ОВИН — общая вариабельная иммунная недостаточность

ПИД — первичные иммунодефициты

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

В последнее десятилетие в публикациях по проблемам первичных иммунодефицитов (ПИД) основное внимание обращено на позднюю диагностику этих состояний и отсутствие у клиницистов настороженности в отношении их у взрослых пациентов [1—3]. Именно несвоевременная верификация диагноза может привести к инвалидизации и развитию необратимых, часто смертельных, осложнений. Между тем даже при своевременной верификации диагноза в детстве нерешенным остается вопрос об отсутствии утвержденных федеральных медицинских стандартов и порядка оказания медицинской помощи взрослым пациентам [2]. Квалифицированная помощь взрослым больным с ПИД оказывается по медицинским стандартам не основного заболевания, а его осложнений и вторичных проявлений. В связи с нарушением регистрации обращений искажаются данные статистики, эпидемиологии. ПИД — более распространенные нозологии, чем принято считать в медицинской среде, и их частота сравнима с частотой лейкемии у детей. Отсутствие федеральных регистров также осложняет оценку истинной распространенности данной группы заболеваний [4].

В настоящей работе мы проиллюстрируем эти проблемы на примере двух клинических случаев общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) — наиболее частой формой ПИД у взрослых. Их объединяет история долгого пути к диагнозу, несмотря на неоднократные обращения за медицинской помощью к клиницистам разных специальностей. Постановка диагноза при имеющихся тяжелых осложнениях (бронхоэктатическая болезнь, онкологическое заболевание), которые и могут являться основными причинами угнетения иммунитета, сопряжена с ошибками на этапе подтверждения природы изменений — первичных или вторичных.

Распространенность ОВИН в среднем варьирует от 1:25 000— 1:50 000. Врожденный дефект гуморального иммунитета ОВИН характеризуется снижением синтеза антител классов IgG, IgA и/или IgM вследствие дефицита В-лимфоцитов и плазматических клеток. ОВИН выявляется и у мужчин, и у женщин, характеризуется частыми бактериальными осложнениями, имеет благоприятный прогноз при своевременном назначении рациональной терапии [5]. При анализе недавно проведенных когортных исследований [6, 7] определены 6 основных фенотипов ОВИН, которые представлены следующими группами [8]:

1-й без осложнений;

2-й с аутоиммунным компонентом;

3-й с энтеропатиями;

4-й с поликлональной лимфоцитарной инфильтрацией;

5-й с различными опухолевыми процессами;

6-й с бронхолегочными поражениями.

Наиболее часто встречается 6-й фенотип с клинической картиной поражения респираторного тракта [7, 9]. Второе место (2—50%) среди всех осложнений занимает поражение пищеварительной системы, включая онкологические заболевания [6, 7, 10].

Клинический случай 1. Пациент К., 1964 года рождения, обратился в консультативно-диагностическое отделение Центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ ГКБ № 52 ДЗМ с направительным диагнозом: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), обострение.

При поступлении пациент предъявлял жалобы на слабость, одышку, кашель с трудно отделяемой мокротой серо-зеленого цвета, снижение массы тела.

В анамнезе у пациента частые простудные заболевания после 40 лет, частые обострения, левостороннего среднего отита, длительность курения 30 лет.

В 1983—1984 гг. перенес туберкулез верхней доли правого легкого, получал специфическое лечение (снят с учета). В 1994 г. перенес пневмонию, осложненную отеком легких, и с 2010 г. отмечает ежегодные до 2—3 раз в год заболевания пневмонией с тяжелым течением различной локализации со стационарным лечением. Диагноз ХОБЛ установлен в 2008 г., и пациент начал наблюдаться у пульмонолога, получая симптоматическую бронхолитическую терапию с ежедневной потребностью в применении до 10 раз в сутки. Пульмонологом по месту жительства в 2014 г. зарегистрировано значительное снижение уровней иммуноглобулинов всех классов, общего белка до 55 г/л (66—83 г/л), IgA 0,01 г/л (0,7—4 г/л), IgM 0,07 г/л (0,4—2,3 г/л), IgG 0,36 г/л (8—20 г/л). Данные изменения расценены как вторичные.

Данные архивных компьютерных томограмм в период с 2012 по 2014 г. свидетельствуют о выраженном прогрессе формирования фиброзных и бронхоэктатических изменений в легочной ткани (см. рисунок).

Аллергологический анамнез не отягощен, но во время лечения в стационаре фтизиатрического профиля дважды отмечалась реакция по типу токсикодермии на прием аспирина и сульфодиметоксина.

С ноября 2015 г. пациент ощутил значительное ухудшение состояния: выраженную слабость, нарастающую одышку, субфебрильную лихорадку, снижение работоспособности и массы тела до 6 кг за 3 мес (масса тела 69 кг при росте 191 см), ежедневные диспепсические явления. В сентябре 2016 г. после амбулаторного обследования пациент был госпитализирован в отделение аллергологии и иммунологии ГБУЗ ГКБ № 52 ДЗМ и до конца января 2017 г. перенес 4 госпитализации для дообследования и коррекции терапии. Данные обследования во время всех пребываний в стационаре представлены в таблице.

С учетом анамнеза, клинико-функциональных и лабораторных данных, включая консультации смежных специалистов, установлен предварительный диагноз: первичный иммунодефицит, общая вариабельная иммунная недостаточность? ХОБЛ, III С, фаза обострения; бронхоэктатическая болезнь с локализацией в нижней доле правого и левого легкого. Дыхательная недостаточность I степени. Хронический средний правосторонний отит, вне обострения. Хронический холецистит, вне обострения. Гепатоспленомегалия.

Диагноз соответствует диагностическим критериям ОВИН.

Пациент получал комплексную терапию ХОБЛ (ИГКС/ДДБА — фиксированная комбинация форматерол/будесонида 4,5/160 мкг по 2 вдоха 2 раза + тиотропиа бромид 2,5 мкг по 2 вдоха 1 раз в день, короткий курс антибактериальной терапии макролидами 500 мг/сут и муколитическую терапию).

Дополнительно назначена заместительная терапия 10% раствором нормального иммуноглобулина человека из расчета 0,8 г на 1 кг массы тела согласно схеме насыщения, максимальная доза определялась имеющимися осложнениями, крайне низкими исходными показателями уровней иммуноглобулинов всех классов, учитывалась также степень гипопротеинемии. При необходимости высокодозной заместительной терапии у взрослых предпочтение рационально отдать 10% растворам иммуноглобулина, что позволит снизить нагрузку объемом, сократить время инфузии препарата и является предпочтительным для высокодозной терапии на регулярной основе. Несмотря на улучшение состояния пациента (купирование диареи, прибавка массы тела на 4 кг, положительная динамика уровня IgG в крови) на фоне высокодозной терапии целевого претрансфузионного уровня IgG (миниум 600 мг/дл) за 3 мес достичь не удалось. Кроме того, сохранялись выраженная одышка, обильное выделение гнойной мокроты, высокая потребность в бронхолитических средствах. Пациент продолжал получать заместительную терапию, но уровня насыщения достигнуть не удавалось. Были приняты следующие меры: санационная бронхоскопия, исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости с определением чувствительности флоры к антибактериальным препаратам. В качестве оптимальной антибактериальной терапии выбрана таблетированная форма левофлоксоцина 500 мг/сут. Режим и доза IgG не менялась, но дополнительные терапевтические меры, по всей видимости, привели к уменьшению потерь IgG в рамках персистирующего воспалительного процесса и позволило перейти на схему поддерживающей заместительной терапии ввиду достижения оптимального биологического уровня IgG. Последней тенденцией при выборе объема и режима терапии иммуноглобулинами при ПИД является уход от общих шаблонов и подбор индивидуальных схем в каждой конкретной клинической ситуации [11, 12]. Предлагается введение новой формулировки: «оптимальный биологический уровень IgG», т. е. уровень, на котором контролируются инфекционные процессы. На фоне лечения через 6 мес бронхоэктатический процесс в легких по данным компьютерной томографии не имел отрицательной динамики, что расценено как положительный результат.

Таким образом, более 30 лет пациент последовательно получал лечение по поводу минимум трех инфекционных заболеваний: туберкулеза легких, рецидивирующей пневмонии, хронического отита. Рецидивирующие инфекции, трудно поддающиеся терапии, осложненные тяжелой ХОБЛ с исходом в бронхоэктатическую болезнь и со стремительным прогрессированием заболевания, являются фактором, побуждающим к проведению дифференциальной диагностики. Симптомы в начале заболевания соответствовали 6-му фенотипу, а затем присоединились симптомы 3-го клинического кластера. Наличие необратимых тяжелых осложнений не предполагает благоприятного прогноза у данного пациента, хотя систематическое диспансерное наблюдение, своевременная коррекция терапии позволит достигнуть удовлетворительного течения заболевания. ОВИН отнесен экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов c преимущественным нарушением антителобразования, однако выявлено много изменений количества, соотношения основных субпопуляций и функций Т-лимфоцитов. Пациенту планируется более подробная оценка клеточного звена иммунитета и впоследствии он может быть отнесен к подгруппе с комбинированным иммунодефицитом.

Клинический случай 2. Пациентка П., 1953 года рождения Считает себя больной с 2002 г., когда стала отмечать рецидивирующие обострения хронического бронхита, пневмонии до 2 раз в год. Получала лечение длительными курсами антибактериальных средств из-за отсутствия полного ответа на терапию. В 2012 г. перенесла хирургическое вмешательство по поводу аденокарциномы желудка. Послеоперационный период протекал с осложнениями, отмечалась выраженная гипертермия на фоне внутривенного и внутримышечного введения антибактериальных препаратов. Несмотря на терапию, постоперационная рана нагноилась и сформировался абсцесс подпеченочного пространства. Троекратно проводилась ревизионная лапаратомия. В связи с тяжелыми осложнениями в послеоперационный период проводились трансфузии плазмы. На фоне многокомпонентной антибактериальной терапии и инфузии плазмы состояние пациентки удалось стабилизировать.

После выписки из стационара пациентка ежемесячно госпитализировалась в отделение отоларингологии по поводу хронического синусита, перенесла 6 госпитализаций за 2013 г. в в связи с пневмониями различной локализации с формированием бронхоэктазов. Во время очередной госпитализации в декабре 2013 г. в пульмонологическом отделении зафиксировано снижение уровня общего белка до 55 г/л и уровней IgA, IgM, IgG. После консультации главного аллерголога-иммунолога Москвы установлен диагноз: первичный иммунодефицит: общая вариабельная иммунная недостаточность. Бронхоэктатическая болезнь с локализацией в нижней доле и язычковых сегментах левого легкого. Эмфизема легких. Диффузный пневмосклероз. Дыхательная недостаточность I степени. Состояние после гастрэктомии по поводу аденокарциномы желудка, спленэктомии в 2012 г. Рекомендована заместительная терапия иммуноглобулином по схеме заместительной терапии из расчета 0,4 г/кг ежемесячно.

С 2015 г. наблюдается на базе отделения аллергологии и иммунологии ГКБ № 52, в настоящее время используется схема заместительной терапии в прежнем объеме. Отмечен положительный клинический эффект, уровень IgG в сыворотке крови достиг 700 мг/дл. Антибактериальная терапия проводится только при обострении хронического бронхита на фоне ОРВИ короткими курсами.

В данном случае кажется, что мы видим поздний дебют симптомов ПИД, но при более детальном сборе анамнеза удалось выяснить, что в детстве и юности пациентка, считая себя относительно здоровой, страдала обострениями синусита до 3—4 раз в год. Воспалительные заболевания всегда носили затяжной характер, сопровождались фебрильной температурой и обусловливали необходимость назначения антибактериальных препаратов.

Клинические проявления у пациентки соответствуют сочетанию 5-го и 6-го фенотипов. Особенностью случая является то, что при онкологическом анамнезе и выраженными длительно существовавшими инфекционными проявлениями пациентка достигла оптимального уровня IgG без высокодозной схемы замещения.

Приведенные клинические примеры подтверждают, что большинство практикующих врачей либо не знакомы с проблемой ПИД, либо не учитывают этот диагноз в дифференциальном ряду у взрослых больных. Наиболее распространенная форма инфекционно-зависимых первичных иммунодефицитов ОВИН имеет относительно благоприятный прогноз при своевременной диагностике и назначении адекватной терапии. Для понимания того, что рецидивирующая инфекция служит проявлением ПИД, требуется определенная клиническая настороженность врача. Другая причина позднего диагноза ОВИН заключается в том, что существует мнение, что диагнозы ПИД определяются при рождении или в раннем возрасте. Во втором клиническом примере пациентка в детском возрасте страдала рецидивами синусита, но не была соответствующим образом обследована.

В представленных клинических ситуациях следует обратить внимание, что инициирующая терапия у пациентов предполагала проведение высокодозной заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов. Применение данных схем предполагает обоснованный с позиции эффективности и безопасности выбор препарата, с минимальным риском развития нежелательных явлений. На этапе стационарного лечения терапия начата 10% препаратом привиджен (иммуноглобулин для внутривенного введения), после чего пациенты получали плановую заместительную терапию в условиях дневного стационара.

Эффективность и безопасность привиджена изучались в ходе многочисленных клинических исследований по всему миру с участием большого числа пациентов с различной патологией [13]. Крупное ретроспективное исследование по оценке безопасности (H. Divan и соавт., 2013), проведенное по инициативе Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США на территории 14 штатов США с включением 14 944 пациентов, указывает на высокий профиль безопасности препарата.

Препарат привиджен представляет собой 10% раствор поливалентного иммуноглобулина человека. Среднее содержание в препарате иммуноглобулинов: IgG₁ 67,8%, IgG₂ 28,7%, IgG₃ 2,3%, IgG₄ 1,2%. При содержании IgG выше 98% максимальное содержание IgA составляет лишь 0,025 мг/мл — наименьший показатель среди всех иммуноглобулинов для внутривенного введения, что уменьшает до минимума вероятность развития анафилактических реакций. Привиджен содержит L-пролин в качестве единственного стабилизатора. L-пролин является природной аминокислотой, содержащийся в организме человека в нормальных условиях и при этом не обладает гиперосмолярными характеристиками, что крайне важно для растворов с повышенной 10% концентрацией иммуноглобулина. Еще одним несомненным преимуществом препарата в современных условиях для пациентов следует признать отсутствие необходимости хранения его в холодильнике и возможности несоблюдения «температурной цепочки» при транспортировке. Многоликость клинической картины, полиморфизм иммунологических изменений, сопутствующие заболевания, возникающие с возрастом, превращают процесс дифференциального диагноза у взрослых пациентов в запутанный ребус. Коморбидный фон, включающий огромный список заболеваний, может приводить к вторичным изменениям иммунного статуса. Снижение уровней иммуноглобулинов с последующим развитием сходных с ПИД осложнений не позволяет выявить первичность или вторичность имеющихся показателей, что порой способствует неминуемым необратимым изменениям. В случае с ОВИН определение фенотипа позволит персонализировать подходы к терапии. Разделение на подгруппы с учетом особенностей клинических проявлений в будущем позволит определить тактику лечения и разработать индивидуальные алгоритмы ведения пациента определенного фенотипа, что приведет к минимуму число осложнений и сократит затраты здравоохранения. Своевременно верифицированный диагноза с привлечением смежных специалистов, доступность современной терапии, выверенная логистика, преемственность педиатрической и терапевтической службы — залог высокого качества жизни пациентов со всеми формами ПИД.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Бобрикова Е.Н. — зав. консультативно-диагностическим отд-нием центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ

Cинявкин Д.О. — врач центра аллергологии и иммунологии

Паршин В.В. — врач центра аллергологии и иммунологии

Фомина Д.С. — к.м.н., доцент каф. клинической аллергологии РМАНПО, рук. Центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ; 123182, Москва, ул. Пехотная, 3; e-mail: daria_fomina@mail.ru