ДСА — донорспецифическиеантитела

ИМТ — индекс массы тела

ППП — полное парентеральное питание

СНВ — синдром нарушенного всасывания

СКК — синдром короткой кишки

СО — слизистая оболочка

ТК — тонкая кишка

Синдром короткой кишки (СКК) — заболевание, обусловленное резекцией или врожденным уменьшением длины кишечника. СКК характеризуется острой потерей значительной всасывательной поверхности кишечника, развитием недостаточности кишечного пищеварения и всасывания, отдельные проявления которых могут наблюдаться уже при резекции 1 м тонкой кишки (ТК).

Длина ТК у взрослых варьирует от 3 до 8 м. Уникальная архитектоника слизистой оболочки (СО), обеспечиваемая складками Керкринга и ворсинками, увеличивает ее поверхность в 600—1200 раз. Благодаря микроворсинкам энтеральная (люминальная) поверхность ТК увеличивается еще в 20—40 раз. В результате площадь поверхности, предназначенной для всасывания, может достигать 600 м².

Распространенность СКК зависит от его критериев. Последние международные рекомендации определяют СКК как результат обширной хирургической резекции, после которой оставшаяся длина ТК составляет менее 200 см [1]. Исходя из этих критериев СКК относится к редким формам патологии с распространенностью 1,4:10⁶ [2]. Особую группу составляют люди с длиной ТК, соответствующей нижней границе нормы, т. е. приблизительно 300 см. У таких пациентов даже после экономной резекции могут появиться нарушения ее пищеварительно-транспортной функции.

Причины. Причинами обширных резекций кишечника служат спаечная непроходимость кишечника, болезнь Крона, некроз кишечника вследствие тромбоза верхней брыжеечной артерии, травмы и другие нозологические формы патологии. По материалам МКНЦ им. А.С. Логинова, включающим 239 больных, причинами резекции кишечника у 37,6% являлась спаечная непроходимость кишечника, у 16,3% — тромбоз верхней брыжеечный артерии, у 14,6% — болезнь Крона, у 12,1% — опухоли, у 5,4% — ранения и травмы кишки, у 3,8% — язвенный колит, у 2,5% — дивертикул Меккеля у 2,1% — инвагинации кишечника, у 1,7% — семейный полипоз, у 0,8% — болезнь Гиршпрунга, у 2% — ущемленная грыжа, аномалия развития кишечника, перфорация дивертикулов ТК или межкишечный абсцесс.

Классификация. Различают 3 типа СКК: 1-й после резекции подвздошной кишки с удалением илеоцекального клапана и формированием еюноколоноанастомоза; 2-й после резекции тощей/подвздошной кишки с формированием энтероэнтероанастомоза; 3-й после частичной резекции тощей кишки с полной резекцией подвздошной и толстой кишки с формированием еюностомы [3].

Тяжесть течения СКК определяется соотношением водно-электролитной абсорбции и секреции [1]. В случае преобладания абсорбции (1-й тип СКК) организм может усваивать ионы натрия, калия, хлора и воду в условиях обычного (перорального) питания. Длина культи ТК у них обычно более 100 см и объем кишечного содержимого через еюностому не превышает 2 кг/сут. Парентеральное введение жидкости больным с 1-м типом СКК требуется лишь при декомпенсации состояния.

У пациентов со 2-м типом СКК секреция воды и электролитов преобладает над абсорбцией. Длина культи ТК у них, как правило, менее 100 см, они теряют через стому 4—8 кг/сут содержимого, т. е. значительно больше, чем получают перорально. Эти пациенты нуждаются в частичном или полном парентеральном питании (ППП).

Патофизиология. На пищеварительно-транспортную функцию короткой кишки влияют следующие причины:

1) уменьшение площади всасывания и времени транзита химуса по кишке, наличие или отсутствие илеоцекального клапана;

2) повышение осмолярности химуса за счет повышенного содержания в нем продуктов гидролиза пищевых компонентов;

3) избыточный рост условно-патогенных бактерий, повреждающих СО кишки и оказывающих токсическое влияние;

4) повышенное количество желчных кислот, усиливающих моторику;

5) компенсаторная гиперсекреция соляной кислоты, приводящая к повышению моторной активности тощей кишки и подавлению активности мембранных ферментов [4].

К основным особенностям обширной резекции ТК необходимо отнести развитие синдрома нарушенного всасывания (СНВ), сопровождающегося электролитными сдвигами с дефицитом микроэлементов, белково-энергетическим истощением и нарушением метаболической активности тонкокишечной микрофлоры. Тем не менее при полноценной адаптации оставшейся культи ТК эти последствия постепенно поддаются коррекции.

При одновременной резекции ТК (тощей/ подвздошной) и толстой кишки основной особенностью является угнетение влияния регуляторных гормонов на скорость опорожнения желудка и пассажа по ТК. В частности, речь идет о недостаточной продукции YY-пептида и глюкагоноподобного пептида-2, которые в норме секретируются клетками СО подвздошной и толстой кишки и влияют на регуляцию аппетита и моторики, а также уменьшают потери натрия и воды [5, 6]. Кроме того, нарушается синхронная работа пилорического и илеоцекального сфинктеров. Отсутствие илеоцекального клапана приводит к поступлению толстокишечной микрофлоры в Т.К. При значительном снижении барьерной функции возможны системная циркуляция микробной флоры, ее проникновение в лимфатические узлы, печень, селезенку, а также развитие СНВ вследствие метаболизма содержимого ТК, особенно жира и витамина В_12, избыточной бактериальной флорой [7].

В случае изолированной резекции толстой кишки, или колэктомии, пациенты также нуждаются в нутриционной реабилитации, которая связана с выраженным диарейным синдромом, дегидратацией, электролитными нарушениями, изменением состава и функции кишечной микробиоты. В меньшей степени у больных данной категории развивается белково-энергетическая недостаточность.

Клиническая картина СКК зависит от сроков, прошедших после хирургического вмешательства. Первый период (декомпенсация) развивается в ранние сроки (2—3 нед) после операции. Отмечаются дегидратация и выраженная электролитная недостаточность вследствие значительных потерь жидкости и электролитов в результате диареи. Потеря электролитов (калия, магния, натрия и кальция) нередко приводит к развитию сердечно-сосудистых осложнений (коллапс, нарушение ритма сердца). В следующей фазе присоединяется нарушение всасывания практически всех питательных веществ, включая белки, частично жиры и углеводы, что приводит к значительному снижению массы тела.

Второй период (восстановление) наступает при благоприятном течение адаптивных процессов и длится от 6 мес до 1 года. Постепенно сокращается число дефекаций до 3—5 раз в сутки, снижается объем каловых масс, стабилизируется масса тела. Если адаптационные процессы в кишке оказываются неадекватными, пациентам необходимо проводить длительное парентеральное питание для поддержания приемлемой массы тела.

Третий период (компенсация) наступает в случае достаточных компенсаторных возможностей резецированной Т.К. Клинические последствия удаления части ТК зависят от множества факторов, таких как длина резецированного участка кишки; место резекции (тощая или подвздошная кишка); наличие или отсутствие илеоцекального клапана и характер наложенного анастомоза (энтероэнтеро- или илеотрансверзоанастомоз). В адаптационных процессах большую роль играют гастроинтестинальные гормоны, гормон роста, инсулин и др. [8]. Некоторые исследователи показали, что маркером для оценки функциональной способности ТК у пациентов с СКК может служить уровень цитруллина в сыворотке крови. Эта аминокислота синтезируется из глутамина на мембране митохондрий энтероцитов и выводится почками в виде аргинина [9, 10]. Однако результаты теста зависят от функции почек: при нефропатии ценность его снижается.

Важнейшую роль в развитии последствий резекции кишечника играет микробиота, особенно ТК, так как ее cвязь со СО влияет на рост и дифференцировку эпителия [11, 12].

По данным Американской ассоциации гастроэнтерологов, наибольший риск развития нутритивных нарушений отмечен у пациентов с дуоденостомой, еюноилеоанастомозом с общей длиной кишки <35 см, с еюноколоноанастомозом или илеоколоноанастомозом при остаточной ТК <60 см, с еюностомией при сохраненной ТК не более 115 см [13]. При нарушении процессов адаптации у пациента может возникнуть кишечная недостаточность, когда «масса» кишечника недостаточна для полноценного поглощения.

Одним из важнейших прогностических адаптационных критериев при СКК является зависимость от сохранности илеоцекального клапана и толстой кишки. Кроме того, существует так называемый феномен незаменимого отрезка кишечника, каковым является терминальный отдел подвздошной кишки (10—15 см), где всасываются витамин В₁₂, витамин D и конъюгированные желчные кислоты. При его отсутствии развиваются мегалобластная анемия, остеопения, остеопороз и билиарная недостаточность, так как в физиологических условиях почти 95% желчных кислот реабсорбируются в этом отделе ТК.

Кишечную недостаточность разделяют на 3 типа [14]: 1-й тип является временным и развивается после хирургических вмешательств, как правило, требующим дополнительной коррекции в течение короткого периода времени; 2-й тип возникает в результате обширной операции, осложненной септицемией и нарушением обмена веществ, что обусловливает необходимость длительного ухода и многокомпонентного специализированного, в том числе парентерального питания; 3-й тип кишечной недостаточности представляет собой хроническое состояние и требует долгосрочной поддерживающей терапии, как правило, в виде ППП. При длительности парентеральной поддержки более 2 лет очень высока вероятность пожизненного парентерального питания, т. е. ППП [15].

Клиническая картина. Основную роль в развитии клинических симптомов при СКК играют объем и уровень резекции. Типичные клинические проявления СКК: диарея, стеаторея, дегидратация различной степени выраженности, изменения уровня калия, натрия, хлора и других электролитов в сыворотке крови, хроническая поливитаминная недостаточность, нарастающая слабость, с парестезиями, дерматитами, нарушениями кальциево-магниевого обмена, истощение депо жира, белково-энергетический дефицит. В среднем СНВ развивается у 60—70% пациентов с СКК.

В зависимости от тяжести СНВ подразделяется на 3 степени [4].

I степень: нарушения всасывания проявляются в основном снижением массы тела (ИМТ менее 18 кг/м² при норме 18,5—24,9 кг/м²), уменьшением работоспособности, отдельными нередко выраженными качественными нарушениями питания (симптомы витаминной недостаточности и трофические нарушения, положительный симптом «мышечного валика» — повышенная нервно-мышечная возбудимость вследствие дефицита кальция);

II степень: чаще наблюдается более значительный дефицит массы тела (у 50% больных ИМТ менее 16 кг/м²). Более многочисленные и более выраженные качественные нарушения питания: трофологические нарушения, гиповитаминозы, электролитные нарушения (дефицит калия, кальция), у отдельных больных — гипохромная анемия, гипофункция половых и других эндокринных желез;

III степень: в большинстве случаев дефицит массы тела более 10 кг (ИМТ менее 15 кг/м²). У всех больных выраженные клинические качественные нарушения питания: симптомы витаминной недостаточности, трофические нарушения, расстройства водно-электролитного обмена, анемия; у отдельных пациентов — гипопротеинемия, гипопротеинемические отеки, полигландулярная недостаточность.

Осложнения. К осложнениям СКК относят возникновение камней в желчном пузыре и почках. Желчнокаменная болезнь чаще возникает при резекции подвздошной кишки как следствие нарушения кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот (она обнаруживается болеечем у 1/3 пациентов с СКК). При обширной резекции подвздошной кишки также развивается стеаторея. Не абсорбированные жирные кислоты образуют с кальцием невсасывающиеся соли (мыла) и выделяются с калом. В результате возникает дефицит кальция, необходимого для связывания пищевых оксалатов, последние всасываются в кровь, вызывают гипероксалатурию и образование оксалатных камней.

Одним из осложнений, развивающихся после субтотальной резекции ТК с наложением тонкотолстокишечного анастомоза, является дефицит магния в сыворотке крови (менее 0,2 ммоль/л), что может служить причиной неврологических нарушений. Восполнить дефицит магния в этом случае удается только парентеральным путем.

Электролитные нарушения, особенно гипомагниемия, сопровождаются снижением активности паратиреоидного гормона, угнетением выработки D-1,25-диоксихолекальциферола, угнетением захвата кальция в почечных канальцах и кишечнике. При значительных потерях ионов натрия происходит повышенное выведение магния с мочой вследствие вторичного гиперальдостеронизма.

Микрофлора толстой кишки и лактобациллы ТК могут оказать значительное влияние на развитие лактатацидоза. Клиническая картина при этом характеризуется атаксией, нарушением зрения, офтальмоплегией и нистагмом, невнятной речью, агрессивностью, неадекватным поведением и ступором, который может прогрессировать вплоть до комы [16]. Основу терапии при лактатацидозе составляет изменение рациона с исключением моно- и олигосахаридов. Контроль необходимо осуществлять по уровню D-лактата в крови и моче.

Значительное количество осложнений наблюдается при ППП. В первую очередь это связано с тромбозом вен и септическими осложнениями катетеризации сосудов, а также изменениях в печени.

Реабилитация. Резекцию Т.К. и/или толстой кишки выполняют при тромбозе брыжеечных артерий и вен, непроходимости кишечника, осложнениях болезни Крона, язвенного колита и других заболеваний. Поэтому нутриционная реабилитация должна проводиться с учетом сопутствующей патологии. Программа реабилитации строится на основе мониторинга состояния пациентов с СКК [15]. Мониторинг следует осуществлять в следующем порядке.

1. Определение степени дегидратации путем измерения количества натрия в моче (концентрация 0—5 ммоль/л предполагает истощение запасов натрия в организме).

2. Определение магния и других электролитов в суточном объеме мочи с целью уточнения степени дефицита электролитов в тканях.

3. Контроль диуреза. У пациентов с обширной резекцией кишечника он должен быть не менее 1 л, что является показателем достаточного восполнения жидкости в организме.

4. При стабилизации состояния каждые 3 мес необходимо контролировать гематологические показатели, показатели функции печени, уровень креатинина, электролитов и альбумина в сыворотке крови, при нестабильном состоянии осуществлять контроль не реже 3 раз в неделю.

5. Контроль уровня микроэлементов, витаминов А, Е, D, В₁₂ и фолиевой кислоты каждые 12 мес.

6. Оценка минеральной плотности костной ткани с помощью денситометрии 1 раз в год.

7. Усвоение нутриентов оценивают балансовым методом. В течение 3 дней собирают и замораживают кал или содержимое из стомы, в котором определяют количество азота и жира с помощью специального анализатора. Подсчитывают количество углеводов [17]. При усвоении менее 1,4 кг/сут (жидкости) и 84% энергии должно осуществляться ППП в домашних условиях.

Степень усвоения питательных веществ можно также определять по концентрации цитруллина в сыворотке крови. Концентрация цитруллина 20 мкмоль/л ориентировочно является минимальной, при которой не требуется ППП [10].

Лечение. Лечение пациентов с СКК должно быть направленно на обеспечение потребностей организма в воде, электролитах и питательных веществах и включать лечение хронической диареи и СНВ. На стратегию терапии влияют длительность послеоперационного периода, объем и место выполненной резекции.

В ранний послеоперационный период лечение начинается с ППП, которое постепенно замещается энтеральным приемом нутриентов в количестве, позволяющем обеспечить стабильную гемодинамику, электролитный, витаминный, микроэлементный и белковый состав крови. В дальнейшем, по мере восстановления процессов всасывания и сохранении пассажа по кишечнику режим питания и прием жидкости должны приближаться к естественному рациону. Важным в организации лечения больных СКК является питание естественными нутриентами, которые эффективно стимулируют адаптационные процессы.

Длительность ППП определяется типом кишечной недостаточности [15]. Если у больного сохранено более 150 см ТК, то ППП, как правило, не требуется. При длине оставшейся ТК от 50 до 150 см пациенту необходимо проводить ППП до тех пор пока не разовьются адаптационные механизмы. При культе ТК менее 50 см и сохраняющейся кишечной недостаточности (независимо от наличия ободочной кишки) требуется длительное ППП для поддержания массы тела и адекватного поступления в организм питательных веществ. Эта ситуация возникает при больших объемах резекции, а также при наличии еюностомы с отрезком сохранившейся части тощей кишки менее 50 см. В этом случае жизненно необходимо обеспечить больному ППП и регидратацию [3, 18].

Пациентам с еюностомой проводят регидратацию изотоническими растворами с концентрацией натрия около 90 ммоль/л, так как концентрация натрия в отделяемом из еюностомы составляет около 100 ммоль/л. Состав этих растворов включает натрия хлорида 60 ммоль (3,5 г); натрия бикарбоната (или цитрата) 30 ммоль (2,5 или 2,9 г соответственно); глюкозы 110 ммоль (20 г). Альтернативный состав: натрия хлорида 120 ммоль (7 г), глюкозы 44 ммоль (8 г). Возможно применение готовых растворов для пероральной регидратации (регидрон, оралит). В ближайшие 6 мес после операции рекомендуется применять ингибиторы протонного насоса для снижения желудочной гиперсекреции и профилактики эрозивно-язвенных поражений СО верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

При сохраняющемся диарейном синдроме во второй период болезни следует проводить коррекцию дефицита витаминов и электролитов.

Максимальная энергетическая ценность пищи должна стремиться к 6000 ккал/сут, что может быть обеспечено за счет триглицеридов со средней и короткой длиной цепи, содержащихся в готовых питательных смесях для энтерального питания и способных всасываться как в ТК, так и в толстой кишке в достаточном количестве. Углеводный компонент диеты должен быть представлен преимущественно полисахаридами (крупами: гречневой, овсяной, перловой, пшенной, кукурузной или овощными пюре).

Коррекция диареи и восстановление эубиоза кишечника осуществляется последовательными курсами антибактериальных препаратов и пробиотиков с целью: а) подавления роста микробной флоры в ТК; б) подавления остаточной условно-патогенной флоры в толстой кишке (стафилококков, дрожжей протея и т. д.). В качестве антибактериальных средств предпочтительно использовать препараты из группы кишечных антисептиков (интетрикс, эрсефурил), при определенных показаниях следует применять и широкоспектральную группу (ко-тримоксазол, метронидазол и др.).

После курса лечения антибактериальными препаратами применяют пре- и пробиотики, способствующие восстановлению нормальной кишечной микрофлоры в толстой кишке. Длительность курса лечения от 2 нед до 1,5 мес. При рецидивах диарейного синдрома показаны повторные курсы лечения про- и пребиотиками.

Выраженный диарейный синдром служит показанием к приему препаратов, замедляющих моторику кишечника (лоперамид), и синтетических аналогов соматостатина (октреотид). Кроме того, показаны адсорбенты, вяжущие и обволакивающие препараты (смекта, белая глина и др.).

При хологенной диарее назначают препараты, адсорбирующие желчные кислоты (холестирамин), а также витамина В₁₂. У отдельных пациентов возникает потребность в возмещении дефицита селена, цинка, эссенциальных жирных кислот, жирорастворимых витаминов А, Е, D и К.

При стабилизации состояния осуществляются динамическое наблюдение, коррекция диарейного синдрома (при его наличии), устранение гиповитаминозов, профилактика образования камней в желчном пузыре препаратами урсодеоксихолевой кислоты, а диета должна исключать продукты, богатые оксалатами, и быть обогащенной кальцием для предотвращения образования камней в почках.

Домашнее ПП. При невозможности трансплантации кишечника пациент обеспечивается домашним П.П. Стратегия домашнего ПП — это ночное проведение инфузий в течение 10—12, а иногда и 16 ч [5]. Перерыв в инфузии необходимо проводить минимум на 60 мин с целью равномерного распределения нагрузки, профилактики почечной и сердечной недостаточности, гипокалиемии и гипергликемии. Для контроля за состоянием больного уровень электролитов и глюкозы крови измеряют каждые 2—4 дня. ПП проводят через однопросветный катетер, имеющий сообщение с верхней или нижней полой веной с целью уменьшения риска развития тромбоза или инфекции. Специальные катетеры, в том числе туннельные, катетеры Хикмана, Бровика, имплантируемые под кожу, должны использоваться в домашних условиях только под контролем персонала, имеющего минимальный опыт обслуживания данных катетеров в течение года. Обработка катетера и контроль за его состоянием осуществляется специальной бригадой и тщательно документируется.

Трансплантация кишечника. В отсутствие эффекта от консервативной терапии, а также при суперкороткой ТК (остаток тощей кишки не превышает 50 см) больному показана трансплантация кишечника [19]. Хотя в литературе имеются описания случаев хорошей адаптации у больных с суперкороткой ТК, около 50% таких пациентов нуждаются и в пересадке печени, а некоторые — в пересадке висцерокомплекса. Трансплантация комплекса печень—кишка на стадии субкомпенсации (до начала развития изменений в печени) обеспечивает более благоприятный исход послеоперационного периода [20].

По состоянию на сентябрь 2014 г. в 46 центрах мира выполнена 2441 трансплантация кишечника (2400 пациентов умерли, 41 жив). В 8 центрах проведено более 100 трансплантаций. Увеличение числа операций по пересадке кишечника наблюдалось до 2007 г. Максимальное число трансплантаций проведено в 2007 г. (198), а затем оно стало снижаться до 109 в 2013 г. [21]. В РФ имеются единичные случаи пересадки кишечника [22].

Выживаемость пациентов значительно увеличилась за последние годы главным образом в первый год после операции. В настоящее время годичная, 5- и 10-летняя выживаемость соответственно составили 74, 42 и 26% для кишечника; 70, 50 и 40% для комплекса кишка—печень—поджелудочная железа и 61, 46 и 40% для комплекса печень—кишка. В настоящее время наиболее высокая выживаемость зафиксирована после трансплантации комплекса печень—кишка, она составила 23 года, в то время как после пересадки кишечника — 19 лет, а после пересадки комплекса кишка—печень—поджелудочная железа — 16 лет [21].

Основной проблемой трансплантации, которая выполняется на стадии субкомпенсации, является обеспечение послеоперационного функционирования кишечника или комплекса пересаженных органов (кишечника, печени, желудка, поджелудочной железы и почек).

В ранний послеоперационный период первоочередной задачей является предотвращение острого отторжения трансплантата, связанного с формированием донорспецифических антител (ДСА). Ранними неинвазивными методами диагностики острого отторжения наряду с мониторингом ДСА являются сывороточный цитруллин и фекальный кальпротектин [23—25]. Однако окончательный диагноз острого раннего отторжения возможно установить только при гистологическом исследовании [26].

Важной проблемой трансплантации являются возникновение оппортунистических инфекций после проведения иммуносупрессивной терапии и осложнения, связанные с болезнью трансплантат против хозяина.

Для предотвращения реакции отторжения трансплантата в качестве иммуносупрессивной терапии наиболее часто применяют азатиоприн, такролимус и алемтузумаб. При возникновении реакции отторжения в качестве препарата первой линии рекомендуются глюкокортикостероиды. Имеются данные о положительном использовании мезенхимальных стромальных клеток [27]. В случае успешно проведенной операции 5-летняя выживаемость составляет 50%, при этом поддерживающая терапия в виде парентерального питания проводится в течение от 1 года до 3 лет после операции [27].

Многие исследователи убеждены, что использование регуляторных Т-клеток и дальнейшее изучение иммунной толерантности смогут увеличить длительность выживания после аллотрансплантации с минимальной поддерживающей иммуносупрессией [28].

Одной из инновационных технологий является пересадка кишечника от живого донора. По данным ряда авторов, приживаемость трансплантата не отличается от такового, изъятого от умершего человека. В качестве живого донора предлагается использовать членов семьи с избыточной массой тела и повышенным уровнем триглицеридов, у которых данная операция может дать даже положительный эффект на состояние здоровья [29]. Преимущество для реципиента заключается в уменьшении времени ожидания пересадки, отсутствии периода ишемии, тщательном типировании, уточнении перекрестной совместимости. Пересадка трансплантата от живого донора помогает более тщательно подготовиться к операции бригаде хирургов. Вместе с тем медико-этические аспекты данной технологии остаются не урегулированными [29].

Правильная тактика ведения пациентов с СКК, начиная с раннего послеоперационного периода, своевременная диагностика кишечной недостаточности и адекватное восполнение дефицита нутриентов, в том числе назначение ППП, значительно улучшает качество жизни больных данной категории.

Дальнейшее развитие трансплантологии и генно-инженерной биологической терапии позволит осуществлять пересадку кишечника или висцерокомплекса большинству пациентов, находящихся на ППП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Сабельникова Елена Анатольевна — д.м.н., зам. дир. по научной работе

Кузьмина Татьяна Николаевна — к.м.н., н.с. лаб. нутрицевтики

Парфенов Асфольд Иванович — д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника. Адрес: 111123,Москва, Шоссе энтузиастов, 86; тел.: +7(495)304-3014; e-mail: asfold@mail.ru