Гуров А.В.

Кафедра оториноларингологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва

Мужичкова А.В.

Кафедра оториноларингологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Набиева Т.Т.

Кафедра оториноларингологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Клинико-иммунологическое обоснование применения бактериальных лизатов в оториноларингологии

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2012;77(2): 102-107

Просмотров : 25

Загрузок : 3

Как цитировать

Гуров А. В., Мужичкова А. В., Набиева Т. Т. Клинико-иммунологическое обоснование применения бактериальных лизатов в оториноларингологии. Вестник оториноларингологии. 2012;77(2):102-107.

Авторы:

Гуров А.В.

Кафедра оториноларингологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва

Все авторы (3)

Инфекционно-воспалительные заболевания органов дыхания, несмотря на достижения современной науки, являются крайне распространенной патологией человека [1]. В структуре общей инфекционной заболеваемости удельный вес острых респираторных инфекций достигает 70% [2]. В последнее время отмечается негативная тенденция патоморфоза острых респираторных инфекций, выражающаяся в формировании затяжного течения, а также в развитии осложненных форм [3, 4], которые по-прежнему являются ведущей причиной смертности пациентов в развитых странах, в том числе и в России [5—7]. В связи с этим понимание клиницистами механизмов неспецифической защиты респираторного тракта от инфекционных агентов приобретает особую актуальность [8, 9].

Механизмы врожденной неспецифической защиты выполняют первичную и немедленную защиту респираторного тракта от инфекционных агентов в отличие от специфического иммунитета, которому для реализации своего действия, учитывая время, требуемое для клональной генерации Т- и В-лимфоцитов с релевантными специфическими рецепторами, и продолжительность дифференцировки эффекторных клеток, необходимо от 4 до 7 суток [10, 12, 14]. Система врожденной неспецифической защиты предопределяет как выбор антигенов инфекционных агентов, на которые будет отвечать специфический иммунитет, так и характер этой реакции [11, 13, 15].

Кооперация механизмов врожденной неспецифической защиты и специфического иммунного ответа направлена на локализацию, киллинг и элиминацию инфекционных агентов для поддержания относительной стерильности респираторного тракта [13]. Нарушение функции любого компонента системы защиты органов дыхания может привести к возникновению повторных острых респираторных инфекций, развитию хронических форм заболевания органов дыхания, сопровождающихся формированием деформаций бронхиального дерева, пневмосклероза, эмфиземы легких [14—16].

Физиологические механизмы защиты всех отделов респираторного тракта сходны. В норме существует баланс между агрессивными факторами внешней среды и защитной системой организма. Это равновесие достаточно неустойчиво, и при наличии вирусной или бактериальной инфекции, при переохлаждении, курении, значительном загрязнении воздуха, а также у людей с врожденными аномалиями органов дыхания развивается активный воспалительный процесс. При этом роль воспаления при респираторной инфекции состоит в захвате и уничтожении патогенов, однако выраженная воспалительная реакция, как правило, вызывает повреждение тканей и процесс приобретает характер замкнутого патологического круга [17, 18].

Слизистая оболочка респираторного тракта обладает весьма совершенными и сложно организованными механизмами защиты от неблагоприятного внешнего воздействия [19]. Среди этих механизмов ведущими являются мукоцилиарный барьер и иммунная защита. Дыхательные рефлексы, такие как кашель, чиханье и бронхоконстрикция, а также мукоцилиарный клиренс препятствуют адгезии и обеспечивают удаление микроорганизмов и инородных частиц с поверхности респираторного эпителия. Важным защитным фактором является секретируемая бокаловидными клетками и эпителиоцитами слизь, в состав которой входят обладающие антибактериальной активностью лизоцим, лактоферрин, cекреторный иммуноглобулин А (sIgA) [19, 20].

Если возбудителю удается преодолеть мукоцилиарный барьер, срабатывают неспецифические механизмы защиты — нейтрофилы и макрофаги, мигрирующие из кровеносного русла и способные уничтожать микроорганизмы путем фагоцитоза за счет секреторной дегрануляции, продукции активных форм кислорода и оксида азота. В противовирусных реакциях принимают участие также естественные клетки-киллеры, располагающиеся в подслизистом слое и тесно связанные с внутриэпителиальными лимфоидными фолликулами. Наконец, иммунная защита слизистой оболочки обеспечивается многими гуморальными и клеточными факторами, среди которых наиболее важную роль играет синтезируемый в ответ на воздействие специфических антигенов sIgA [20].

Действие факторов окружающей среды на иммунную систему реализуется через ряд стадий: на ранней стадии контакта с ними наблюдается повышение показателей в том или ином звене иммунитета, что рассматривается как адаптационная реакция организма на новые условия существования. Для ранней стадии, при отсутствии клинических проявлений, в первой фазе характерно только повышение концентрации sIgA, во второй фазе — всех классов иммуноглобулинов [21].

В случае дальнейшего развития патологических процессов наступает состояние срыва адаптации и развитие клинических симптомов болезни. При этом наступает повреждение внутриклеточных структур, нарушаются межклеточные кооперативные связи, развиваются аутоиммунные реакции, иммунодепрессия, формируется сенсибилизация организма, накапливаются токсичные метаболиты [21, 22].

Одним из иммуноглобулинов, играющих немаловажную роль в здоровом респираторном тракте и в защите легких от болезней, является sIgA. Он представляет собой димер, состоящий из двух мономеров, ковалентно связанных с секреторным компонентом, что предохраняет его от деструкции. Живет данный иммуноглобулин всего 5 дней. Поэтому для его постоянного пополнения в организме ежедневно происходит дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки, так как именно они синтезируют sIgA. В связи с этим окружающие клетки продуцируют цитокины, которые способствуют переходу В-лимфоцитов в плазматические клетки и началу синтеза sIgA. К тому же эпителиальные клетки продуцируют гликопротеин, называемый секреторным компонентом, являющимся основным звеном в местной иммунной системе, который дает стабильность sIgA и обеспечивает транспортировку IgA и IgM. Последние исследования предположили возможную роль эпителиальных клеток в антигенной презентации. Дендритные клетки, находящиеся в эпителии воздушных путей, могут непосредственно предоставлять антигены В-лимфоцитам и таким образом стимулировать их к дифференцировке при помощи цитокинов, синтезируемых эпителиальными клетками, в плазматические и к синтезу sIgA [23].

Сенсибилизированные антигеном клетки при повторном контакте с тем же антигеном быстро дифференцируются в IgA-иммунобласты, пролиферирующие и мигрирующие сначала в регионарные лимфоузлы, а затем через грудной лимфатический проток в кровеносное русло. Во время нахождения в системе кровообращения эти клетки оседают на слизистых оболочках глаз, глотки, гениталий, слюнных и молочных желез, субэпителиальном участке слизистой оболочки верхнего и нижнего отделов респираторного тракта и в lamina propria кишечника [22, 24].

Специфическая рециркуляция лимфоцитов, стимулированных в лимфоидной ткани, объясняется тем, что они имеют на своей поверхности молекулы, которые взаимодействуют со специфическими молекулами, располагающимися только на поверхности клеток эндотелия венул лимфоидной ткани слизистых, что обеспечивает избирательную рециркуляцию лимфоцитов [22, 26]. Именно здесь дифференцированные клетки начинают активный синтез специфического секреторного IgA, играющего ведущую роль в функционировании общей иммунной системы слизистых оболочек.

Эта концепция имеет многочисленные экспериментальные подтверждения. Было установлено, что клетки пейеровых бляшек кролика при введении их облученным аллогенным реципиентам избирательно распределялись в lamina propria и продуцировали антитела преимущественно класса IgA, тогда как клетки, полученные из периферических лимфоузлов доноров, осуществляли специфический homing в периферических лимфоузлах реципиентов и продуцировали антитела преимущественно класса IgG. Сходные исследования выявили, что homing «респираторных» лимфоцитов у реципиентов происходил в МALT (mucosa-associated lymphoid tissue) [26].

Исходя из способности к локальному синтезу молекул секреторного компонента, ткани слизистых покровов можно разделить на три основных класса. IgA синтезируется в димерной форме в клетках lamina propria и после связывания с иммуноглобулиновым рецептором, синтезированным в эпителиальных клетках, транспортируется на поверхность слизистой оболочки. В момент выхода IgA в просвет кишечника рецептор частично расщепляется, в результате чего в составе IgA остается фрагмент рецептора, который называют секреторным компонентом. Таким образом, sIgA является продуктом кооперации двух типов клеток — плазматических и эпителиальных [25, 27].

SIgA образуется не только в димерной, но и в тетрамерной форме, что усиливает его вируснейтрализующую способность. Секреторный компонент предохраняет IgA от расщепления протеолитическими ферментами, что обусловливает его значительные преимущества перед антителами других классов. Секреторный IgA нейтрализует вирус не только в просвете кишечника, но и при транспортировке его внутрь клетки. Димер IgA может нейтрализовать вирус в подслизистой оболочке кишечника, а затем, связавшись с рецептором, транспортировать его в просвет кишечника.

Димерные иммуноглобулины класса A (US IgA), соединенные посредством j-цепи в единую структуру с секреторным компонентом, представляют собой уникальный пример эволюционной адаптации иммуноглобулинов на слизистых покровах для эффективного функционирования в условиях постоянного воздействия антигенов различной природы [28].

В слизистых оболочках индуктивная и продуктивная фазы гуморального иммунного ответа разобщены пространственно в большей степени, чем в других отделах иммунной системы.

Таким образом, sIgA отвечает за местную защиту, а его регуляторная роль в сочетании с местным синтезом, транспортом и секрецией отличает иммунитет слизистых оболочек от системного иммунитета [22]. Этот иммуноглобулин не способен связывать комплемент или вызывать его активацию. Однако он осуществляет защитные функции посредством взаимодействия с различными рецепторами иммунной системы, что предохраняет слизистые оболочки от проникновения микроорганизмов в ткани. sIgA может связывать токсины и вместе с лизоцимом проявляет бактерицидную и антивирусную активность. Он принимает участие в агглютинации (склеивании) микроорганизмов, ингибируя связывание вирусов и бактерий с поверхностью слизистых оболочек и таким образом ингибируя репликацию [29—31].

Крайне важна роль sIgA в фагоцитарной защите. Фагоцитоз, являясь самым древним эволюционным фактором защиты организма от чужеродных агентов, представляет собой последовательную цепь процессов, в основе которых лежит распознавание, поглощение, переваривание и элиминация из организма чужеродных частиц. Процессу фагоцитоза могут подвергаться самые разнообразные частицы, начиная от целостных чужеродных микроорганизмов (бактерий, вирусов и др.), заканчивая отдельными частицами их структур и чужеродными неживыми факторами (пыль, мелкие органические и неорганические структуры и т.д.)

И.И. Мечников, описывая фагоцитарные реакции, еще в 1883 г. обозначил фагоцитирующие клетки как микрофаги и макрофаги и сформулировал основные положения фагоцитарной теории иммунитета. Согласно его учению, в противоинфекционном иммунитете слизистых оболочек принимают участие преимущественно нейтрофилы (микрофагальные клетки) и моноциты, являющиеся предшественниками макрофагов. Моноциты, являясь клетками периферической крови, как правило, не обнаруживаются в очаге поражения, контаминированного чужеродными субстанциями. При выходе в ткани из кровяного русла они трансформируются в макрофаги. Первыми в очаге активного инфекционного процесса появляются нейтрофилы, позднее присоединяются макрофаги, превалируя над нейтрофилами по численности [37].

Важнейшим подготовительным этапом фагоцитарных реакций является процесс опсонизации чужеродной клетки, т.е. подготовки ее к фагоцитозу. Опсонизация представляет собой процесс адгезии иммуноглобулинов (в частности на слизистой оболочке респираторного тракта — sIgA) и др. компонетов комплемента с целью облегчения последующих процессов распознавания фагоцитом и взаимодействия с ним. Именно опсонированный микроорганизм является непосредственной «жертвой» фагоцита, который в результате положительного хемотаксиса непосредственно приближается к клетке.

После этого начинается следующая фаза фагоцитарной реакции, называемая праймингом — активацией фагоцита. Чтобы запустить процесс активации, необходимо действие на фагоцит активирующего стимула. В качестве последнего обычно выступают g-интерферон, липополисахариды грамотрицательных, тейхоевые и липотейхоевые кислоты грамположительных бактерий, а также пептидогликан их клеточной стенки и зимозан — полисахарид клеточной мембраны грибковых патогенов [36].

В процессе прайминга происходит повышение экспрессии (количества на поверхности) и афинности (сродства антигенных детерминант к Ig класса А) рецепторов. При этом чем выше экспрессия и аффинность рецепторов, тем большее количество микроорганизмов может фагоцитироваться одной клеткой и тем большее количество фагоцитов принимает участие в фагоцитозе. Состояние рецепторов — один из факторов, напрямую влияющих на индекс фагоцитоза (процент фагоцитов, участвующих в фагоцитозе) и фагоцитарное число (среднее число поглощенных частиц клеткой). Именно эти основные характеристики фагоцитарных реакций в первую очередь оцениваются в клинике при оценке фагоцитарного статуса пациента.

Следующий этап процесса праймирования — сборка НАДФН-оксидазы, ключевого фермента фагоцитоза, обеспечивающего бактерицидность фагоцита. Помимо этого, происходит фосфорилирование необходимых внутриклеточных белков и цитокинов. Синтез АТФ — обязательный атрибут прайминга. АТФ — необходимый источник всех энергозависимых клеточных процессов. Без АТФ невозможны как двигательные, так и синтетические функции, которые происходят на дальнейших стадиях фагоцитоза.

После адгезии и поглощения путем эндоцитоза чужеродного агента начинается процесс его внутриклеточного переваривания, при котором происходит собственно киллинг живых микроорганизмов и их разрушение. Эти процессы реализуются в результате активации двух сложных систем: кислородзависимой (респираторный взрыв) и кислороднезависимой [36,37].

Кислородзависимая система эффективная и быстродействующая, оказывает бактерицидное действие на поглощенные микроорганизмы. Клетка фагоцита, начиная с захвата объекта-мишени, поглощает большое количество глюкозы и кислорода, при этом активизируется гексозомонофосфатный шунт. С фагосомой, где находится поглощенный микроорганизм, сливаются лизосомы, содержащие большое количество ферментов, в частности НАДФН-оксидаза, которая восстанавливает молекулярный кислород, связанный с цитохромом cyt b-245. В результате каскада химических реакций внутрь фагосомы выбрасываются активные формы кислорода — супероксидные анионы, синглетный кислород, свободные гидроксилы, пероксид водорода, который при участии фермента миелопероксидазы и ионов галогенов (Cl-) потенцирует образование хлорноватистой кислоты, вызывающей непосредственную гибель бактериальных и грибковых патогенов.

Кислороднезависимая система обеспечивает последовательное разрушение структур захваченного и убитого микроорганизма, напоминающее пищеварение у млекопитающих, поэтому носит название «переваривание». Расщепление фагоцитированных объектов в фаголизосомах осуществляют катионные белки, лизоцим, лактоферрин и множество гидролитических ферментов вследствие нарушения проницаемости мембран и последующего лизиса структур цитоплазмы и генетического аппарата, а также составных компонентов клеточной мембраны [37].

Конечным результатом завершенного фагоцитоза является удаление продуктов разрушения захваченных и обезвреженных микроорганизмов из фагоцита вместе с нерасщепленными остатками. Однако отдельные микроорганизмы (в том числе и основная масса патогенов, вызывающая инфекции ЛОР-органов) в силу своих биологических свойств способны блокировать фагоцитарные реакции, вызывая незавершенный фагоцитоз. При этом микроорганизмы могут быть устойчивы к действию лизосомальных ферментов или обладать способностью блокировать слияние фагосомы и лизосом. В силу этого обстоятельства они на длительное время остаются в фагоцитах в жизнеспособном состоянии. Существует множество причин незавершенного фагоцитоза, основными из которых являются: недостаточная зрелость фагоцита — отсутствие прохождения этапа праймирования; недостаточность экспрессии молекул адгезии; низкая эффективность опсонизации объекта; мембрано- или ферментопатии лизосом; недостаточность НАДФН-оксидазы; сниженная активность миелопероксидазы. Для некоторых микроорганизмов характерно также нарушение фагосомо-лизосомального слияния, а также выработка резистентности к лизосомальным ферментам и способности патогенных микроорганизмов быстро покидать фагосому после поглощения и длительно персистировать в цитоплазме [36, 37].

Проблема воспалительных заболеваний глотки находится в центре внимания оториноларингологов. Это вызвано широким распространением данной патологии, преимущественно среди детей и лиц молодого, наиболее работоспособного возраста. Более 80% респираторных заболеваний сопровождаются поражением слизистой оболочки глотки и лимфоидного глоточного кольца [19, 20].

Глотка является одним из начальных отделов респираторного тракта и выполняет жизненно важные функции. Лимфоидная фарингиальная ткань играет важную роль в формировании как регионарных, так и общих защитных реакций организма. Важный раздел этой проблемы — установление этиопатогенетически обоснованных показаний к различным методам лечения, разработка достоверных критериев оценки эффективности лечебных мероприятий. С этой точки зрения большое внимание уделяется корреляции клинических признаков с данными бактериологических и иммунологических исследований. Принято считать, что хроническое воспаление слизистой оболочки глотки возникает в результате воздействия комплекса этиологических факторов. К ним могут быть отнесены как экзогенные факторы, действующие непосредственно на слизистую оболочку глотки, так и эндогенные, связанные с формированием патологии внутренних органов. В патогенезе хронического воспаления слизистой оболочки имеют значение очаги хронической инфекции в носу, околоносовых пазухах, полости рта, нарушение носового дыхания, заболевания сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, печени, желудочно-кишечного тракта, нарушение обмена веществ [32—35]. Предрасполагающим моментом к развитию заболевания практически всегда является снижение иммунитета. Согласно общепринятым воззрениям, хронические формы воспаления слизистой оболочки глотки расцениваются, как следствие несостоятельности компенсаторных и приспособительных реакций организма в ответ на различные патологические воздействия, и проявляются дефицитом факторов местного иммунитета [38, 39]. Состояние местного иммунитета слизистой оболочки зависит от ее целостности, содержания иммуноглобулинов А, G и М, состояния лимфоидной ткани.

Именно поэтому нормальные показатели sIgA на поверхности слизистой оболочки респираторного тракта имеют колоссальное значение в механизмах предотвращения вирусно-бактериальной контаминации и развития активного инфекционного процесса. При этом для подавляющего большинства микробных патогенов характерна возможность инициации незавершенного фагоцитоза.

В связи с этим современная медицина особое внимание уделяет препаратам, стимулирующим выработку sIgA, блокирующим возможность незавершенного фагоцитоза и поддерживающим таким образом нормальное состояние резистентности слизистых оболочек макроорганизма.

В свете приведенных патофизиологических данных обосновано назначение препаратов патогенетической терапии и, в частности, иммунологический путь решения проблемы воспалительных и инфекционных заболеваний слизистой оболочки глотки и полости рта, позволяющий получить лечебный эффект и способствующий предупреждению развития рецидивов. Применение препарата Имудон с этой целью является абсолютно оправданным.

Препарат представляет собой поливалентный антигенный комплекс, состав которого соответствует возбудителям, наиболее часто вызывающим воспалительные процессы в ротоглотке и полости рта. Активным действующим компонентом препарата является смесь лизатов (антигенных детерминант) бактериальных микроорганизмов, являющихся либо представителями индигенной, либо транзиторной микрофлоры полости рта и глотки, среди которых Streptococcus pyogenes (group A), Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Streptococcus sangius, Staphylococcusaureus, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Fusobacterium nucleatum, Candida albicans, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus fermentatum, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus delbrueckii.

Появление антигенных детерминант указанных микроорганизмов на поверхности слизистой оболочки полости рта и ротоглотки стимулирует ее протективные эффекты. Действуя через систему иммунологических механизмов, Имудон вызывает усиление фагоцитарной активности за счет повышения качественного и количественного уровня фагоцитоза; увеличение содержания в слюне лизоцима, обладающего выраженной бактерицидной активностью; стимуляцию и увеличение числа иммунокомпетентных клеток, ответственных за выработку антител; стимуляцию и увеличение количества sIgA, играющих главную роль в системе иммунологической защиты респираторного тракта; замедление окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов, а также индукцию синтеза эндогенного интерферона. Увеличение числа плазматических клеток в слизистой оболочке и выработка специфических sIgA начинается на 2—4-е сутки, что усиливает лечебное действие и обеспечивает профилактический эффект препарата Имудон. Все описанные выше механизмы обеспечивают быстрый лечебный эффект препарата Имудон, а также длительное превентивное и противорецидивное действие препарата, так как благодаря своим иммунологическим свойствам препарат Имудон создает иммунную память, стимулируя выработку специфических sIgA, что позволяет существенно повысить интенсивность и продолжительность защитных реакций на последующие заражения. При этом профилактический эффект сохраняется в течение 3—4 месяцев.

Помимо этого, бактериальные лизаты и, в частности, препарат Имудон имеют три основные точки влияния на процесс фагоцитоза. С одной стороны, происходит непосредственная стимуляция выработки sIgA, что обусловливает эффективную опсонизацию чужеродных агентов. С другой стороны, Имудон влияет на процессы прайминга, максимально его стимулируя за счет содержания в своем составе компонентов клеточной стенки, к которым относятся липополисахариды, пептидоглюкан и зимозан, стимулирующие в процессе прайминга формирование комплекса НАДФН-оксидазы (основной фермент фагоцитоза, обеспечивающий бактерицидный эффект). Помимо этого, Имудон способствует увеличению содержания миелопероксидазы.

Клинические эффекты Имудона не ограничиваются только иммунологическими реакциями на поверхности слизистой оболочки респираторного тракта. Необходимо отметить, что для данного препарата характерны и другие важные опосредованные терапевтические эффекты. В частности, за счет бактерицидного действия на причинные микроорганизмы в короткие сроки происходит торможение активных воспалительных процессов, регенерация слизистой оболочки, восстановление нормальных значений рН и, как следствие, быстрое купирование болевого синдрома. Еще один важнейший аспект применения Имудона связан с быстрым восстановлением нормального биоценоза ротоглотки и, в частности, нормального содержания представителей индигенной микрофлоры, обладающих высокой антагонистической активностью в отношении патогенных микроорганизмов. Все это в совокупности позволяет существенно уменьшить сроки заболевания, сократить прием, а в целом ряде случаев и вовсе отказаться от применения антимикотических и антибактериальных препаратов.

Все указанные факторы обусловливают необходимость использования препарата Имудон не только с целью профилактики, но, в первую очередь, с целью активной терапии бактериально-грибковых поражений слизистой оболочки ротоглотки. Многочисленные исследования препарата Имудон, проводившиеся как у нас в стране, так и за рубежом, доказали его эффективность в терапии острого и хронического воспаления слизистой оболочки глотки.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail