Синдром кератита-ихтиоза-глухоты (КИД) — это редкая форма эктодермальной дисплазии (генодерматоз), обусловленная определенными мутациями в гене GJB2 (ген коннексина 26) с характерным поражением кожи, волос, органа зрения и слуха. Основными клиническими проявлениями являются сосудистый кератит, тяжелая сенсоневральная тугоухость и прогрессирующая эритрокератодермия (номер в каталоге наследственных заболеваний OMIM 148210). Обозначение КИД (первые буквы английских слов кератит, ихтиоз, глухота) впервые предложили B. Skinner и соавт. в 1981 г. [1, 2] для триады клинических признаков, которая указывала на нарушение в развитии и дифференцировке многослойного плоского эпителия.
Сочетание доречевой сенсоневральной тугоухости и нарушения процессов ороговения кожи — сравнительно редкое явление. В литературе за 30 лет, с 1975 по 2002 г., были описаны только 11 семей с этим заболеванием. В настоящее время в мире насчитывается не более 50 случаев заболевания. Современные молекулярные методы позволили установить у обследованных пациентов первичную причину синдрома — мутации в гене коннексина 26. Все сообщения о клинике КИД-синдрома и молекулярно-генетическая диагностика обычно были инициированы значительными проявлениями со стороны кожи и волос, которые могут сопровождаться двусторонней сенсоневральной тугоухостью. Поэтому большинство статей, посвященных данному синдрому, опубликовано в дерматологических журналах [3—7].
В 2002 г. G. Richard и соавт. [8] доказали, что КИД-синдром вызван гетерозиготным состоянием по мисенс-мутациям (мутации с заменой аминокислоты) в гене GJB2, кодирующем белок щелевых контактов коннексин 26. Были обследованы 10 больных с КИД-синдромом из 9 неродственных семей. У 6 из 8 пациентов со спорадическими случаями заболевания из не связанных родством семей и в одной семье с доминантным наследованием КИД-синдрома была идентифицирована точковая мутация с.148G>A, приводящая к замене аминокислоты в высококонсервативном первом внеклеточном домене коннексинового белка. Замена гуанина на аденин в 148-м положении последовательности ДНК приводит к изменению в последовательности аминокислот, а именно к замене аспарагина на аспарагиновую кислоту в позиции 50, что обозначается как Asp50Asn, или D50N. Предполагается, что данное изменение в консервативной области белка нарушает взаимодействие коннексонов соседних клеток и ограничивает транспорт ионов между клетками. Считается, что в спорадических случаях мутация возникает de novo. У двух обследованных пациентов были обнаружены две другие замены, с.34G>C и с.50C>T, которые приводят к замене аминокислот в цитоплазматическом N-концевом участке белка: глицина на аргинин (G12R) и серина на фенилаланин (S17F) соответственно. Предполагают, что результатом мутаций является нарушение конформации белка и изменение селективности коннексинового канала. Мутация D50N также была обнаружена в большинстве семей со спорадическими случаями КИД-синдрома в Испании [9]. В 2002 г. M. van Geel и соавт. [10] обнаружили мутацию D50N у пациента с игольчатым ихтиозом (OMIM 602540).
Кератодермию и сенсоневральную тугоухость могут сопровождать другие отчетливые признаки, такие как круговые сужающие полоски на пальцах и псевдодактилолизис при аутосомно-доминантном синдроме Фонвинкеля, также известном как уродующая кератодермия (OMIM 124500). Клиника синдрома была описана K. Vohwinkel еще в 1929 г., а генетические исследования в 1997 г. обнаружили у пациентов доминантные мутации все в том же гене коннексина 26 [1].
В 2005 г. A. Janecke и соавт. [11] выявили мутацию D50N в гетерозиготном состоянии у 3 австрийских пациентов с признаками КИД-синдрома. Авторы обратили внимание на значительные вариации в тяжести проявлений. Данная мутация не была обнаружена у 500 и более человек контрольной выборки.
В 2007 г. G. Nyguist и соавт. [12] сообщили о 32-летней женщине афро-американского происхождения с признаками КИД-синдрома. Она имела тяжелый гидрогенит паховой области и расслаивающий целюлит кожи головы. В 28 лет у пациентки была диагностирована плоскоклеточная карцинома в области гидрогенита. В ходе генетического обследования была обнаружена мутация D50N в гене коннексина 26. Все эти результаты показали, что существует частая мутация, которая имеет аутосомно-доминантную природу.
Изучение свойств мутантного белка in vitro показало, что он не способен стимулировать образование щелевых контактов между соседними клетками, что нарушает функцию коннексиновых каналов. G. Richard и соавт. [8] пришли к заключению, что доминантные мутации в гене GJB2 могут препятствовать нормальной работе системы щелевых контактов в эпителии эктодермального происхождения, в том числе и в тканях органа Корти. В результате действия изученных мутаций возникают множественные фенотипы: несиндромальная сенсоневральная тугоухость, синдромальная сенсоневральная тугоухость с ладонно-подошвенной кератодермией, КИД-синдром. Замечено, что при КИД-синдроме возможно снижение защитной функции кожных покровов и увеличение канцерогенного потенциала. Причиной такой склонности может быть тот факт, что коннексиновым каналам принадлежит не только решающая роль в эпителиальном гомеостазе и дифференцировке, но также и в иммунном ответе и эпидермальном карциногенезе.
В силу особенностей клинической картины, тяжести кожных проявлений в большинстве статей, посвященных КИД-синдрому, нет полных данных о состоянии органа слуха. Непонятно, у всех ли носителей мутации есть тугоухость и какова тяжесть нарушений. Согласно R. Hennekam и H. Caceres-Rios [2, 3], двусторонняя сенсоневральная тугоухость присутствует у 90% пациентов с КИД-синдромом и имеет врожденный характер, эритрокератодермия встречается у 89% пациентов, гиперкератоз ладоней и стоп отмечен у 41% больных. При патоморфологическом исследовании внутреннего уха у ребенка с КИД-синдромом A. Griffith и соавт. [13] описали классическую аномалию развития внутреннего уха, известную как кохлео-саккулярная дисплазия Шейбе или недоразвитие мембранозной части улитки и sacculus на фоне нормально развитых костного лабиринта и вестибулярной части внутреннего уха. Орган Корти состоял из недифференцированных клеток, число клеток в сосудистой полоске превышало обычное, мембрана Рейснера была частично разрушена, текториальная мембрана деформирована и погружена в окружающие клетки, внутренняя спиральная борозда и спиральное возвышение отсутствовали. Спектр кожных проявлений широк. Ладонно-подошвенный кератоз характеризуется генерализованным утолщением кожи или симметрично расположенными эритематозными или гиперкератозными бляшками. Фотофобия, кератит и прогрессирующая неоваскуляризация роговицы описаны в 79% случаев и часто проявляются в более позднем возрасте, чем нарушение слуха и кожная симптоматика. Среди пациентов отмечены повышенная восприимчивость слизистых оболочек и кожи к инфекциям, а также сквамозно-клеточные карциномы [3]. В 10—23% случаев возможно врожденное отсутствие волос, но, как правило, волосы редкие, тонкие и тусклые. В единичных случаях при КИД-синдроме у пациентов наблюдали частичную лейконихию или узловатые пальцы [4]. Последнее указывает на то, что клиника синдрома частично перекрывается проявлениями другого заболевания, известного как синдром Барта—Памфри. Характерны аутосомно-доминантный тип наследования, сенсоневральная тугоухость, ладонно-подошвенный кератоз, узловатые пальцы и лейконихия. Исследователи показали значительную вариабельность клинических проявлений и также обнаружили у пациентов с данным синдромом мутацию в гене GJB2 [6]. Сегодня этот синдром признан как отдельная форма эктодермальной дисплазии и синдромальной кератодермии. Из вышесказанного следует, что клинические признаки синдрома Барта—Памфри частично совпадают с проявлениями синдрома Фонвинкеля и КИД-синдрома.
Согласно результатам исследований, молекулярной причиной синдромов Фонвинкеля, Барта—Памфри и КИД-синдрома являются определенные мутации в гене GJB2, что говорит о патогенетической однородности и этиологической взаимосвязи этих заболеваний [8, 14]. Таким образом, мутации в гене коннексина 26 ответственны, по крайней мере, за 5 кожных заболеваний, при которых отмечается нарушение слуха, а также за доминантную несиндромальную тугоухость (локус DFNA3), что характеризует плейотропный эффект мутаций (см. таблицу).
M. van Steensel и соавт. [14] в 2004 г. описали пациента с фенотипом, который был схож с клинической картиной синдрома Клустона и характеризовался двусторонней глухотой, тонкими, редкими волосами, дистрофией ногтей и умеренной эритрокератодермией. Генетическое обследование показало, что данный фенотип вызван гетерозиготным состоянием новой миссенс-мутации в позиции 42 гена GJB2, которая приводит к замене аспарагина на лизин (N14K). Известно, что синдром Клустона (Clouston syndrome) связан с мутациями в гене GJB6 (коннексина 30). Врожденное тяжелое нарушение слуха не относится к клиническим проявлениям синдрома. Обнаруженная мутация находится в гене коннексина 26 в непосредственной близости от 12 и 17 кодонов, мутации в которых описаны при КИД-синдроме (мутации G12R и S17F). Тем не менее фенотип, наблюдаемый у пациента и связанный с мутацией N14K, отличался от фенотипа, характерного для КИД-синдрома. В частности, в ходе обследования было отмечено отсутствие кератита, только умеренная эритрокератодермия, незначительный гипотрихоз волосистой части головы, тонкие, светлые, прямые волосы, а также ломкие, хрупкие ногти. На волосистой части головы присутствовали эритематозные пятна с четкими границами и с некоторым шелушением. На шее имелась папулезная экзантема, другие признаки атопической экземы не были выявлены. Авторы отмечали, что кожа ребенка имела специфические реакции на приложение коричневого клейкого бандажа в виде резко разграниченных красных пятен, которые разрешались спонтанно. Обращали на себя внимание глубоко посаженные глаза и незначительно выступающий лоб, а также дистрофия всех ногтевых пластинок. Никакие другие отклонения не были обнаружены. Сложность диагностики в данном случае была связана с тем, что дистрофия ногтей и гипотрихоз указывают на синдром Клустона, тогда как генетические анализы предполагают диагноз синдрома кератита-ихтиоза-глухоты. Авторы не смогли объяснить обнаруженное явление.
Клиническое наблюдение. Нами проконсультирована девочка 4 лет с врожденной двусторонней сенсоневральной тугоухостью IV степени, пограничной с глухотой. Родители обратили внимание на отсутствие реакции на звук в возрасте 6 мес. Тем не менее только в возрасте 2 лет по месту жительства была диагностирована двусторонняя сенсоневральная тугоухость. Ребенок был обследован в Российском научно-практическом центре аудиологии и слухопротезирования в возрасте двух с половиной лет. Диагноз — двусторонняя сенсоневральная глухота. В 2008 г. ребенку была проведена кохлеарная имплантация в возрасте 2 лет и 6 мес. Реабилитация проходит успешно. В анамнезе ребенка с рождения отмечались признаки атопического дерматита, дерматолог описывал очаговые изменения. Мать ребенка считала тугоухость и кожные проявления врожденными. При первичном осмотре обращено внимание на необычную внешность ребенка: глубоко посаженные глаза, сухость кожных покровов по всему телу, особенно на наружной поверхности плеч и внутренней поверхности ладоней, гипотрихоз волосистой части головы, тонкие светлые волосы. На фоне сухих ладоней была отмечена мелкая исчерченность тенера и гипотенера. Внешность ребенка резко отличалась от внешности матери и отца. Учитывая врожденный характер тугоухости, ребенок был направлен на диагностику гена CJB2. При проведении анализа нуклеотидной последовательности гена коннексина 26 была обнаружена замена гуанина на аденин в 148 позиции, которая приводит к аминокислотной замене D50N. Поскольку, согласно данным литературы, данная мутация является причиной КИД-синдрома и обладает доминантным эффектом, то анализ на мутацию был проведен и родителям ребенка. Родители девочки не имели клинических признаков синдрома. Мутация, выявленная у ребенка, у родителей отсутствовала.
При повторном осмотре девочки самыми яркими клиническими проявлениями были сухая кожа, «мятые» сухие ладошки, редкие и депигменитированные светлые волосы на голове, включая брови и ресницы, умеренная гипоплазия ногтевых пластинок. Признаки кератита отсутствовали. Мама предоставила нам фотографии девочки в возрасте до года, где отчетливо видны характерные изменения кожи ладоней, утолщение кожи тыльной поверхности по типу апельсиновой корки. Мы пришли к выводу, что имеем дело со стертыми, легкими клиническими проявлениями КИД-синдрома. Описанный нами фенотип, как и в работе M. van Steensel и соавт. [14], напоминает клиническую картину синдрома Клустона, для которого характерны гипотрихоз, гипоплазия ногтевых пластинок, но не характерны явления кератита. При этом врожденная тяжелая тугоухость не является клиническим признаком синдрома Клустона, а генетической основой на сегодняшний день считаются мутации в гене коннексина 30.
Генетическая гетерогенность — основная проблема для диагностики несиндромальных нарушений слуха. Высокая частота нарушений слуха, связанных с геном коннексина 26, среди врожденных нарушений слуха упрощает первый этап молекулярной диагностики наследственных нарушений слуха.
Описанный нами случай подтверждает, что генетическое консультирование ранней детской тугоухости должно начинаться с анализа гена коннексина 26 для исключения любых неожиданных результатов или возможных совпадений. Кроме того, необходимо внимательно относиться к кожным проявлениям при консультировании детей с врожденной тугоухостью.
Еще в 1976 г. в предисловии к книге «Метаболические и генетические нарушения слуха» Б. Конигсмарк и Р. Горлин писали: «Исследования в области наследственной глухоты являются важным этапом в изучении и последующем отграничении достоверных синдромов от тех, которые не выдержат испытания временем. Тот факт, что пока не установлены этиология и патогенез заболевания, болезнь вряд ли можно предотвратить или эффективно лечить, является аксиомой в медицине» [15]. Молекулярно-генетические исследования позволяют нам сегодня говорить о патогенезе отдельных форм сенсоневральной тугоухости, о взаимоотношении генотипа и фенотипа, что в дальнейшем откроет новые возможности профилактики и лечения.