И-АККЛ — ассоциированная с имплантатом анапластическая крупноклеточная лимфома молочной железы

ИМЖ — имплантат молочной железы

КМ — костный мозг

ЛУ — лимфатические узлы

МЖ — молочная железа

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томографияы

СКК — стволовые клетки крови

ХТ — химиотерапия

18F-ФДГ — 18F-фтордезоксиглюкоза

ALK — киназа анапластической лимфомы

–ALR-АККЛ — анапластическая крупноклеточная лимфома, негативная по ALK

FISH — fluorescence in situ hybridization

TCRB — β-цепьТ-клеточногорецептора

TCRG — γ-цепь Т-клеточного рецептора

В обновленной классификации ВОЗ от 2017 г. ассоциированная с имплантатом анапластическая крупноклеточная лимфома молочной железы (И-АККЛ) будет выделена в отдельную нозологическую единицу в связи с различиями клинической картины, патогенеза и прогноза по сравнению с нодальной и кожной анапластическими крупноклеточными лимфомами [1, 2]. В январе 2011 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США признало связь между развитием анапластической крупноклеточной лимфомы, негативной по ALK (–ALR-АККЛ) и наличием имплантатов молочных желез (ИМЖ) [3]. Заболеваемость И-АККЛ, по данным разных авторов, составляет от 0,1 до 1,4 на 100 тыс. женщин в год [4, 5].

Первичная неходжкинская лимфома с поражением ткани молочной железы (МЖ) встречается редко и составляет около 0,5% от всех злокачественных новообразований МЖ и 1,7—2,2% от всех экстранодальных неходжкинских лимфом [6]. В-клеточные лимфомы МЖ составляют около 95% [6, 7], среди которых приблизительно в половине случаев диагностируют диффузную В-крупно-клеточную лимфому [8]. По данным литературы, и первичное, и метастатическое лимфомное поражение ткани МЖ ассоциировано с неблагоприятным прогнозом [6—9]. Первая публикация о развитии –ALR-АККЛ после установления ИМЖ сделана в 1997 г. [10], позднее появилось более 60 подобных сообщений. D. Lazzeri и соавт. [11] проанализировали 40 хорошо документированных случаев и показали, что у 36 (90%) пациенток диагностированы Т-клеточные лимфомы, в 32 из 36 случаев верифицирована –ALR-АККЛ. При этом в большинстве случаев развитие И-АККЛ ассоциировано с текстурированным видом ИМЖ. Опухоль развивалась чаще после косметических, чем реконструктивных, операций. Период между установлением ИМЖ и развитием лимфомы колебался от 1 года до 23 лет. Клиническая картина зависела от распространенности опухолевого процесса. У большинства пациенток опухолевое поражение было локальным и проявлялось скоплением жидкости вокруг ИМЖ (серома), в некоторых случаях в ткани МЖ обнаруживали солидные образования [11, 12]. У 25% пациенток выявляли другие очаги опухолевого поражения, чаще всего наблюдали вовлечение подмышечных лимфатических узлов (ЛУ). При распространенном опухолевом процессе, помимо местных симптомов, таких как болезненность, увеличение размеров, изменение формы и уплотнение ткани МЖ, отмечали симптомы интоксикации. Для верификации диагноза выполняли морфологическое и иммунофенотипическое исследования опухолевого субстрата. При морфологическом исследовании биоптата опухолевой ткани выявляли лимфоидный инфильтрат из крупных анаплазированных клеток с эксцентрично расположенным ядром подковообразной формы. Иммунофенотипическое исследование биоптата опухоли/периимплантатной жидкости демонстрировало цитотоксический фенотип и экспрессию антигена CD30 опухолевыми клетками, экспрессия других антигенов (CD45, CD4, CD43, CD5, EMA) была вариабельной [11, 12]. При цитогенетическом исследовании опухолевого субстрата не выявляли хромосомных транслокаций, наблюдаемых при других лимфатических опухолях. При сопоставлении данных цитогенетических исследований субстрата И-АККЛ, приведенных в разных публикациях, не обнаружено патогномоничных аберраций, однако в большинстве случаев выявлены комплексные хромосомные нарушения, в том числе делеция короткого плеча 17-й хромосомы [13, 14]. При изучении клеточных линий И-АККЛ обнаружено повышение уровня экспрессии белка STAT3 опухолевыми клетками [14]. Полноэкзомное секвенирование выявило активирующие мутации генов JAK1 и STAT3 при И-АККЛ [15]. Вместе с тем прогностическое значение выявленных цитогенетических и молекулярных изменений пока неизвестно.

В связи с редкостью И-АККЛ подходы к лечению этого вида лимфомы в настоящее время не сформулированы. Информация об И-АККЛ представлена в основном в зарубежной литературе в виде описания клинических случаев и их анализа [11, 12]. Первым этапом лечения в большинстве случаев проводили удаление ИМЖ, дальнейшая терапевтическая тактика была различной. Наиболее часто применяли химиотерапевтический режим СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) в комбинации с лучевой терапией или без нее. В нескольких случаях серомы проводили только удаление ИМЖ и фиброзной капсулы или только лучевую терапию. Вне зависимости от метода проведенного лечения в большинстве случаев достигнуты длительные полные ремиссии заболевания. И-АККЛ демонстрировала менее агрессивное клиническое течение в отличие от системного аналога, больше напоминая кожную анапластическую крупноклеточную лимфому [16]. Однако в половине случаев солидного характера поражения и распространенного опухолевого процесса после лучевой и химиотерапии наблюдались резистентные рецидивы [17, 18].

В отечественной литературе публикации, посвященные проблеме развития И-АККЛ после установления ИМЖ, единичны и представлены пластическими хирургами [19, 20]. В этой статье мы приводим собственное наблюдение распространенной И-АККЛ МЖ.

Клинический случай. Женщина, 32 года, поступила в Гематологический научный центр МЗ РФ с жалобами на болезненное уплотнение правой МЖ, изменение ее формы и увеличение размеров (рис. 1). Три года назад пациентке с косметической целью выполнено эндопротезирование МЖ текстурированными силиконовыми имплантатами.

При осмотре правая МЖ увеличена в размерах по сравнению с левой, обычного цвета и температуры. При пальпации выявлены плотные, не смещаемые опухолевидные образования в верхненаружном, нижненаружном и нижневнутреннем квадрантах. В правой подмышечной области обнаружено несколько ЛУ плотной консистенции размером до 15 мм. Симптомы интоксикации отсутствовали. Показатели гемограммы в пределах нормы: гемоглобин 135 г/л, эритроциты 4,6·10¹²/л, лейкоциты 9,7·10⁹/л, тромбоциты 316·10⁹/л; СОЭ 8 мм/ч, изменения в лейкоцитарной формуле не выявлены (палочкоядерные нейтрофилы 1%, эозинофилы 1%, сегментоядерные нейтрофилы 73%, лимфоциты 20%, моноциты 5%). Биохимические показатели оставались в пределах нормы, повышения активности лактатдегидрогеназы — 302 ед/л (норма 208—378 ед/л) и щелочной фосфатазы — 86 ед/л (норма 32—92 ед/л) не наблюдалось.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости размеры печени селезенки и абдоминальных ЛУ не увеличены. При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) от основания черепа до середины бедра выявлено несколько увеличенных ЛУ в правой подмышечной области размером до 16×13 мм. Между деформированным верхним отделом правого ИМЖ и правой большой грудной мышцей выявлен нечетко дифференцирующийся от прилежащих мягких тканей инфильтрат плотностью 26 HU, с нечеткими контурами, размером 80×28×50 мм. Аналогичный по плотностным характеристикам инфильтрат размером 25×60×70 мм обнаружен позади того же ИМЖ в нижнелатеральных отделах (рис. 2, а—в). Других патологических нодулярных и инфильтративных изменений в зоне сканирования не выявлено. При позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), совмещенной с компьютерной томографией, получены данные о повышенном накоплении 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ) в указанных новообразованиях с SUV 5,04—8,04, свидетельствующие о наличии активной опухолевой ткани (рис. 3).

С диагностической целью пациентке проведены биопсия правого подмышечного ЛУ и трепанобиопсия костного мозга (КМ). Морфологическое исследование биоптата ЛУ выявило полное стирание рисунка ЛУ за счет диффузного лимфоидного инфильтрата из средних и крупных клеток с округло-овальными, бобовидными и подковообразными ядрами. Некоторые крупные клетки напоминали клетки Ходжкина и Березовского—Штернберга, наблюдалась выраженная эозинофильная инфильтрация ткани ЛУ (рис. 4). Иммуногистохимическое исследование позволило верифицировать анапластическую крупноклеточную лимфому, ALK-негативную. Крупные опухолевые клетки экспрессировали CD30 (мембранная цитоплазматическая, dot-like-реакция), CD2 (мембранная реакция), CD45 (мембранная реакция), TIA-1 (гранулярная цитоплазматическая реакция), Granzyme B (гранулярная цитоплазматическая реакция), часть крупных клеток и EBER-позитивны и экспрессировали CD15 (мембранная, dot-like-реакция). Реакции с антителами к CD3, CD20, PAX5, CD5, CD7, ALK в опухолевых клетках были негативными. Индекс пролиферативной активности Ki-67 составлял 60—70% позитивных клеток опухолевого субстрата (рис. 5). При морфологическом исследовании КМ не выявлено специфического поражения. Стандартное цитогенетическое исследование клеток КМ выявило нормальный кариотип. При FISH-исследовании на гистологических срезах подмышечного ЛУ с ДНК-зондом LSI ALK Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (ABBOT) транслокация с вовлечением локуса гена ALK/2p23 не обнаружена, но выявлен дополнительный сигнал от локуса гена ALK/2p23, что может наблюдаться при трисомии 2-й хромосомы или дупликации локуса гена ALK.

При молекулярно-генетическом исследовании биоптата подмышечного ЛУ, образцов периферической крови и КМ Т-клеточная клональность по перестройкам генов γ-цепи Т-клеточного рецептора (ТCRG) не выявлена. При исследовании реаранжировок генов β-цепи TCR (TCRB) обнаружена моноклональная картина в образцах периферической крови, КМ и ЛУ (табл. 1).

При иммунофенотипическом исследовании образца КМ наблюдали нормальное соотношение основных популяций лимфоцитов, клеток с аберрантной экспрессией не выявлено.

При исследовании сыворотки крови не обнаружено серологических маркеров активных герпесвирусных инфекций, ДНК вируса Эпштейна—Барр в мононуклеарах периферической крови и пунктата КМ не определялись.

Таким образом, на основании проведенного исследования установлен диагноз И-АККЛ с поражением правой МЖ с прорастанием большой грудной мышцы, передней зубчатой мышцы, подмышечных ЛУ справа и КМ.

Перед началом химиотерапии (ХТ) выполнено удаление ИМЖ, во время операции проведена биопсия новообразования ткани М.Ж. При гистологическом исследовании биоптата выявлена массивная диффузная лимфоидная пролиферация, инфильтрирующая ткань М.Ж. Морфология опухолевых клеток, выявленных в биоптатах новообразования МЖ и подмышечного ЛУ, оказалась идентичной.

Через 3 нед после операции начато противоопухолевое лечение. В качестве индукционной терапии выбрана модифицированная программа NHL-BFM 90, блок, А с увеличением дозы метотрексата до 2 г/м² (табл. 2). На каждом курсе ХТ проводилась нейропрофилактика, интратекально вводили три цитостатических препарата. Во время ХТ получен положительный ответ, наблюдалось значительное уменьшение размеров новообразования в М.Ж. После 1 курса проведены мобилизация и сбор периферических стволовых клеток крови (СКК), собрано 80,6·10⁶/кг массы клеток CD34. При исследовании перестройки генов TCRB в образце заготовленного лейкоконцентрата выявлена поликлональная картина. В дальнейшем проведено еще 3 курса ХТ по той же схеме. При контрольной МСКТ после 2 курсов терапии отмечена нормализация размеров правых подмышечных ЛУ, полный регресс новообразований в правой маммарной области (см. рис. 2 г—е). При ПЭТ с 18F-ФДГ после завершения четырех курсов индукционной терапии данных о наличии активной опухолевой ткани не получено (рис. 6). Молекулярное исследование образцов КМ и крови после завершения индукционной терапии не выявило моноклональной популяции лимфоцитов.

Для консолидации полученного эффекта проведена высокодозная терапия по программе СЕАМ (CCNU, этопозид, Аra-C, мелфалан) (табл. 3) с последующей трансплантацией аутологичных СКК. Продолжительность миелотоксического агранулоцитоза составила 10 дней, тяжелых инфекционных и токсических осложнений не отмечено. При контрольном обследовании через 3 мес после завершения терапии сохранялась полная ремиссия И-ААКЛ. На момент написания статьи (февраль 2017 г.) срок наблюдения после трансплантации аутологичных СКК составлял 9 мес.

И-ААКЛ МЖ является необычным видом лимфомы, поскольку ее развитие связано с наличием в организме человека инородного тела. До настоящего времени патогенез И-АККЛ неясен. Некоторые исследователи связывают развитие И-АККЛ с хроническим воспалением в результате бактериальной контаминации ИМЖ [21]. По их мнению, микроорганизмы способны инициировать и поддерживать хроническое воспаление. В литературе представлены примеры развития Т-клеточных кожных лимфом после реактивных доброкачественных процессов, например после укуса членистоногих [22] или установления металлических ортопедических имплантатов [23]. Кроме того, приведены случаи развития Т-клеточных кожных лимфом, в частности кожной анапластической крупноклеточной лимфомы и синдрома Сезари, у женщин с ИМЖ [24, 25]. В некоторых зарубежных работах обсуждается непосредственно роль иммунологических процессов в патогенезе И-АККЛ. Авторы считают, что инородное тело (ИМЖ) является первичным фактором, инициирующим иммунный ответ. В результате постоянной длительной антигенной стимуляции накапливаются множественные онкогенные мутации в иммунокомпетентных клетках, что приводит к злокачественной трансформации реактивного процесса [26]. По нашему мнению, приоритетна иммунологическая гипотеза патогенеза И-АККЛ, инфекционно-воспалительный процесс является дополнительным, но не обязательным условием развития лимфатической опухоли.

Принципы и подходы к лечению больных с И-АККЛ пока не сформулированы. По мнению большинства авторов, первым этапом лечения необходимо удалить ИМЖ для ликвидации первопричины развития лимфомы. Дальнейшая лечебная тактика согласно принципам онкологии должна определяться характером и объемом опухолевого поражения. Выделение двух форм опухолевого поражения (серома и солидная опухоль) при И-АККЛ имеет принципиальное значение для выбора лечебной тактики. В литературе представлены случаи обратного развития И-АККЛ только после удаления ИМЖ и фиброзной капсулы [27]. Серома, вероятно, представляет собой индолентный опухолевый процесс, для лечения которого может быть применено неинтенсивное противоопухолевое воздействие после удаления ИМЖ. Солидный характер поражения и распространенный опухолевый процесс в ряде случаев И-АККЛ характеризуются резистентным течением подобно системной –ALR-АККЛ [17, 18]. Подходы к терапии этих форм И-АККЛ должны быть такими же, как при лечении нодальной –ALR-АККЛ.

В представленном нами случае выявлено поражение ткани правой МЖ, регионарных ЛУ, мышц передней грудной стенки. Распространенный опухолевый процесс, солидный характер роста, вовлечение КМ, высокий индекс пролиферативной активности свидетельствовали об агрессивном клиническом течении лимфомы. Молодой возраст и сохранный соматический статус больной позволили провести интенсивную индукционную терапию. Модифицированная программа NHL-BFM 90, помимо препаратов, входящих в схему СНОР, включает метотрексат и этопозид, что позволяет увеличить эффективность лечения агрессивных В- и Т-клеточных лимфом [9, 28, 29]. Для профилактики метастатического поражения органов центральной нервной системы на каждом курсе ХТ осуществляли интратекальное введение 3 цитостатических препаратов. Принимая во внимание положительный ответ на индукционную терапию, молодой возраст, агрессивное клиническое течение И-АККЛ, больной проведена консолидирующая высокодозная ХТ с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток.

В статье представлен случай диагностики и лечения И-АККЛ М.Ж. Учитывая характер и объем опухолевого поражения, мы определили тактику лечения этого редкого вида Т-клеточной лимфомы. Первым этапом лечения выполнено удаление ИМЖ. Интенсивная индукционная и консолидирующая высокодозная ХТ позволили достигнуть полной ремиссии заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.