного суммационного потенциала (СП) с удлиненным латентным периодом (ЛП) указывает на рецепторное, пресинаптическое поражение (до места генерации ПД - немиелинизированная часть слухового нерва), что является показанием для КИ.
Нормальный СП при патологическом ПД и наличии ОАЭ на частоте продуктов искажения указывают на постсинаптическое поражение (нервная дисфункция), вовлекающее проксимальную часть слухового нерва. При этом электрическая стимуляция дистальной части слухового нерва не эффективна.
При регистрации КСВП, как правило, отсутствуют потенциалы на акустическую стимуляцию [30] либо регистрируются патологические КСВП: волна V определяется в 19% наблюдений, волна III и V - в 6%.
Волна V имеет низкую амплитуду, удлиненный ЛП (аналогично КСВП на щелчки околопороговой интенсивности) или представлена рассинхронизированной волной, обычно регистрируемой при стимуляции низкочастотной низкоинтенсивной тональной посылкой.
Особое значение приобретает регистрация КСВП на электрическую стимуляцию (так называемый промонториальный тест) [31, 32].
Регистрация нормальных волн КСВП является указанием на пресинаптическую локализацию процесса, что, наряду с высокоамплитудным положительным СП с удлиненным ЛП, свидетельствует о хорошем прогнозе кохлеарной имплантации [33].
Если КСВП на электрическую стимуляцию не регистрируются, то это свидетельствует о дефиците синхронизации нервного ответа и указывает на постсинаптическую локализацию процесса, что в сочетании с наличием суммационного потенциала и ОАЭ на частоте продуктов искажения свидетельствует о плохом прогнозе КИ.
Нередко при отсутствии КСВП регистрируются стационарные слуховые вызванные ответы (несмотря на одни и те же источники их генерации). Причиной этого могут быть: 1) различия в калибровке и эффективных уровнях стимуляции (модулированные тоны/щелчок или тональный импульс), 2) методика регистрации стационарных ответов обеспечивает выделение менее синхронных реакций, 3) различия в параметрах фильтрации - низкочастотный срез 10 Гц и ниже при регистрации стационарных ответов, 100 Гц и выше - при регистрации КСВП, 4) характеристики преобразователей.
Важно помнить, что пороговая чувствительность и пороги стационарных ответов при АН не коррелируют!
Стационарные слуховые вызванные ответы могут использоваться для оценки передаточной функции временной модуляции, определяя тем самым процессы временной обработки, которые нарушаются при АН.
Дополнительная информация может быть получена при регистрации КСВП на речевые сигналы [34, 35]. Слог «да» вызывает комплекс волн, имеющий сходство с временной структурой стимула. Комплекс имеет быстрое начало (представлено волной V), сопровождающееся ответом, следующим за частотой формант гласной.
У больных с АН отсутствует ответ на согласную (волна V). Часть ответа, следующая за частотой, генерируется в ростральной части ствола мозга на уровне верхнеоливарного комплекса субпопуляцией нейронов, способных реагировать на каждый цикл тональной стимуляции (с частотами до 1500 Гц).
Нарушение синхронизации на уровне слухового нерва при АН сопровождается нарушением ответов нейронов ствола мозга.
Корковые ВП: среднелатентный СВП, длиннолатентный СВП, Mismatch Negativity (MMN), Р300
При невозможности определить пороги слышимости у детей, а также для определения прогноза реабилитационных мероприятий рекомендуется регистрация СВП коркового происхождения [15, 36, 37]. Больные, у которых регистрировались длиннолатентные СВП и отрицательный потенциал рассогласования (MMN), имели достоверно больший процент распознавания слов и лучшие результаты при использовании усиления [15].
Наличие MMN (рис. 3)
Отсутствие электрически вызванных средне- и длиннолатентных СВП у больных АН коррелирует с ухудшением восприятия речи.
В некоторых случаях возможна также регистрация корковых ВП у больных при отсутствии средне- и коротколатентных СВП (рис. 4),
У больных с АН отмечается достоверное изменение потенциала N
Отмеченные изменения характерны как для нарушения временной обработки (низкие частоты), так и для невральной адаптации (высокие частоты).
Из 118 детей с диагностированной АН у 42% была отмечена недоношенность и нахождение в палатах интенсивной терапии, искусственная вентиляция легких и гипербилирубинемия [38]. Авторы отметили, что у 2/3 детей, которым была проведена МРТ, имелось по крайней мере одно внутричерепное осложнение, а у 41% - 2 и более внутричерепных осложнений.
Скрининг
При проведении скрининга, основанного на регистрации ОАЭ, АН не выявляются. Это свидетельствует о том, что для повышения эффективности универсального аудиологического скрининга необходимо проведение сочетанной регистрации ОАЭ и КСВПВ.
В соответствии с рекомендациями Joint Committee of Infant Hearing [39] новорожденным, находящимся в палатах интенсивной терапии более 5 дней, должна проводиться регистрация КСВП.
Учитывая то, что при повышенном уровне билирубина и/или низком весе при рождении может иметь место восстановление слуховой функции [10, 24], для принятия решения о реабилитации (имплантация) необходимо динамическое наблюдение. Кроме того, регистрация КСВП должна проводиться детям, в семье которых имелись нарушения слуха в детстве, а также детям с сенсорными моторными нейропатиями.
Генетические исследования
При невозможности определения локализации поражения при сенсоневральном снижении слуха либо невозможности определения локализации патологического процесса при АН (пре- или постсинаптическое поражение) целесообразно проведение молекулярных генетических исследований на предмет наличия мутаций (особенно при несиндромальной тугоухости). Сегодня известны как минимум 6 генов, ответственных за развитие АН:
1. Мутация гена DFNB9 (OTOF) в хромосоме 2р 22-23 ответственна за продукцию белка Otoferlin. Белок локализуется в ВВК [7, 40]. Мутация гена OTOF ответственна за множество несиндромальных форм нейропатий [41]. При этом изменения имеют место только в синаптической области ВВК. Otoferlin является сенсором вхождения Ca2+ в ВВК из синапса.
2. Мутация гена DFND59, кодирующего белок Pejvakin, в хромосоме 2q31.1-31.3, приводит к повреждению белка, обнаруженного в клетках спирального ганглия и структур слуховых проводящих путей. В отличие от мутации OTOF имеет место невральная тугоухость [42].
3. Несиндромальный доминантный тип прогрессирующей АН, обусловленный патологией хромосомы 13q14-21 (AUNA1) [12, 43]. Ген неизвестен, равно как и механизм действия. Симптоматика аналогична той, которая имеет место при мутации гена DFND59.
4. Мутация гена DIAPH3, кодирующего белок Diaphanous, приводит к нарушению регуляции актина, стабилизации микротубул, что сопровождается нарушением синаптической передачи. Формируется несиндромальный доминантный тип АН [44].
5. Мутация гена R445H приводит к нарушению синтеза белка OPA1, что сопровождается развитием постсинаптической АН за счет нарушения функции окончаний немиелинизированной части слухового нерва. КИ активируют проксимальную миелинизированную часть нерва [45, 46].
6. Мутация гена MPZ приводит к потере ганглионарных клеток центральных и периферических волокон слухового нерва [47]. При этом ВВК и НВК (повреждается до 30% клеток в верхушечном завитке) не повреждаются. Снижение слуха обусловлено нарушениями на аксональном уровне. Дополнительный эффект оказывает рассинхронизация разрядов оставшихся волокон.
Реабилитация больных с АН
Выбор метода реабилитации при подтверждении диагноза АН во многом усложняется как комплексностью природы заболевания, так и ограниченностью диагностической информации о локализации патологического процесса и вариабельностью реабилитационных технологий. Исходя из этого, при наличии остаточного слуха прежде всего необходимо начинать реабилитацию с попыток слухопротезировать ребенка, основываясь на подходах доказательной аудиологии [48, 49].
Слухопротезирование
На диагностическом этапе ситуация осложняется за счет того, что не регистрируются электрофизиологические ответы и приходится ориентироваться на поведенческие реакции ребенка на звуки и речь. При отсутствии динамики рекомендуется слухопротезирование.
При АН нарушается временная обработка и кодирование временных характеристик речи, что приводит к диссоциации результатов тональной и речевой аудиометрии. Учитывая то, что СА обеспечивают усиление, но не компенсируют дефицита временной обработки, результаты протезирования детей с АН всегда хуже, чем результаты у детей с сенсоневральной тугоухостью.
Исходя из предпосылки о том, что улучшение соотношения сигнал/шум у этих детей будет сопровождаться улучшением восприятия речи и развития языка [50], следует предусматривать использование FM-систем.
Для рекомендации слухопротезирования необходимо ответить на следующие вопросы:
1. Наличие ОАЭ свидетельствует о нормальной функции НВК. Не повредятся ли НВК при использовании усиления?
2. Нарушение временной обработки не может быть компенсировано при помощи усиления. Что следует рекомендовать - одностороннее или двусторонне использование FM-систем?
3. Следует ли исключать при протезировании использование компрессии, которая, как известно, вносит искажения во временную обработку усиленного сигнала? Если да, то как будет исключена акустическая травма?
4. Как следует вести себя при флюктуирующей тугоухости?
5. Когда следует ставить вопрос о кохлеарной имплантации?
В соответствии с протоколом, принятым в 2008 г., больным рекомендуется использование линейного усиления (исключение компрессии), использование низкочастотной фильтрации или высокочастотной транспозиции.
Как было отмечено выше [9], у половины детей с АН слухопротезирование эффективно. У этих детей, в отличие от пациентов с отсутствием эффекта, регистрируются корковые СВП. В наших наблюдениях положительный эффект от электроакустической коррекции был отмечен у 38 больных (46,35%).
Современные технологии слухопротезирования определяют необходимость измерения RECD (различия в уровнях звукового давления, измеренные в реальном ухе и камере связи объемом 2 см3) и использования формул предписания усиления и выхода слухового аппарата (DSLv5, NAL), для чего обязательно измерение порогов слышимости. Однако если у детей с сенсоневральной тугоухостью пороги могут быть определены при регистрации частотно-специфичных КСВП или ССВП, то у детей с АН это невозможно. В результате этого определение поведенческих порогов производится в возрасте 6-9 мес.
Кохлеарная имплантация
При отсутствии эффекта от адекватного слухопротезирования (отсутствие прогресса в понимании речи и развитии слуховых и языковых навыков) вне зависимости от поведенческих порогов рекомендуется КИ.
Дополнительно к критериям отбора детей на КИ у больных с АН должны приниматься во внимание следующие факторы:
1. Учитывая то, что у ряда детей имеет место улучшение или восстановление слуха, наблюдаемое в возрасте до 2 лет, родители должны быть информированы об этом. Решение о КИ принимается только при отсутствии динамики поведенческих порогов и КСВП. До 2-летнего возраста должны использоваться подходы к ранней реабилитации, основанные на стимуляции восприятия и продукции речи.
2. Заключение о функциональной сохранности слухового нерва должно основываться на современных методиках МРТ.
3. Дети с отсутствием прогресса в восприятии и продукции речи должны рассматриваться в качестве кандидатов для КИ вне зависимости от порогов слышимости. КИ должно предшествовать слухопротезирование.
Особое внимание должно быть уделено предоперационному промонториальному тестированию (электрическая стимуляция). При наличии нормальных электрически вызванных КСВП исключается возможность нарушения процессов миелинизации. Процесс может быть локализован на уровне ВВК и синапсов.
КИ способствует улучшению временной обработки сигналов за счет вызывания синхронных разрядов волокон слухового нерва. Как правило, КСВП регистрируются в ответ на электрическую стимуляцию у имплантированных больных.
Во всех случаях, кроме процессов демиелинизации, методом выбора является кохлеарная имплантация [28].
Следует еще раз подчеркнуть, что у детей первого года жизни с прелингвальной глухотой вне зависимости от причин, вызвавших АН, показано слухопротезирование [15].