аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови

БДЛЦ — болезнь депозитов легких цепей

ГД — гемодиализ

КН — каст-нефропатия

ЛЦ — легкие цепи

МГПП — моноклональная гаммапатия с преимущественным поражением почек

ММ — множественная миелома

ОхЧР — очень хорошая частичная ремиссия

ПН — почечная недостаточность

ПР — полная гематологическая ремиссия

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ХБП — хроническая болезнь почек

ХТ — химиотерапия

ЧР — частичная ремиссия

Болезнь депозитов легких цепей (БДЛЦ) — редкое системное заболевание, характеризующееся отложением моноклональных легких цепей (ЛЦ) в различных органах, что приводит к прогрессирующему нарушению их функции. БДЛЦ может быть ассоциирована с лимфопролиферативными заболеваниями: в 20% случаев выявляют множественную миелому (ММ), значительно реже — макроглобулинемию Вальденстрема, другие индолентные лимфомы [1]. В большинстве случаев БДЛЦ признаки гемобластоза или лимфомы отсутствуют. Для обозначения заболеваний, вызванных секретируемым парапротеином, но не пролиферацией опухолевых клеток, предложен термин «моноклональная гаммапатия с преимущественным поражением почек» (МГПП) или monoclonal gammopathy of renal significance—MGRS), объединяющий AL-амилоидоз, БДЛЦ, иммунотактоидную нефропатию, моноклональный криоглобулинемический гломерулонефрит и другие варианты поражений почек [2].

При БДЛЦ в 70—80% случаев выявляют секрецию моноклональных ЛЦ κ [3—6]. Количество моноклональных ЛЦ в сыворотке при БДЛЦ значительно меньше, чем при каст-нефропатии (КН), и, как правило, составляет 500 — 1500 мг/л [6, 7]. В 15—20% случаев выявить секрецию моноклональных ЛЦ не удается.

Основным проявлением БДЛЦ служит нефропатия. В 35% случаев наблюдается вовлечение других органов, главным образом, сердца и печени. Описано также отложение моноклональных иммуноглобулинов в периферических нервах, лимфатических узлах, головном мозге, селезенке, кишечнике, надпочечниках, сосудах, легких, коже [8—11].

Диагноз БДЛЦ можно установить только на основании морфологического исследования биоптата пораженного органа (чаще почки) с применением световой, иммунофлюоресцентной и иногда электронной микроскопии. При исследовании биоптата почки методом световой микроскопии при БДЛЦ выявляется характерный нодулярный гломерулосклероз [4, 12]. Клубочки имеют узловатый вид за счет неравномерного увеличения мезангиального матрикса с различной степенью его клеточности. В базальных мембранах и внеклеточном матриксе обнаруживают гомогенный, негативный при окрашивании конго-красным, PAS-позитивный материал с мелкозернистой ультраструктурой. Основной локализацией депозитов ЛЦ являются базальные мембраны канальцев и капилляров клубочков, в меньшей степени — мезангиальный матрикс, базальные мембраны гладкомышечных стенок артерий и интерстициальная ткань. Вместе с тем многие исследователи отмечают гетерогенность изменений при световой микроскопии. В ряде случаев клубочки могут выглядеть неизмененными или отмечается небольшое расширение мезангия. В 32% случаев БДЛЦ изменений при световой микроскопии не выявлено [13].

Наиболее информативным методом исследования в диагностике нефропатии вследствие БДЛЦ является иммунофлюоресцентное исследование биоптата почки. Диагноз считают подтвержденным при обнаружении линейно расположенных депозитов вдоль базальной мембраны канальцев и/или клубочков, содержащих моноклональные ЛЦ одного типа (чаще κ). Реже депозиты выявляют в других структурах нефрона: в мезангии (83%), интерстициальной ткани (30%), артериолах (65%) [3, 5].

При электронной микроскопии выявляют гранулярные электронно-плотные депозиты, расположенные в базальной мембране клубочков, канальцев, стенках артерий, мезангиальном матриксе и интерстициальной ткани. В базальной мембране клубочков мелкогранулярный электронно-плотный материал локализуется преимущественно субэндотелиально, при локализации в канальцевой базальной мембране — вдоль наружной ее части, обращенной к интерстициальной ткани.

Нефропатия вследствие БДЛЦ проявляется клубочковой протеинурией, микрогематурией, характерна артериальная гипертония, примерно в половине случаев развивается нефротический синдром. Почечную недостаточность (ПН) выявляют в момент диагностики у 96% пациентов. В среднем через 2 года от начала заболевания у 57% развивается уремия, при которой требуется лечение программным гемодиализом (ГД) [3].

При исследовании биоптатов почек лишь у 2—8% больных ММ выявляют БДЛЦ [6, 14, 15]. Чаще (в 15— 27% случаев) выявляют сочетанное поражение в виде БДЛЦ и К.Н. При сочетанном поражении почек нефротический синдром отсутствует, часто в дебюте заболевания развивается зависимая от диализа П.Н. При световой микроскопии нодулярный гломерулосклероз выявляют значительно реже — лишь в 18% случаев. Клубочки могут выглядеть неизмененными, иногда обнаруживают умеренное расширение мезангия [15, 16].

Терапия БДЛЦ направлена на эрадикацию клона плазматических клеток. При легкой и умеренной ПН (скорость клубочковой фильтрации — СКФ более 30 мл/мин) в результате успешного лечения возможно сохранение или улучшение функции почек. При тяжелой ПН (СКФ <30 мл/мин) вероятность улучшения функции почек минимальна. В этих случаях цель терапии — предотвращение повреждения других органов, в частности сердца. В качестве терапии первого ряда рекомендована трехкомпонентная схема, включающая бортезомиб, циклофосфамид и дексаметазон (VCD). Высокодозная химиотерапия (ХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови (аутоТГСК) показана группе больных с хорошим общесоматическим статусом, без клинически значимых экстраренальных поражений, а также при недостаточной эффективности индукционной терапии. При принятии решения о тактике лечения учитывают также возраст пациента, вовлечение и степень дисфункции внутренних органов, в первую очередь почек и сердца [17, 18].

Трансплантация почки при БДЛЦ возможна только при стойкой полной ремиссии после выполнения аутоТГСК (как правило, не менее 2 лет), что позволяет предотвратить рецидив заболевания в почечном трансплантате [19, 20]. В отсутствие полного гематологического ответа в среднем через 33 мес в почечном трансплантате вновь развивается БДЛЦ, приводящая к утрате его функции [21].

В случаях эффективной редукции ЛЦ возможно улучшение функции почек, в том числе уменьшение протеинурии и купирование нефротического синдрома [19, 21—23]. Прогностическими факторами «почечного ответа» на терапию считают умеренную ПН (СКФ более 30 мл/мин) на момент начала лечения, а также достижение полной гематологической ремиссии (ПР) или очень хорошей частичной ремиссии (ОхЧР) [24]. Методом повторной нефробиопсии доказана возможность резорбции депозитов ЛЦ в почках при длительной полной ремиссии, как правило, после аутоТГСК [25, 26].

Таким образом, современная тактика лечения с применением высокоэффективных препаратов и высокодозной ХТ позволяет в большинстве случаев эффективно редуцировать моноклональную секрецию и при своевременно начатой терапии сохранить функцию почек при БДЛЦ.

В связи с редкостью подобной патологии и трудностями ее диагностики приводим свои наблюдения.

Цель исследования — анализ клинических, лабораторных данных, а также результатов лечения пациентов БДЛЦ.

Тяжелая ПН была основным клиническим синдромом. Другие проявления ММ, такие как оссалгия, гиперкальциемия, мягкотканные образования отсутствовали. Деструктивные изменения в костях (единичные) обнаружены лишь у одного больного при низкодозовой компьютерной томографии костей скелета.

У 5 больных лечение начато в терминальной стадии П.Н. Следует отметить, что у 2 из них диагноз установлен более года назад на III стадии ХБП. Однако из-за отсутствия признаков ММ (в том числе плазматической инфильтрации в костном мозге) выбрана выжидательная тактика и лечение не проводилось. У 3 пациентов выявлено поражение других внутренних органов (сердца, печени, мышц, периферической нервной системы, легких). Клинические проявления кардиомиопатии были идентичны поражению сердца при AL-амилоидозе. Поражение мышц доказано гистологически, отмечались признаки рабдомиолиза.

В анализах мочи у большинства пациентов определялась микрогематурия, массивная клубочковая протеинурия (2,5—9,6 г/л). Лишь при сопутствующей КН отмечался смешанный и канальцевый характер протеинурии.

Преобладала секреция моноклональных ЛЦ κ (у 7 пациентов). У 5 больных белок Бенс-Джонса в моче отсутствовал или обнаруживался в следовом количестве. Моноклональная секреция ЛЦ у этих пациентов выявлена при исследовании сыворотки и составляла 146—1200 мг/л. Клинические и лабораторные данные представлены в табл. 1.

В результате терапии по программе VCD у 4 пациентов получена ПР, у 3 — ОхЧР. В связи с неэффективностью 2 больных переведены на терапию второй линии, включающую леналидомид и дексаметазон (Rd), что позволило достигнуть ПР и частичной ремиссии (ЧР). После завершения индукционной терапии в 2 случаях выполнена высокодозная ХТ с аутоТГСК. Несмотря на достижение гематологического ответа у всех больных, функция почек улучшилась лишь у 2 (табл. 2).

Диагноз БДЛЦ основан на морфологическом исследовании биоптата пораженных органов, в основном почек, что сопряжено с необходимостью выполнения пункционной биопсии и связанным с этим риском развития геморрагических осложнений. Во всех представленных случаях поражение почек было основным синдромом заболевания, что послужило основанием для госпитализации пациентов в нефрологическую клинику. Впервые выявленная ПН неясной природы явилась показанием к выполнению биопсии почки, что позволило диагностировать БДЛЦ.

Нефропатия вследствие БДЛЦ — показание к углубленному гематологическому обследованию для уточнения выраженности плазматической инфильтрации костного мозга, показателей моноклональной секреции, а также для исключения опухолевых заболеваний системы крови. Наш небольшой опыт показал, что у большинства больных при тщательном диагностическом поиске, включающем цитологическое, гистологическое, а также иммуногистохимическое исследование костного мозга, низкодозовую компьютерную томографию всех костей скелета, доказана М.М. Лишь у 3 пациентов признаки опухолевого заболевания не обнаружены, на основании чего БДЛЦ рассматривалась в рамках МГПП. Обращает внимание, что ММ с БДЛЦ (без сопутствующей КН) характеризуется небольшой опухолевой массой (I стадия по классификации Durie—Salmon, 1975 г.) и соответственно отсутствуют такие симптомы ММ, как оссалгии, гиперкальциемия, мягкотканные образования. Эти наблюдения подтверждают, что симптомы заболевания в большей степени определяются повреждением органов секретируемым парапротеином, чем пролиферацией плазматических клеток и опухолевой массой.

Независимо от того, ассоциирована ли БДЛЦ с ММ или нет, терапия направлена на редукцию моноклональной секреции и основывается на принципах терапии М.М. Лечение по схемам, содержащим бортезомиб, позволило достигнуть гематологического ответа у 7 из 9 пациентов, в остальных 2 случаях оказалась эффективной терапия второго ряда с леналидомидом. У 2 пациентов использована высокодозная ХТ с мелфаланом с последующей аутоТГСК. Несмотря на то что у 8 из 9 больных достигнута высокая степень гематологического ответа (у 5 пациентов ПР, у 3 ОхЧР), улучшение функции почек отмечено лишь в 2 случаях. Столь низкая частота «почечного» ответа обусловлена тем, что у большинства больных лечение начато поздно — в IV и V стадиях ХБП.

Следует обратить внимание специалистов на эту патологию, которую с широким внедрением в нефрологическую практику метода пункционной биопсии почки стали выявлять все чаще. Современные программы терапии позволяют эффективно редуцировать моноклональную секрецию у большинства больных. Однако лишь при своевременно начатом лечении возможно сохранить функцию пораженных органов и существенно продлить жизнь пациентам.

Конфликт интересов отсутствует.