Риносинусит — инфекционный воспалительный процесс бактериальной или вирусной этиологии, локализующийся в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух (ОНП). В значительном числе случаев острый процесс не завершается и риносинусит рецидивирует и приобретает хроническое течение.

Учитывая неуклонный рост хронических риносинуситов, представляется важным рассмотреть новые аспекты патогенетических механизмов хронизации и рецидивирования воспалительного процесса в ОНП.

Центральное место в защите слизистой оболочки от воздействия патогенных факторов окружающей среды отводится состоянию местного иммунитета, который обеспечивают преимущественно клетки макрофагально-фагоцитарного ряда, цитокины и секреторные антитела. Цитокины играют важнейшую роль в функционировании иммунной системы.

Одним из первых цитокинов, синтезирующихся в ответ на воздействие патогена, является интерлейкин-1 (IL-1). IL-1 является главным медиатором развития местной воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма [1].

Способность организма к продукции IL-1β определяется рядом факторов, в том числе генетическими особенностями. Доказано, что уровень продукции цитокинов и их антагонистов, уровень экспрессии рецепторов к тому или иному цитокину определяются наследуемым человеком набором аллельных вариантов генов цитокинов [2]. Кластер генов IL-1β находится на хромосоме 2q13-q21. В гене IL-1β известно несколько полиморфных локусов, которые влияют на экспрессию гена: –511C>Т и +3953C>Т [3].

Цель настоящего исследования — повышение эффективности лечения больных рецидивирующим гнойным риносинуситом на основе изучения иммуногенетических особенностей продукции IL-1β и заместительной терапии рекомбинантным IL-1β (беталейкином).

Под наблюдением находились 144 человека, из них 62 — больные гнойным риносинуситом (ГРС), находившиеся на стационарном лечении в ЛОР-отделении Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова; контрольную группу составили 82 практически здоровых лица (ПЗЛ) для корректного молекулярно-генетического исследования.

Клиническими симптомами ГРС были: затруднение носового дыхания (86%), выделения из носа (94%), болезненность при перкуссии или пальпации ОНП (39%); значительно реже — головная боль (48%) и повышение температуры тела (26%). При этом у 74% больных отсутствовали классические симптомы воспаления, характерные для острофазной реакции, а именно: повышение температуры тела, интоксикация и т.д.

Отсутствие симптомов острофазного воспаления может служить клиническим проявлением недостаточной продукции провоспалительного цитокина IL-1β.

Всех больных в зависимости от клинического течения заболевания объединили в две группы: 1-я группа (n=31) — больные рецидивирующим ГРС; 2-я группа (n=31) — больные с затяжным течением острого ГРС. Сюда были включены больные, у которых эпизод острого ГРС длился более 1 мес. Критерием включения служила неэффективность традиционного лечения (в том числе хирургического) в анамнезе.

Определение способности клеток крови к продукции IL-1β и IL-1Ra в супернатантах клеточных культур при стимуляции фитогемагглютинином проводили как до, так и после лечения (на 6-й день) методом иммуноферментного анализа (тест-набор ООО «Цитокин», Санкт-Петербург).

Молекулярно-генетическое исследование включало изучение полиморфных локусов –511C>Т и +3953C>Т гена IL-1β и VNTR полиморфизма гена IL-1RA («Cилекс», Москва).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistic for Windows 5.0 («StatSoft»), программного обеспечения MS Excel 2003 («Microsoft») и компьютерной программы «Rows x Columns». При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных ГРС и в контроле использовался критерий χ² (р) для таблиц сопряженности 2×2 с поправкой Йейтса на непрерывность. Различие считалось достоверным при р<0,05.

Изучение способности клеток крови к стимулированной продукции цитокина IL-1β показало, что у половины (51,7%) больных ГРС отмечалась гипоэргическая реакция (средние значения IL-1β — 304,64±15,5 пг/мл), у 25% показатели соответствовали ПЗЛ (619,2±25,4 пг/мл) и лишь у 23% отмечалась повышенная продукция цитокина (2054,07±273,36 пг/мл).

Для изучения причин недостаточной продукции IL-1β у больных хроническим ГРС и возможной роли генетической предрасположенности к развитию нетипичного клинического течения заболевания и его рецидивирования было проведено молекулярно-генетическое исследование двух известных полиморфных локусов гена IL-1β: +3953С>T и – 511C>T. Анализ распределения частот различных генотипов выявил неблагоприятное сочетание генотипов локусов +3953C>T и –511C>T гена IL-1β, а именно +3953C>T *С/*С и –511C>T *С/*Т и *Т/*Т. Сопоставление частоты выявления данного сочетания генотипов у больных с нетипичным течением ГРС с уровнем продукции IL-1β показало преобладание его у лиц с неадекватной воспалению (ниже или равной значениям ПЗЛ) продукцией цитокина IL-1β (χ²=2,44) [4]. У лиц с рецидивами ГРС показатели продукции IL-1β были ниже, чем у пациентов без рецидивов (521,35±101,5 и 850,75±121,94 пг/мл соответственно, р<0,05).

Таким образом, низкая продукция IL-1β имеет генетическую детерминированность, что может обусловливать формирование рецидивирующего течения ГРС. Всем больным проведено лечение рекомбинантным интерлейкином 1β (беталейкином) [5].

Рекомбинантный IL-1β (беталейкин) вводился двумя способами. В одной группе из 28 человек препарат вводили в вену медленно, капельно, с физиологическим раствором из расчета 5 нг/кг массы больного ежедневно в течение 5 дней. В другой группе 21 человеку беталейкин вводили непосредственно в воспаленную пазуху через трансназальный катетер, в концентрации 20 нг/мл, в объеме 5 мл ежедневно до исчезновения клинических симптомов заболевания, в среднем 5—8 дней. Группу контроля составили 13 человек, которым проводилось традиционное лечение обострения хронического ГРС (дренирование пораженной пазухи + антибактериальная терапия). Всем больным проводилась принудительная аэрация и дренирование заинтересованных пазух.

Результаты лечения анализировались непосредственно после проведенной терапии (ближайшие результаты) и через 5 лет.

Введение рекомбинантного цитокина IL-1β (беталейкина) таким больным давало хорошие результаты непосредственно после лечения [5]. Сокращались сроки лечения, у 98% больных купировались симптомы синусита к 5-му дню лечения (при традиционной терапии лишь у 80%).

Проведенный ретроспективный анализ частоты рецидивов ГРС в течение 5 лет после проведения цитокиновой терапии рекомбинантным IL-1β — беталейкином показал, что 80% рецидивов заболевания пришлось на лиц с неадекватной (ниже или равной значению практически здоровых лиц) продукцией IL-1β.

Таким образом, проведенное исследование позволяет раскрыть новые аспекты патогенеза рецидивирующего ГРС с позиции иммуногенетики и показывает, что при низкой продукции IL-1β, обусловленной неблагоприятным сочетанием генотипов, возможны рецидивы заболевания. Эта категория больных требует диспансерного наблюдения и повторного введения рекомбинантного IL-1β в период обострения ГРС.

Для выявления у больных ГРС генетически обусловленной недостаточности IL-1β требуются молекулярно-генетические и иммунологические исследования. Однако имеются клинические маркеры нетипичного течения ГРС: отсутствие симптомов острофазного воспаления (повышение температуры тела, боли в мышцах, недомогание и т.д.) и динамики изменений в общем анализе крови, характерных для инфекционного процесса.

Клинических характеристик вполне достаточно для проведения местной цитокиновой терапии беталейкином. Системное введение препарата служит показанием для полного обследования и стационарного лечения.

1. В патогенезе рецидивирующего и хронического ГРС играет роль генетически обусловленная недостаточность продукции IL-1β.

2. Больным с рецидивирующим и хроническим ГРС показана заместительная терапия рекомбинантным IL-1β (беталейкином).

3. Учитывая генетические предпосылки рецидивов ГРС, показано диспансерное наблюдение за больными и повторение курсов цитокиновой терапии в период обострения заболевания.