Прогностическое моделирование скорости прогрессирования глаукомной оптической нейропатии у пациентов с впервые выявленной первичной открытоугольной глаукомой в начальной стадии

Глаукома — одна из ведущих причин слепоты во всем мире. В Российской Федерации показатель общей заболеваемости глаукомой в 2022 г. составил 1072,0 на 100 тыс. взрослого населения, имея устойчивую тенденцию к росту [1]. Прогрессирование глаукомной оптической нейропатии (ГОН), как правило, длительное время протекает бессимптомно до тех пор, пока не будут значительно утрачены зрительные функции. Раннее выявление заболевания и определение индивидуальной скорости его прогрессирования представляют собой ключевые моменты при выборе оптимальной тактики ведения пациентов, позволяющей сохранить качество жизни.

В настоящее время основные исследования сосредоточены на создании алгоритмов искусственного интеллекта (ИИ) для прогнозирования скорости прогрессирования глаукомной оптиконейропатии [2]. Основу разрабатываемых методов составляют результаты стандартной автоматизированной периметрии (САП) [3], анализа цветных фотографий диска зрительного нерва (ДЗН) [4] и ретинальных сосудов [5]. Замечено, что наиболее точный прогноз достигается при реализации мультимодального подхода, т. е. одновременном использовании нескольких диагностических методик, в том числе оптической когерентной томографии (ОКТ) [6].

С целью выявления наиболее значимых предикторов, определяющих скорость прогрессирования ГОН, применяют методы регрессионного анализа [7]. Такие факторы, как индекс кривизны решетчатой мембраны склеры, начальный уровень внутриглазного давления (ВГД) и индекс среднего отклонения светочувствительности сетчатки, а также толщина хориоидеи, оказывают, согласно данным литературы, значительное влияние на темпы прогрессирования ГОН [8]. Однако на сегодняшний день практически отсутствуют исследования, посвященные поиску значимых предикторов прогрессирования ГОН с учетом всех доступных клинико-диагностических параметров, включая одновременно САП, ОКТ и ОКТ-ангиографию (ОКТ-А).

Цель исследования — с помощью методов машинного обучения разработать модель классификации для прогнозирования скорости прогрессирования ГОН и определить наиболее значимые предикторы прогрессирования у пациентов с впервые выявленной первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) в начальной стадии.

На базе консультативно-диагностического отделения Центра офтальмологии ФМБА России ФГБУ ГНЦ РФ «ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» (далее — Центр офтальмологии ФМБА России) проведено исследование, включившее 59 пациентов (59 глаз) с впервые выявленной ПОУГ в начальной стадии за период с 2019 по 2023 г. У каждого пациента оценивали только один глаз с наиболее выраженной степенью глаукомного поражения.

Исследование проведено в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией и отраженными в правилах качественной клинической практики (good clinical practice, GCP). Протокол исследования утвержден локальным этическим комитетом ФГБУ ГФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.

Критериями включения в исследование были: впервые выявленная глаукома в начальной стадии, клиническая рефракция по сфероэквиваленту <+5,0 и >−3,0 дптр, открытый угол передней камеры (не менее 30°).

Критериями исключения являлись: развитая, далекозашедшая и терминальная стадии заболевания; недостаточно прозрачные оптические среды глаза; отсутствие устойчивой фиксации взора; медикаментозный миоз; низкое качество снимков ДЗН; менее 5 протоколов САП в анамнезе; хирургические операции на органе зрения в анамнезе; факоэмульсификация катаракты; синустрабекулэктомия; наличие хронических системных аутоиммунных заболеваний, острых сосудистых дисрегуляций, сахарного диабета, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, а также другой сопутствующей офтальмопатологии (кроме начальной катаракты); системный прием препаратов из групп глюкокортикостероидов, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов.

Срок наблюдения пациентов составил 36 мес. Всем пациентам регулярно проводили комплексное офтальмологическое обследование: сбор анамнеза, визометрию, авторефрактометрию, биомикроскопию, офтальмо-, гониоскопию, измерение ВГД с использованием анализатора биомеханических свойств глаза (Ocular Response Analyzer (ORA), Reichert, США), пахиметрию (Tomey SP-100, GmbH, Erlangen, Германия), САП по программе SITA Standard 24-2 (ZEISS Humphrey Field Analyzer, Carl Zeiss Meditec Inc., США). ОКТ и ОКТ-А выполняли, используя прибор RTVue XR 100 Avanti с функцией ангиографии (Optovue, Inc., США). Детально протокол обследования пациентов описан ранее [9].

Площадь выпадения хориокапилляров в проекции бета-зоны перипапиллярной атрофии хориоидеи и угловой окружности выпадения хориокапилляров вычисляли следующим образом. На скане ОКТ-ангиограммы ДЗН определяли область выпадения хориокапилляров внутри бета-зоны с помощью сторонней программы ImageJ (версия 1.54; доступна на сайте https://imagej.net/ij/download.html), далее проводили две линии между центром ДЗН и двумя точками, ограничивающими зону выпадения хориокапилляров, после чего высчитывали угол между этими линиями [10].

Измерение толщины и определение индекса кривизны решетчатой мембраны склеры (РМС) осуществляли по следующей методике. На ОКТ-скане ДЗН проводили линию между двумя точками — окончаниями экскавации ДЗН на уровне мембраны Бруха, от которых опускали два перпендикуляра до передней поверхности РМС. Между ними проводили линию (W), от середины которой, в свою очередь, опускали перпендикуляр до РМС — показатель глубины ее прогиба (lamina cribrosa curvature depth, LCCD). Индекс кривизны РМС (lamina cribrosa curvature index, LCCI) рассчитывали по формуле:

[11].

Данные базового офтальмологического обследования использовали для построения модели классификации. В качестве входных переменных были выбраны 35 показателей: возраст; пол; значение ВГД; параметры рефракции (значения сферы, цилиндра, оси цилиндра); центральная толщина роговицы; периметрические индексы Mean Deviation (среднее отклонение, MD) и Pattern Standard Deviation (стандартное отклонение паттерна, PSD); перипапиллярная толщина слоя нервных волокон сетчатки (СНВС); толщина ганглиозного комплекса сетчатки (ГКС); значение сосудистой плотности в парафовеа (верхняя, нижняя); значение сосудистой плотности ДЗН (верхняя, нижняя); толщина сетчатки в парафовеа (верхняя, нижняя); значения средней плотности сосудов в макулярной зоне (верхняя, нижняя); средняя толщина сетчатки; площадь бета-зоны перипапиллярной атрофии хориоидеи; площадь и угловая окружность выпадения хориокапилляров в проекции бета-зоны с локализациейпо секторам; толщина перипапиллярной и фовеальной хориоидеи; толщина и индекс кривизны РМС.

Как известно, выявление прогрессирования ГОН и определение ее скорости (rate of progression, ROP) традиционно осуществляется методами САП и ОКТ. Многие исследования показали, что САП менее чувствительна для выявления прогрессирования глаукомы на ранних стадиях, чем ОКТ [12]. Морфофункциональный подход обеспечивает более раннее выявление прогрессирования [13], что и было реализовано в настоящем исследовании.

САП проводили каждые 6 мес. Скорость прогрессирования по индексу поля зрения (visual field index, VFI) рассчитывали посредством тренд-анализа в программе Guided Progression Analysis (GPA, Carl Zeiss Meditec Inc, США). Тренд-анализ программного обеспечения RTVue (версия 6.12) использовали для определения среднегодовой потери толщины ГКС и СНВС. Прогрессирование регистрировали в тех случаях, когда наблюдался статистически достоверный (p<0,05) отрицательный наклон графика значений толщины СНВС или ГКС.

В настоящем исследовании нами использовано понятие экспертной оценки прогрессирования, выступающей в качестве выходной переменной. Оценка выносилась тремя независимыми экспертами на основе результатов динамического морфофункционального обследования и позволяло разделить пациентов на группы по скорости прогрессирования ГОН: медленное (при ROP по visual field index (VFI) 0,5—1 %/год, ROP по СНВС и ROP по ГКС <1 мкм/год), умеренное (ROP по visual field index (VFI) 1—2 %/год, ROP по СНВС и ROP по ГКС 1—2 мкм/год) и быстрое прогрессирование (ROP по visual field index (VFI) >2 %/год, ROP по СНВС и ROP по ГКС >2 мкм/год).

Значения параметров, заданных в исследовании, были подвергнуты статистической обработке с использованием программы IBM SPSS Statistics v.26 (разработчик — IBM Corporation). При описании количественных показателей, имеющих нормальное распределение, полученные данные объединялись в вариационные ряды, в которых проводился расчет средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD).

Для построения прогностической модели скорости прогрессирования ГОН применялся дискриминантный анализ на основе частичных наименьших квадратов PLS-DA (Partial Least Squares — Discriminant Analysis). Он представляет собой алгоритм извлечения признаков, который использует традиционную PLS2-регрессию, где X — это (N×J) матрица предикторов (входные переменные), а Y — (N×K) матрица откликов (выходные переменные), описывающих принадлежность к классу. Здесь N — число пациентов (59), J — число переменных/предикторов (35), а K — количество классов (3). В исследовании мы использовали 3-классовый классификатор PLS-DA для построения строгой (однозначной, hard) классификации [14]. При реализации метода применялся специальный графический интерфейс PLS-DA для среды MATLAB.

Для оценки качества анализа PLS-DA использовали три характеристики: чувствительность (доля образцов рассматриваемого класса, правильно распознанных моделью как принадлежащих к этому классу), специфичность (доля образцов, правильно распознанных моделью) и эффективность (общее качество модели). Указанные показатели можно рассчитать для всех классов одновременно: общая чувствительность (Total Sensitivity, TSNS), общая специфичность (Total Specificity, TSPC) и общая эффективность (Total Efficiency, TEFF).

Для оптимизации и валидации модели был искусственно смоделирован проверочный (тестовый) набор с помощью метода прокрустовой кросс-валидации (Procrustes Cross-Validation, PCV). Этот метод позволяет создать новый проверочный набор, который можно использовать аналогично независимому проверочному набору. С целью определения наиболее важных предикторов использовался метод отбора переменных посредством последовательного их удаления из модели и сравнения нового TEFF(j) с исходным TEFF.

Из 254 пациентов с глаукомой, наблюдавшихся в Центре офтальмологии ФМБА России с 2019 по 2023 г., отобраны 59 пациентов (59 глаз), соответствующие критериям включения/исключения. Клинические характеристики больных представлены в таблице.

Клинические характеристики пациентов при первичном осмотре

Примечание. ВГД — внутриглазное давление, СНВС — слой нервных волокон сетчатки, M — среднее арифметическое значение, SD — стандартное отклонение.

По результатам 36 мес наблюдения из 59 пациентов медленное прогрессирование ГОН зарегистрировано у 21, умеренное — у 18 пациентов, быстрое — у 20 больных. Скорость прогрессирования по полям зрения (VFI) составила −0,77±1,27%/год, определенная по скорости истончения СНВС −1,21±1,48 мкм/год, по скорости истончения ГКС — −1,23±1,77 мкм/год.

Построена и верифицирована модель, основанная на 35 входных переменных, описанных в таблице. Общая чувствительность модели (TSNS) составила 75%, специфичность (TSPC) 92%, эффективность (TEFF) — 83%. Для улучшения качества классификации отобраны 30 показателей с повышением чувствительности модели (TSNS) до 90%, специфичности (TSPC) до 95% и эффективности (TEFF) — до 92%.

Результаты анализа PLS-DA представлены на рис. 1, а, б.

Рис. 1. Однозначная модель PLS-DA.

а — график зависимости общей эффективности модели от количества скрытых переменных, выбор значения скрытых переменных = 6; б — классификация; черные линии показывают границы классификации. TEFF — общая эффективность, Low — медленное прогрессирование, Moderate — умеренное прогрессирование, High — быстрое прогрессирование, Training — обучающая выборка, Test — тестовая выборка.

Как видно из рис. 1, б, обучающая и тестовая выборки хорошо разделяются на классы, имея незначительное количество ошибок.

Для выявления наиболее влиятельных предикторов построена диаграмма потери эффективности при исключении переменной из модели (рис. 2). Наиболее значимыми предикторами оказались: средняя плотность сосудов макулярной зоны в глубоком комплексе (−10%) (vessel density, wiVD_Deep), выпадение хориокапилляров в нижненосовом квадранте (−8%), толщина хориоидеи в фовеа (−8%) и толщина решетчатой мембраны склеры (−8%).

Рис. 2. Значимость каждой переменной, выраженной в потере общей эффективности при ее исключении.

Красным цветом выделены наиболее важные для математической модели переменные. Обозначения переменных указаны в таблице.

В работе впервые при сравнении большого количества (40) исходных клинических показателей у пациентов с начальной стадией глаукомы и различным характером ее прогрессирования определены наиболее значимые показатели, которые позволяют прогнозировать индивидуальную скорость прогрессирования заболевания. С этой целью применен метод PLS-DA.

Снижение значения wiVD_Deep в соответствии с полученными данными представляется важным прогностическим маркером прогрессирования глаукомы несмотря на противоречивые результаты исследований и интерпретации этого показателя в литературе [15]. В нескольких исследованиях авторы сделали вывод, что глаукома преимущественно поражает поверхностное сосудистое сплетение и что плотность сосудов макулярной зоны в нем показывает лучшие возможности диагностики глаукомы, чем в глубоком сосудистом сплетении [16]. Такое заключение, вероятно, основывалось среди прочего на том факте, что ганглиозные клетки и их аксоны расположены во внутренней части сетчатки. В то же время известно, что дисфункция ауторегуляции глазного кровотока играет важную роль в патогенезе глаукомы, особенно на ранних этапах заболевания [17]. Данные доступной литературы свидетельствуют о том, что снижение VD в глубоком сосудистом сплетении в макуле является неблагоприятным фактором появления дефектов поля зрения на препериметрической стадии глаукомы [18] и лучше коррелирует с потерей светочувствительности центрального поля зрения, чем толщина ГКС, при ранней стадии ПОУГ [19].

Вопрос о взаимосвязи между толщиной хориоидеи в фовеальной области и прогрессированием глаукомы остается сложным. Предыдущими исследованиями (Н.И. Курышева и соавт.) показано, что в препериметрической стадии глаукомы толщина хориоидеи возрастает по сравнению с нормой, а в периметрической, напротив, — значительно снижается [20, 21]. В ряде работ утверждается, что толщина хориоидеи у пациентов с ПОУГ не отличается от таковой у здоровых лиц и этот параметр не должен использоваться для оценки глаукомного поражения при ПОУГ [22]. Однако заслуживает внимания тот факт, что толщина хориоидеи имеет высокую корреляционную связь с величиной глазного перфузионного давления, что объясняется компенсаторным механизмом хориоидального кровоснабжения сетчатки: чем лучше перфузия глаза, тем меньше потребность в хориоидальном кровоснабжении [23]. Такое положение согласуется с данными о наличии в сосудистой оболочке глаза нервного сплетения из многочисленных внутренних вегетативных ганглиев, образующих автономную периваскулярную сеть вокруг сосудов хориоидеи. Считается, что она выполняет вазодилататорную функцию, направленную на усиление глазного кровотока при световой нагрузке [24]. Можно предположить, что в ситуации сбоя ауторегуляции кровотока, имеющей место уже в начале глаукомного процесса, гемоперфузия преламинарной зоны зрительного нерва компенсаторно поддерживается перипапиллярной хориоидеей [25] и что ее истончение ассоциировано с последующим быстрым прогрессированием заболевания. Это подтверждают результаты настоящего исследования наряду с выявлением другого предиктора быстрого прогрессирования ГОН — выпадением хориокапилляров в нижних квадрантах перипапиллярной зоны. Как свидетельствуют данные литературы, указанный параметр коррелирует с прогрессирующим структурным повреждением — истончением СНВС [26] — и функциональным повреждением [27] при ПОУГ.

Как известно, перипапиллярная хориоидея и РМС кровоснабжаются из системы задних коротких цилиарных артерий [28]. Недостаточное кровоснабжение РМС может привести к ультраструктурным изменениям коллагена и эластина, вызывая ослабление ламинарных пучков. Ранее обнаружена топографическая корреляция перипапиллярного выпадения хориокапилляров с фокальными дефектами РМС, что, по-видимому, является следствием ее повышенной уязвимости к деформации при наличии сосудистого дефицита [29]. В нашем исследовании исходная толщина РМС оказалась значимым предиктором прогнозирования скорости прогрессирования ГОН, что согласуется с предыдущими работами о взаимосвязи морфологических параметров РМС и структурно-функциональных дефектов при глаукоме [30].

Таким образом, в настоящем исследовании с помощью методов машинного обучения разработана модель классификации, позволяющая эффективно разделять пациентов по прогнозируемой скорости прогрессирования ГОН, что важно для планирования индивидуального лечения. Выявленные на основе данной модели предикторы подчеркивают значимую роль ретинального и хориоидального кровотока в патогенезе глаукомы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Курышева Н.И.

Сбор и обработка материала: Курышева Н.И., Ким В.Е., Пономарева С.И.

Статистическая обработка: Родионова О.Е., Померанцев А.Л.

Написание текста: Курышева Н.И., Пономарева С.И., Маслова Е.В., Родионова О.Е.

Редактирование: Курышева Н.И., Пономарева С.И., Маслова Е.В., Родионова О.Е.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.