ЛЖ - левый желудочек

НУП - натрийуретические пептиды

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СФЛЖ - сохраненная систолическая функция ЛЖ

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХСНСФВ - ХСН при сохраненной ФВ ЛЖ

ANP - предсердный НУП

BNP - мозговой НУП

KIM-1 - молекула повреждения почек 1-го типа

NGAL - нейтрофильный липокалин, ассоциированный с желатиназой

NT-proBNP - N-концевой фрагмент предшественника BNP

sST2 - растворимая форма стимулирующего фактора роста

ST2 - стимулирующий фактор роста

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одна из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. Несмотря на общее совершенствование методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ХСН по-прежнему сопряжена с высокой смертностью и необходимостью в повторных госпитализациях. Распространенность ХСН в США и Европе составляет 1-2% от общей популяции [1]. В России, по данным исследований ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН, распространенность ХСН I-IV функциональных классов (ФК) составляет 7% от всех пациентов, которые обращаются в медицинские учреждения. Более того, имеется тенденция к увеличению количества пациентов ХСН. По данным F. Brouwers [2], в ближайшее десятилетие прогнозируется экспоненциальный рост заболеваемости ХСН, что связано в первую очередь со старением населения.

Кроме роста заболеваемости ХСН, в течение последних десятилетий также изменился профиль нарушения внутрисердечной гемодинамики у этих пациентов. Значительно увеличивается число больных с синдромом ХСН при сохраненной фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) - ХСНСФВ. Доля таких пациентов среди больных ХСН составляет от 24 до 50% [3]. По данным отечественного регистра ЭПОХА-О-ХСН, сохраненная ФВ выявлена у 56,8% [4].

Патогенез ХСНСФВ окончательно не раскрыт. Наиболее вероятно имеется сочетание ряда механизмов: собственно нарушение диастолы ЛЖ, изменение желудочково-артериального сопряжения и хронотропной недостаточности [5]. К настоящему моменту не разработано ни одного эффективного метода лечения этого варианта ХСН. Если в случае ХСН с низкой ФВ современное лечение может значительно улучшить прогноз, то при ХСНСФВ ни один класс лекарственных препаратов не продемонстрировал эффективности в отношении снижения смертности [6].

Наконец, в арсенале кардиологов до настоящего времени не существует надежного способа ранжирования рисков неблагоприятного прогноза при ХСНСФВ. Практически все пациенты имеют сходные жалобы (одышка, отеки) и достаточно идентичные стандартные показатели эхокардиографии (гипертрофия ЛЖ, дилатация левого предсердия). В связи с этим все большее значение приобретает определение биомаркеров у этих пациентов с прогностической целью [7]. Среди большого количества биомаркеров, которые изменяются при развитии сердечной недостаточности, наиболее изучены натрийуретические пептиды (НУП), маркеры фиброза миокарда, а также биохимические маркеры поражения почек (нарушения функции и ишемического повреждения).

НУП. К ним относятся предсердный НУП (atrial, ANP), уродилантин (изоформа ANP), мозговой НУП (brain, BNP), С-тип НУП (CNP) и D-тип НУП [8]. Основной биологический смысл этих нейрогормонов сводится к увеличению экскреции натрия в дистальных отделах нефрона. ANP и BNP вырабатываются в ответ на растяжение миокарда при перегрузке давлением или объемом и продуцируются в миоцитах предсердий и желудочков соответственно. Кроме натрийуреза ANP и BNP также непосредственно вызывают вазодилатацию, таким образом в нормальных условиях обеспечивая гемодинамическую «разгрузку» миокарда при неблагоприятных изменениях гемодинамики [9]. При развитии сердечной недостаточности протективный эффект НУП нивелируется, в том числе за счет активации симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и значительному увеличению реабсорбции натрия в проксимальных отделах нефрона. [10] Таким образом, несмотря на значительное повышение концентрации этих биомаркеров в крови, натрийуреза не происходит. При этом концентрация ANP и BNP в крови повышается пропорционально степени гемодинамической перегрузки камер сердца (как левых, так и правых).

Изучение НУП при ХСН показало, что использование собственно ANP в качестве маркера нецелесообразно из-за его короткого периода полувыведения [11]. BNP, выделяющийся кардиомиоцитами желудочков сердца при перегрузке, является более стабильным веществом, что привело к его широкому клиническому использованию. Еще более стабильными являются фрагменты предшественников НУП, выделяющихся в кровь в стехиометрических пропорциях с активными гормонами: N-концевой фрагмент предшественника BNP (NT-proBNP) и сравнительно недавно изученный средний участок предшественника ANP [12].

При ХСН в общем случае повышение концентрации НУП отражает степень гемодинамических нарушений и коррелирует с частотой неблагоприятных исходов [13]. В случае ХСНСФВ значение НУП еще большее, так как повышение их концентрации в крови является одним из критериев диагноза при сомнительных результатах эхокардиографии [14].

Показано, что при ХСНСФВ уровень BNP достоверно ниже, чем у пациентов со сниженной ФВ (но выше нормы). При этом повышение концентрации BNP сохраняет свое неблагоприятное прогностическое значение [15].

НУП могли бы оказаться идеальными маркерами прогноза и тяжести гемодинамических нарушений у пациентов с ХСНСФВ, однако их абсолютные значения часто не достигают очень высоких цифр. Кроме того, их концентрация значительно снижается при наличии ожирения - основного сопутствующего заболевания при ХСНСФВ [16].

Маркеры повреждения миокарда. Белки кардиомиоцитов тропонины традиционно рассматривались как маркеры некроза при острых коронарных синдромах. Однако появление новых лабораторных технологий позволило выявлять минимальное содержание тропонинов в крови даже у здоровых лиц. Повышение концентрации тропонинов, определяемых высокочувствительным тестом у пациентов с ХСН, указывает на неблагоприятный прогноз, однако прогностическая способность этого показателя, по разным данным, варьирует от 6 до 82% [17]. У пациентов с ХСНСФВ уровни тропонинов в крови чаще соответствуют норме или близки к ней, что затрудняет их использование как маркеров прогноза [18].

Маркеры фиброза и воспаления. В патогенезе ХСНСФВ большое значение имеет фиброз миокарда, существенно влияющий на жесткость ЛЖ [19]. Среди маркеров фиброгенеза в миокарде наиболее изучен галектин-3. Это многофункциональный белок из семейства растворимых лектинов, связывающих β-галактозидазу, который играет регуляторную роль в воспалении, иммунном ответе и канцерогенезе. При ХСН он участвует в процессе ремоделирования миокарда, усиливая фиброз и стимулируя иммунный ответ. Выделение галектина-3 в кардиомиоцитах ассоциируется с тяжелым фиброзом [20]. Повышение уровня галектина-3 ассоциировано с прогрессированием ХСН и нарушением функции почек. Более того, у пациентов с ХСНСФВ уровни галектина-3 коррелировали с качеством жизни и функциональной способностью [21].

В последние годы опубликовано значительное количество международных клинических исследований, посвященных оценке прогностической ценности галектина-3. В частности, в исследовании COACH (The Coordinating study evaluating Outcomes of Advising and Counseling in Heart Failure) показана высокая прогностическая ценность галектина -3 у больных с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ (СФЛЖ) по сравнению с пациентами со сниженной СФЛЖ, что подтверждает возможность применения галектина-3 в качестве прогностического биомаркера при ХСН [22].

С 2013 г. галектин-3 включен в действующее клиническое соглашение по профилактике и лечению С.Н. Американской ассоциации сердца как дополнительный маркер стратификации высокого риска возникновения неблагоприятных клинических исходов (смерть и повторная госпитализация) [23].

Еще одним перспективным биомаркером при ХСНСФВ является стимулирующий фактор роста (ST2). Этот белок является членом семейства рецепторов интерлейкина-1, который существует в трансмембранной форме на кардиомиоцитах и в растворимой форме (sST2) в сыворотке крови [24]. Увеличение концентрации sST2 стойко ассоциировано с тяжестью ХСН, повышением риска летального исхода или трансплантации сердца, а также риском внезапной смерти у пациентов с ХСН, независимо от Ф.В. Однако степень повышения его концентрации в крови сильно варьирует, что затрудняет его применение [25].

Альтернативным подходом к оценке тяжести ХСН и прогноза является определение степени поражения почек как терминального органа-мишени при нарушении кровообращения. Совокупность сложных механизмов снижения функции почек при ХСН определяется термином «кардиоренальный синдром» [26]. В случае ХСНСФВ часто имеется сопутствующее поражение почек в результате многолетнего течения гипертонической болезни, сахарного диабета или висцерального ожирения - основных сочетанных заболеваний при данном варианте ХСН. В связи с этим у этой категории пациентов «почечные» маркеры могут оказаться интегральным показателем прогноза.

Среди «почечных» биомаркеров наиболее изучены показатели ишемического поражения канальцев (содержание нейтрофильного липокалина, ассоциированного с желатиназой, - NGAL и молекулы повреждения почек 1-го типа - KIM-1 в моче), а также концентрация цистатина С в крови.

NGAL - небольшой гликопротеин, высвобождающийся в клетках тонкой восходящей части канальцев петли Генле и собирательных трубочек во время и после повреждения почек [27]. Измерение концентрации NGAL в моче или сыворотке может выявлять повреждение почек задолго до повышения концентрации креатинина в плазме и прогнозировать неблагоприятные исходы у пациентов с ХСН. Так, показано, что повышение концентрации NGAL у таких больных связано с увеличением летальности даже при сохранении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в пределах нормы [28]. NGAL может являться потенциальным маркером для диагностики и определения прогноза у пациентов с кардиоренальным синдромом.

KIM-1 - трансмембранный протеин с доменами иммуноглобулина и муцина. Впервые описан в 1998 г. [29]. KIM-1 не определяется в ткани здоровой почки, но его концентрация значительно возрастает после ишемического или токсического повреждения почек.

KIM-1 обладает свойствами маркера повреждения почечной ткани, так как его экспрессия отсутствует в здоровой почке и резко повышается в апикальной мембране проксимального клубочкового эпителия при повреждении, персистируя до полного восстановления функции канальцев.

Кроме того, в исследовании C. Jungbauer и соавт. [30] показано, что KIM-1 значительно повышен у пациентов с ХСН по сравнению со здоровыми лицами. Концентрация KIM-1 значительно возрастала при снижении функции ЛЖ. KIM-1 также служил предиктором смерти от всех причин и повторной госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Таким образом C. Jungbauer и соавт. [30] предположили, что KIM-1 может являться потенциальным маркером кардиоренального синдрома с дополнительной прогностической ценностью.

KIM-1 включен FDA и EMEA в ограниченный список маркеров почечного повреждения, используемых в протоколах создания новых лекарств.

Цистатин С представляет собой полипептид, состоящий из одной 120-аминокислотной цепи молекулярной массой 13,4 кД [31]. Он продуцируется всеми ядерными клетками организма и экскретируется только почками [32]. Благодаря высокому рН цистатин С свободно фильтруется клубочками, после чего реабсорбируется в почечных канальцах, при этом не секретируется ими (в отличии от креатинина). Таким образом, концентрация цистатина С в крови полностью зависит от СКФ. Нормальные уровни цистатина С в сыворотке крови составляют 0,52-0,90 мг/л для женщин и 0,56-0,98 мг/л для мужчин [33].

Изучению прогностической значимости цистатина С для больных с ХСН посвящено немного публикаций. Так, M. Sarnak и соавт. [34] на основании данных 4384 пациентов показали связь увеличения концентрации цистатина С в крови и возрастания риска возникновения ХСН у больных, не имевших на момент начала исследования сердечно-сосудистой патологии.

Позднее W. Tang и соавт. [35] оценили взаимосвязь сократительной функции сердца и концентрации цистатина С в плазме у пациентов с ХСН. Анализ полученных данных показал, что концентрация цистатина С повышена у 41% больных с сохраненной функцией почек и напрямую коррелировала с уровнем NT-proBNP. Авторами сделан вывод, что цистатин С ассоциирован с более выраженной диастолической дисфункцией ЛЖ и систолической дисфункцией правого желудочка, и является независимым предиктором отдаленного прогноза ХСН при стандартизации по миокардиальным факторам [35].

Ряд авторов считают, что дисфункция почек, выявленная при помощи цистатина С, позволяет прогнозировать возникновение диастолической дисфункции точнее, чем систолической. Такое заключение построено на основании выраженной корреляции концентрации цистатина С с риском возникновения ХСН и более точного прогноза диастолической дисфункции при более высоких концентрациях цистатина С [36].

Прогностическая значимость цистатина С у пациентов с ХСНСФВ оценена F. Carrasco-Sánchez и соавт. [37]. В качестве основного критерия оценки рассматривались смерть от всех причин и/или повторная госпитализация в течение 1 года. По истечении этого срока 32,2% больных умерли, 57,8% нуждались в очередной госпитализации и/или умерли. Продемонстрировано значительное увеличение числа неблагоприятных исходов с возрастанием концентрации цистатина С. Максимальный риск смерти имелся у пациентов, распределенных в самый верхний квартиль по уровню маркера. Таким образом, сделан вывод, что повышенная концентрация цистатина С в сыворотке крови у пациентов с ХСНСФВ может является стойким и независимым предиктором неблагоприятного исхода.

ХСНСФВ постепенно становится одной из основных проблем практической кардиологии. К настоящему времени практически не разработаны критерии оценки тяжести и прогноза у таких пациентов, так как стандартные клинические и эхокардиографические показатели преимущественно разработаны для пациентов со снижением систолической функции Л.Ж. Вероятно, большое значение в стратификации риска у этих пациентов будут иметь биомаркеры повреждения сердца и поражения почек в рамках кардиоренального континиума. Среди последних большой интерес представляет цистатин С, определение концентрации которого в крови позволяет точно определять функцию почек.

Конфликт интересов отсутствует.