АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертония

АГП - антигипертензивные препараты

АР - адренорецептор

АРМЭ - адренореактивность мембран эритроцитов

ДАД - диастолическое АД

ПА - почечная артерия

РАГ - резистентная форма АГ

РЧА - радиочастотная аблация

САД - систолическое АД

САС - симпатико-адреналовая система

СДП - симпатическая денервация почек

СМАД - суточное мониторирование АД

β-АРМЭ - β-адренореактивность мембран эритроцитов

В настоящее время в мире более 120 млн человек страдают устойчивой к лекарственным препаратом артериальной гипертонией (АГ); следовательно, поиск и апробация новых методов лечения таких больных является актуальной проблемой современной медицины. В течение последних 5 лет для лечения больных с резистентной формой АГ (РАГ) в клиническую практику внедряется метод симпатической денервации почек (СДП), путем билатеральной транскатетерной радиочастотной аблации (РЧА) почечных артерий (ПА). Однако в настоящее время признается, что эффективность этого метода нуждается в подтверждении, а техника его выполнения требует совершенствования [1, 2]. По данным исследования Symplicity HTN-1, эффективное снижение систолического артериального давления (САД) в результате СДП в течение 2 лет наблюдения менее 140 мм рт.ст. достигнуто у 39%, менее 160 мм рт.ст. - у 82% больных [3]. Следовательно, важно как можно раньше убедиться, что удалось в достаточной мере подавить гиперактивность симпатико-адреналовой системы (САС). В противном случае возможно проведение повторной процедуры.

Известно, что важное место в развитии и прогрессировании АГ занимает дисбаланс регуляции нейрогуморальной системы в пользу повышенной активности САС и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы организма. Выраженность ответа на адренергический стимул - адренореактивность организма, отражается не только локальным, но и генерализованным изменением функционального состояния звеньев САС. Под влиянием длительной или сильной стимуляции катехоламинами изменяется количество и функциональное состояние адренорецепторов (АР), происходит их десенсибилизация («десенситизация»). В литературе широко представлены данные о повышении адренореактивности у пациентов с А.Г. При этом показана линейная зависимость между высоким уровнем адренореактивности организма и увеличением атерогенных фракций липопротеинов, что запускает атеросклеротический процесс [4-6]. Мы не встретили работ по оценки адренореактивности мембран эритроцитов (АРМЭ) у пациентов с РАГ. В связи с этим цель нашей работы - исследовать динамику АРМЭ после радиочастотной деструкции симпатических нервов ПА у пациентов с РАГ и оценить возможность использования этого показателя для ранней оценки эффективности инвазивного вмешательства на ПА.

В исследование включили 24 пациента с РАГ (см. таблицу). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование № NCT01499810 (www.ClinicalTrials.gov) одобрено этическим комитетом и утверждено на заседании ученого совета ФГБНУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» Томска. Критериями включения служили возраст от 18 до 80 лет, устойчивое повышение измеренного на приеме у врача артериального давления (АД) более 160/100 мм рт.ст. на фоне длительного (6 мес и более) приема антигипертензивных препаратов (АГП) 4 групп в комбинации максимально переносимых доз с обязательным использованием диуретика. Клиническое обследование пациентов проводили в 2 этапа: в амбулаторно-поликлиническом и специализированном (артериальных гипертоний) отделениях клиник НИИ Кардиологии. Исключали пациентов с низкой скоростью клубочковой фильтрации (MDRD <30 мл/мин/1,73 м²); с симптоматическими формами АГ; с уровнем среднесуточного АД (по результатам суточного мониторирования АД - СМАД) менее 135/85 мм рт.ст.; с острыми и хроническими заболеваниями почек, желудочно-кишечного тракта, крови, нервной и эндокринной систем (кроме сахарного диабета 2-го типа) и др., приводящими к развитию признаков недостаточности любой системы; больных онкологическими заболеваниями с рецидивами менее 5 лет назад; беременных или планирующие беременность в период наблюдения, а также пациентов, не подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Процедуру СДП выполняли путем эндоваскулярной РЧА ПА, билатерально с использованием трансфеморального доступа (8 точек, под контролем температуры нагрева ткани до целевых 60 °C, предел мощности 8 Вт, продолжительностью 2 мин). Процедуру СДП осуществляли после контрольной рентгеноангиографии через трансфеморальный доступ. Медикаментозную терапию на этапе послеоперационного наблюдения пациентов не меняли.

При включении пациентов в исследование исходно, а затем на 7-е сутки и спустя 6 мес после СДП проводили СМАД и забор утром натощак венозной крови для определения активности САС. Активность САС оценивали по β-адренореактивности мембран эритроцитов (β-АРМЭ) [7], используя коммерческие наборы реагентов β=АРМ=АГАТ. Принцип метода определения β-АРМЭ основан на торможении гемолиза эритроцитов, помещенных в гипоосмотическую среду. Торможение гемолиза достигается добавлением к опытной пробе β-адреноблокатора-1-(1-изопропиламино)-3-(1-нафталенил-окси)-2-пропанола гидрохлорида, который, связываясь с β-АР мембран эритроцитов, предупреждает их разрушение в гипоосмотическом буфере.

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программ Statistika 6.1. Статистическую значимость полученных данных оценивали c использованием непараметрических критериев Манна-Уитни для независимых выборок и Вилкоксона для зависимых данных в случае распределения, отличного от нормального. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 54,1±8,9 года, индекс массы тела - 31,9±5,2 кг/м², избыточная масса тела наблюдалась у 70% пациентов. До процедуры СДП проводилась комбинированная терапия АГ, в среднем пациенты принимали АГП 4 групп, включая диуретик, в течение не менее 6 мес.

Сопоставление динамики β-АРМЭ после СДП и индивидуального устойчивого гипотензивного эффекта процедуры на этапах исследования позволило разделить пациентов на 2 группы (см. таблицу). У 15 пациентов, составивших 1-ю группу, спустя 1 нед после процедуры СДП отмечено снижение β-АРМЭ эритроцитов на 10 усл. ед. и более, при этом снижение среднесуточных САД/ДАД составило –8,3/–2,8 мм рт.ст. (см. рисунок), отмеченное снижение АД не достигло статистической значимости по отношению к дооперационным показателям.

Во 2-ю группу вошли 9 пациентов, у которых спустя 1 нед после процедуры СДП изменение β-АРМЭ отсутствовало либо отмечалось увеличение показателя (см. таблицу). Средняя β-АРМЭ на этом сроке наблюдения на 23,15 усл. ед. (р=0,02) превышала исходную в группе и на 27,22 усл. ед. (р=0,004) соответствующее значение в 1-й группе. Стоит также отметить, что исходная средняя β-АРМЭ в этой группе была ниже, чем в 1-й группе, но при статистическом анализе в группах не получено достоверных различий. При СМАД у пациентов 2-й группы отмечено менее выраженное снижение САД и ДАД по сравнению с таковым в 1-й группе, динамика показателей составила – 1,4 и –1,5 мм рт.ст. соответственно.

По истечении 24 нед после проведения СДП средняя β-АРМЭ в 1-й группе пациентов статистически значимо снизилась по отношению к исходной. Кроме того, спустя 6 мес после СДП у пациентов этой группы отмечено эффективное снижение среднесуточных САД и ДАД на –25,6 и –14,3 мм рт.ст. соответственно (р=0,01 и 0,05).

У пациентов 2-й группы спустя 6 мес после операции отмечено значительное снижение β-АРМЭ. Несмотря на положительную динамику β-АРМЭ на этом сроке наблюдения не зафиксировано статистически значимых изменений АД, снижение САД и ДАД составило –7 и –3 мм рт.ст. соответственно.

По данным литературы, СДП дает ожидаемый результат стойкого снижения АД спустя 6 мес после процедуры в 39% случаев [8]. При этом процесс нормализации АД может быть длительным и не позволяет быстро ответить на вопрос, удалось ли в достаточной мере подавить гиперактивность САС или требуется повторное проведение процедуры [2].

Отмеченное в нашем исследовании значительное превышение β-АРМЭ нормальных значений (2,0-20,0 усл. ед.) у пациентов с РАГ рассматриваемых групп, несмотря на длительный срок терапевтической коррекции АГ, свидетельствует о неадекватно сильной и длительной активации САС. Как следствие у этих пациентов происходит компенсаторная десенсибилизация АР - субстрата реализации мембранопротекторного эффекта β-блокаторов. Полученные результаты согласуются с данными литературы о повышении β-АРМЭ у пациентов с эссенциальной АГ в зависимости от длительности заболевания, пола, содержания ОХС [5]. В нашем исследовании средние значения β-АРМЭ у пациентов с АГ, резистентной к лекарственной терапии, практически в 2 раза превышали показатели, характерные для пациентов с АГ, полученные другими исследователями [6, 7], что свидетельствует о более злокачественном течении РАГ по сравнению с АГ, поддающейся терапевтическому лечению. В ряде клинико-экспериментальных работ показатель β-АРМЭ использовался в качестве критерия оценки нестабильности миокарда и внезапной смерти от заболеваний сердца у больных ишемической болезнью сердца в условиях постоянной адренергической стимуляции. K. Shan и соавт. [9] предположили, что уменьшение плотности АР, т. е. защитная десенсибилизация поддерживает резерв сократительной функции сердца и может служить критерием положительного прогноза у больных с заболеваниями сердца.

Распределение пациентов на группы согласно результатам оценки динамики β-АРМЭ на сроке наблюдения 1 нед после СДП позволило выдвинуть предположение о возможности его использования в качестве раннего показателя эффективности СДП после вмешательства. У пациентов с положительной динамикой (уменьшением) активности САС наблюдалась тенденция к снижению САД и ДАД. В нашем исследовании в пробах крови пациентов этой группы отмечено повышение защитных эффектов блокады β-рецепторов при проведении теста определения осмотической резистентности мембраны эритроцитов, что свидетельствует об увеличении числа β-АР.

Повышение средней β-АРМЭ у пациентов 2-й группы спустя 1 нед после РЧА позволяет сделать предположение о повышении активности САС, что сопровождается компенсаторным уменьшением представительства АР на мембране эритроцитов и снижением протекторного эффекта адреноблокатора при проведении пробы гипоосмотической устойчивости эритроцитов у пациентов этой группы. Отсутствие ожидаемого снижения САД и ДАД спустя 24 нед после хирургического вмешательства у пациентов 2-й группы также свидетельствует о неэффективности процедуры симпатической денервации ПА, что может быть обусловлено анатомическими особенностями расположения адренергических окончаний в более дистальных отделах ПА.

Полученные результаты свидетельствуют, что в 1-й группе пациентов, характеризующейся снижением β-АРМЭ на ранних сроках после СДП, спустя 24 нед после СДП наблюдается снижение САД и ДАД, в то время как отсутствие снижения рассматриваемого показателя или его подъем не ассоциируется с изменением высоких уровней А.Д. Раннее снижение β-АРМЭ может быть использовано как ранний показатель эффективности СДП после вмешательства.

Конфликт интересов отсутствует.