АГ — артериальная гипертония

ГД — гемодиализ

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КА — коронарные артерии

МБД — малобелковая диета

МКН — минеральные и костные нарушения

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

ПАПД — постоянный амбулаторный перитонеальный диализ

ПТГ — паратиреоидный гормон

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ТИМ — толщина комплекса интима—медиа

ФСП — фосфатсвязывающие препараты

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ЭЛКТ — электронно-лучевая компьютерная томография

FGF-23— 23-й фактор роста фибробластов

NaPi-2a — зависимые от натрия котранспортеры фосфата IIa типа

ВГС — вирусный гепатит С

ПВТ — противовирусная терапия

ПЕГ ИФН — пегилированный интерферон

ПИН — потребители инъекционных наркотиков

ПППД — препараты прямого противовирусного действия

РИБ — рибавирин

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ХГС — хронический гепатит С

HCV — вирус гепатита С

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) широко распространена в популяции (10—15% населения) и связана с утратой трудоспособности, смертностью вследствие развития терминальной стадии почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений (ССО), риск развития которых у пациентов с нарушенной функцией почек возрастает в десятки раз [1, 2].

Помимо традиционных факторов риска, таких как артериальная гипертония (АГ), курение, сахарный диабет и др., важную роль в развитии ССО у пациентов с ХПН играют дополнительные факторы риска, в частности минеральные и костные нарушения (МКН), которые в терминальной стадии встречаются практически у всех больных. В соответствии с рекомендациями KDIGO [2] МКН-ХПН нарушения минерального и костного метаболизма, возникают вследствие прогрессирующего снижения функции почек. Эти нарушения характеризуются сдвигами в обмене кальция, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ), витамина D, скорости обмена и минерализации костной ткани, что приводит развитию распространенной кальцификации коронарных и других артерий, вызывающей повышение сердечно-сосудистой и общей смертности [3]. Ключевую роль в развитии МКН-ХПН играет гиперфосфатемия [4—6]. В развитие гиперфосфатемии при ХПН наряду со снижением экскреции фосфора вносит вклад ремоделирование костной ткани. При всем многообразии вариантов ремоделирования кости у пациентов с ХПН их объединяют общие изменения — резорбция кости, избыточная по отношению к костеобразованию. В эксперименте установлено, что в условиях гиперфосфатемии функция скелета как резервуара фосфора блокируется, а новым местом его депонирования становятся мягкие ткани и сосуды [6]. В многочисленных исследованиях установлена связь между повышением в сыворотке крови уровня фосфора и смертностью больных ХБП [6]. Например, в исследовании G. Block и соавт. [7] у 40 538 американцев, находящихся на лечении гемодиализом, выявлена U-образная связь между исходным уровнем фосфора в сыворотке крови и риском смерти от любых причин. Увеличение уровня фосфора в сыворотке крови на 1 мг/дл сопровождалось повышением риска смерти от любых и сердечно-сосудистых причин соответственно на 4 и 9% [8]. В Национальных рекомендациях по МКН при ХБП (2010) указывается на необходимость нормализации уровней фосфора в сыворотке крови у больных ХПН, в том числе получающих лечение диализом [9]. С этой целью применяют так называемые фосфатсвязывающие препараты (ФСП), содержащие и не содержащие кальций, которые обладают сопоставимой эффективностью в лечении гиперфосфатемии, но могут различаться по влиянию на уровень кальция в сыворотке крови и развитие кальцификации сосудов и соответственно ССО.

Обмен фосфора и кальция в организме в основном регулируется ПТГ, который увеличивает выведение фосфора с мочой, и активным метаболитом витамина D — 1,25-дигидроксивитамином D3 (кальцитриолом), активирующим рецепторы витамина D и усиливающим всасывание кальция и фосфора в кишечнике [10]. В последние годы идентифицированы другие факторы (фосфатонины), которые также контролируют экскрецию фосфора почками [11]. Одним из таких гормонов является 23-й фактор роста фибробластов (FGF-23), продуцирующийся остеоцитами. Белок FGF-23 осуществляет свои эффекты путем взаимодействия со специфическими рецепторами FGFR, продуцируемыми в различных органах и тканях, однако фосфатурический эффект FGF-23 зависит от продукции почками трансмембранной формы белка Klotho, без которого невозможно взаимодействие FGF-23 с рецептором [12, 13]. Образовавшийся комплекс FGF—23/KlothoR вызывает фосфатурию путем подавления зависимых от натрия котранспортеров фосфата IIa типа (NaPi-2a), экспрессируемых на щеточной каемке мембраны клеток проксимальных почечных канальцев. Установлено, что снижение экспрессии белка Klotho в почках происходит пропорционально падению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), достигая 5% от нормального уровня у больных, получающих лечение диализом.

Повышение в сыворотке концентрации FGF-23 независимо от АГ вызывает гипертрофию левого желудочка, которая является самостоятельным маркером риска развития ССО [13].

Получены данные, что циркулирующая форма белка Klotho регулирует транспорт фосфора в проксимальных канальцах почек также с помощью дегликозилирования котранспортеров NaPi-2а [14]. В результате сокращения численности и активности NaPi-2a развивается фосфатурия, независимо от FGF-23.

Уже на ранних стадиях ХБП происходит задержка фосфора вследствие постепенного снижения его клиренса почками [5, 13]. Развитию гиперфосфатемии препятствует увеличение секреции FGF-23 и ПТГ, которые подавляют реабсорбцию фосфора в почках и его всасывание в кишечнике (вследствие уменьшения образования кальцитриола). Если в норме FGF-23 снижает секрецию ПТГ, то при нарушении функции почек развивается резистентность к его действию вследствие снижения экспрессии белка Klotho в почках и околощитовидных железах. По мере прогрессирующего снижения массы функционирующих клубочков эти гомеостатические механизмы уже не позволяют поддерживать нормальный уровень фосфора в сыворотке крови, что приводит к развитию гиперфосфатемии несмотря на высокие уровни ПТГ и FGF-23.

Гиперфосфатемия — частое осложнение у больных с терминальной стадией почечной недостаточности. По данным международного исследования, проводившегося в 2005 г. в репрезентативных выборках диализных пациентов в 7 странах (Франции, Германии, Италии, Японии, Испании, Великобритании и США), распространенность гиперфосфатемии существенно не отличалась и составила 49,4% в странах Европы и 53,6% в Японии, хотя большинство пациентов получали ФСП [2].

Нарушение фосфорно-кальциевого обмена при прогрессировании ХПН приводят к развитию почечной остеодистрофии, которая характеризуется повышенной резорбцией, нарушением образования и минерализации костной ткани. Почечная остеодистрофия проявляется переломами, болями в костях, деформацией костей и задержкой роста у детей.

К характерным проявлениям МКН-ХПН относят также эктопическую кальцификацию — отложение фосфата кальция в артериях, клапанном аппарате сердца, миокарде и мягких тканях, которое ускоряется по мере снижения массы действующих нефронов и встречается у пациентов с ХПН значительно чаще, чем в общей популяции. Первоначально считали, что кальцификация представляет собой пассивную преципитацию фосфата кальция при увеличении концентрации ионов кальция и фосфора в сыворотке. Однако позднее установили, что кальцификация сосудов — это активный процесс, в основе которого лежит трансформация гладких мышечных клеток в клетки, подобные остеобластам, которая происходит в результате взаимодействия различных факторов, включая гиперфосфатемию, уремические токсины и реактивные кислородные радикалы, а также снижение экспрессии ингибирующих белков, таких как матриксный белок Gla и фетуин, А [13]. Повышение уровней фосфатов и Ca×P в сыворотке крови у больных с терминальной стадией почечной недостаточности тесно ассоциировались с выраженностью кальцификации артерий, а инкубация гладких мышечных клеток с раствором фосфора вызывала их дифференцировку в клетки, подобные остеобластам. Определенный вклад в развитие уремической артериопатии вносит нарушение защитного эффекта FGF-23 в отношении сосудов, которое частично связано со снижением экспрессии белка Klotho.

Кальцификация сосудов может происходить в области как внутренней, так и средней (мышечной) оболочки артерий. В первом случае она способствует ускоренному развитию атеросклеротического процесса, который лежит в основе развития стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта. Во втором случае кальцификация повышает ригидность стенок артерий, вызывает увеличение скорости пульсовой волны и пульсового давления и в конечном итоге приводит к гипертрофии левого желудочка и сердечной недостаточности, а также способствует развитию коронарной недостаточности [9]. Более редкой, но тяжелой формой кальцификации мышечной стенки мелких артерий является кальцифилаксия, или кальцифицирующая уремическая артериопатия, которая характеризуется развитием болезненных ишемических язв кожи и бактериальных суперинфекций. Кальцификация сосудов часто сопровождается кальцификацией клапанов сердца [13].

Самыми надежными методами диагностики кальцификации артерий считают электронно-лучевую компьютерную томографию (ЭЛКТ) и мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ). Тяжесть кальцификации коронарных артерий (КА) определяют по шкале Агатсона с учетом плотности и площади отложения кальция. На основании этих показателей рассчитают индекс кальцификации, или кальциевый счет, как произведение плотности и площади депозитов кальция с помощью специального программного обеспечения [13]. Недостаток компьютерной томографии — высокая стоимость метода, которая препятствует его широкому применению с целью скрининга. К альтернативным методам относят измерение пульсового давления и скорости пульсовой волны, толщины комплекса интима—медиа (ТИМ) сонных артерий, рентгенографию брюшной аорты в боковой проекции, эхокардиографию (кальциноз клапанов). В одном исследовании корреляция между пульсовым давлением и индексом кальцификации КА отсутствовала, в то время как кальцификация брюшной аорты и клапанов сердца, которую оценивали с помощью обычной рентгенографии и эхокардиографии, соответственно, тесно коррелировала с результатами ЭЛКТ КА [13]. Маркером кальцификации артерий может служить также скорость пульсовой волны, однако для ее измерения требуется специальное оборудование. В то же время ТИМ оказалась малоинформативным показателем. В рекомендациях KDIGO [2] указано, что у больных с ХПН для диагностики кальцификации сосудов вместо компьютерной томографии высокого разрешения могут быть использованы рентгенография брюшной полости в боковой проекции и эхокардиография. В тех же рекомендациях проанализированы результаты 25 исследований, в которых изучалась частота кальцификации сосудов и клапанов сердца более чем у 4 тыс. пациентов с различными стадиями ХБП (у большинства диализная стадия ХПН). У взрослых пациентов, получавших лечение диализом, частота кальцификации КА составила 51—93%, а частота кальцификации клапанов сердца — 20—47%. В 8 исследованиях изучалось естественное течение кальцификации сосудов в течение 1—3 лет. В целом показано, что кальцификация обычно прогрессирует и является независимым предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности. Соответственно, риск развития ССО у больных ХПН, у которых определяется кальцификация сосудов и/или клапанов, следует считать очень высоким [2, 13]. Скрининг кальцификации сосудов обоснован у пациентов со стойкой гиперфосфатемией, при которой требуется назначение ФСП у пациентов, находящихся в листе ожидания трансплантации почки, и во всех других случаях, когда информация о наличии кальцификации или ее выраженности может иметь значение для выбора дальнейшей тактики ведения больного [13].

Методы лечения больных при гиперфосфатемии. Основной стратегией профилактики МКН-ХПН должна быть диета с низким содержанием фосфора, а при ее недостаточности — применение ФСП. Ограничение потребления фосфора следует начинать на самых ранних стадиях ХБП — еще когда СКФ выше 60 мл/мин/1,73 м² с учетом в том числе их влияния на уровень FGF-23 [2, 13].

Малобелковая диета (МБД), рекомендуемая на додиализных стадиях ХБП, уменьшает и потребление фосфора. Если обычная диета (1,0—1,1 г/кг белка в сутки) содержит 15—20 мг фосфора/кг/сут, то МБД — 5—10 мг/кг фосфора в сутки.

Результаты последних исследований свидетельствуют, что у больных с ХПН и гиперфосфатемией (фосфор в сыворотке ≥6,5 мг/дл) риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, более высокий, чем при уровне фосфора менее 6,5 мг/дл [5, 13]. Поскольку концентрация FGF-23 (более раннего, чем ПТГ, маркера МКН) повышается до появления гиперфосфатемии, то профилактическое снижение содержания фосфора в рационе и применение ФСП уже с ранних стадий ХПН при поддержании уровня фосфора в сыворотке крови менее 6,5 мг/дл становится важной терапевтической задачей у пациентов. Эти меры могут способствовать профилактике вторичного гиперпаратиреоза и ССО у больных с ХПН.

Согласно рекомендациям KDIGO (2009) потребление фосфора следует ограничить до 800—1000 мг/сут (с коррекцией на пищевую потребность в белке), если уровень фосфора в сыворотке крови выше 4,6 мг/дл (1,49 ммоль/л) на додиализных стадиях ХПН и выше 5,5 мг/дл (1,78 ммоль/л) у диализных больных или содержание ПТГ в плазме превышает целевое для соответствующей стадии ХПН [2].

Национальным руководством по МКН-ХБП KDIGO (2009) признано важным, чтобы число пациентов с уровнем фосфора менее 5,9 мг/дл (менее 1,9 ммоль/л) в диализном центре составляло не менее 70%. Согласно рекомендациям KDIGO (2009) у больных, получающих лечение гемо- и перитонеальным диализом, потребление белка в сутки должно составлять 1,0—1,2 г/кг массы тела. Такая диета содержит примерно 32 ммоль (1000—1300 мг) фосфора. Выбору продуктов питания с меньшим содержанием фосфора следует уделять первостепенное внимание. Гемодиализ (ГД) и постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД) вызывают снижение уровня фосфора в сыворотке крови, однако он вновь быстро увеличивается после диализа (через 4 ч) вследствие перераспределения фосфора из внеклеточного пространства. Более того, с помощью ГД и ПАПД можно удалить до 20 ммоль (750—800 мг) фосфора при каждом сеансе. Такой же эффект достигается и при ПАПД. С учетом периодичности лечения диализом стойкое снижение уровня фосфора только с помощью этих методов невозможно, поэтому для адекватного контроля концентрации фосфора необходим прием ФСП [9].

ФСП подразделяются на 4 группы: содержащие кальций, содержащие металлы, не содержащие кальций и металлы и комбинированные (табл. 1).

В России для коррекции гиперфосфатемии наиболее часто используют кальция карбонат, кальция ацетат и комбинированный препарат — кальция ацетат + магния гидрокарбонат (Osva Ren, «Фрезениус ГмбХ», Германия).

Способность связывать фосфор у кальция ацетата в 2 раза выше, чем у кальция карбоната. Однако длительный прием ФСП на основе солей кальция может вызывать гиперкальциемию, причем она при приеме кальция карбоната возникает в 3,5 раза чаще, чем при использовании кальция ацетата. При этом суммарная доза элементарного кальция, используемого для связывания фосфора, поступающего с пищей, не должна превышать 1,5 г/сут, поскольку более высокая суточная доза принимаемого внутрь кальция способна вызвать гиперкальциемию. В этой связи перспективно применение препарата Osva Ren, в котором в дополнение к кальцию ацетату в дозе 435 мг включен магния гидрокарбонат 235 мг. Поскольку оба вещества, и кальция ацетат и магния гидрокарбонат совместно с фосфатами пищи образуют плохо растворимые кальциевые и магниевые соли, выводимые через кишечник, то их совместный фосфатсвязывающий эффект существенно превосходит эффект препаратов на основе только кальция или магния. При применении Osva Ren значительно реже, чем при терапии карбонатом кальция, отмечались гиперкальциемические эпизоды. Ряд исследователей отмечают кардиопротективный эффект магния, используемого в составе ФСП Osva Ren [15].

Наиболее частыми побочными эффектами применения ФСП Osva Ren были гипермагниемия и диарея [16]. Поэтому при его назначении следует снижать содержания магния в диализирующем растворе.

По мнению членов рабочей группы KDIGO (2009), ФСП содержащие кальций, являются препаратами первого ряда при лечении пациентов с гиперфосфатемией и низким уровнем кальция в сыворотке крови, которые находятся на лечении регулярным Г.Д. Комбинированный препарат Osva Ren, возможно, более эффективен по снижению гиперфосфатемии и значительно реже вызывает гиперкальциемию, чем другие содержащие кальций ФСП. Тем не менее последние предпочтительнее из-за большего опыта их использования [2]. ФСП на основе кальция не рекомендуются у диализных больных с гиперкальциемией (корректированный общий кальций в сыворотке выше 10,2 мг/дл, или 2,54 ммоль/л) и в тех случаях, когда уровень ПТГ в плазме ниже 130 пг/мл (14,4 пмоль/л) при двух последовательных измерениях. У таких больных следует отдавать предпочтение ФСП, не содержащим кальций [2, 13].

Выраженная токсичность ограничивает применение также содержащих алюминий препаратов для связывания фосфора в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Допускают лишь кратковременную терапию при неэффективности других средств контроля гиперфосфатемии [2, 13].

В целях связывания в ЖКТ фосфора также используют лантана карбонат (фосренол). Препарат выпускается в таблетках по 250 и 500 мг. Начальная доза 250 мг ежедневно во время еды или сразу после нее. Продолжительность лечения — до нормализации уровня фосфора (1,13—1,78 ммоль/л; 3,5—5,5 мг/дл). Максимальная доза препарата 3750 мг/сут (на короткий период времени 5—7 дней). Однако лантана карбонат частично всасывается в кровоток и может аккумулироваться в печени, легких, а также в костной ткани и вызывать снижение костеобразования [13].

В настоящее время в клинической практике для связывания в ЖКТ фосфора, поступающего с пищей, все более широкое применение находит севеламера гидрохлорид (ренагель) — синтетический препарат, не содержащий ни кальция, ни металлы. Препарат связывает фосфор непосредственно в кишечнике и не абсорбируется. В связи с отсутствием кальциемического эффекта отмечаются безопасность комбинации севеламера гидрохлорида с активными аналогами витамина D, а также его эффективность при кальцификации сосудов и мягких тканей. Показанием к назначению севеламера гидрохлорида считают повышение уровня фосфора в сыворотке крови и корректированного общего кальция (соответственно выше 5,5 и 10,2 мг/дл, при снижении ПТГ менее 130 пг/мл) и развитие метастатической кальцификации. При длительном применении севеламера гидрохлорида возможны снижение диуретического эффекта фуросемида, развитие гипохлоремического ацидоза, связанного с потерей бикарбоната [13].

При метаанализе 5 клинических исследований (включивших 2429 пациентов (2103 из них — из исследования DCOR) продемонстрировано снижение риска смерти, среди больных, применяющих севеламер гидрохлорид по сравнению с ФСП, содержащими кальций [17].

В 52-недельном рандомизированном открытом исследовании Treat-to-Goal [18] оценивали влияние севеламера гидрохлорида и солей кальция (ацетата в США, карбоната в Европе) на прогрессирование кальцификации артерий у 200 пациентов, получавших лечение регулярным Г.Д. Во время исследования уровень кальция, фосфора и ПТГ в сыворотке крови поддерживали в пределах целевых значений. Индекс кальцификации КА и аорты рассчитывали с помощью ЭЛКТ. Уровни в сыворотке крови в конце исследования при лечении севеламера гидрохлоридом и солями кальция были сопоставимыми. В то же время при применении солей кальция выше концентрация кальция в сыворотке крови (p=0,002), чаще встречалась гиперкальциемия (соответственно 16 и 5%; p=004) и было больше число пациентов с концентрацией ПТГ ниже целевой (57 и 30%; p=0,001). Через 52 нед медиана кальциевого индекса значительно увеличилась в группе пациентов, получавших соли кальция, и не изменялась в группе севеламера гидрохлорида (КА: соответственно 36,6 и 0; p=0,03; аорта: 75,1 и 0; p=0,01). Медиана изменений кальциевого индекса в КА и аорте пациентов с исходным его значением ≥30 при лечении препаратами кальция также достоверно превышала таковую при применении севеламера гидрохлорида.

Недавно опубликованы результаты 2-летнего рандомизированного клинического исследования INDEPENDENT, которое включало 212 пациентов с додиализными стадиями ХПН, получавших севеламера гидрохлорид или карбонат кальция для коррекции гиперфосфатемии [19] (см. рисунок).

Среди пациентов, принимавших севеламера гидрохлорид, отмечено снижение общей смертности по сравнению с пациентами, получавшими карбонат кальция. По мнению авторов исследования, благоприятный эффект севеламера гидрохлорида объясняется, в том числе его плейотропными эффектами (снижение концентрации С-реактивного белка, холестерина общего и липопротеидов низкой плотности). Использование севеламера гидрохлорида сопряжено также с уменьшением выраженности других метаболических расстройств, сопутствующих ХПН, в частности гиперурикемии, а также снижением уровня фетуина, А в плазме крови [20].

Получены результаты клинических исследований, указывающие на положительное влияние севеламера гидрохлорида на структуру костной ткани у пациентов с ХБП различных стадий [21].

Вызывает интерес опубликованные недавно результаты изучения влияния севеламера гидрохлорида на уменьшение концентрации FGF-23 в сыворотке крови у пациентов с ХБП III—IV стадии [22]. В исследование были включены 40 пациентов, рандомизированные в 2 группы: 19 пациентов 1-й группы получали кальция ацетат, 21 пациент 2-й группы — севеламера гидрохлорид. Исходно у пациентов отмечены гиперфосфатурия, повышенные уровни фосфора и кальция в сыворотке крови. В течение 6-недельного наблюдения оба препарата поддерживали нормальными концентрацию фосфора и уровень ПТГ в крови. У пациентов, принимавших севеламера гидрохлорид, выявлено достоверное снижение гиперфосфатурии и уровня FGF-23 по сравнению с пациентами, получавшими ацетат кальция. По мнению авторов исследования, севеламера гидрохлорид позволяет более эффективно, чем ацетат кальция, контролировать концентрацию фосфора в сыворотке крови у пациентов с ХПН, поэтому при применении севеламера гидрохлорида отмечается более эффективное снижение уровня FGF-23 и обусловливаемой им гиперфосфатурии. В то же время авторы не исключают самостоятельное влияние севеламера гидрохлорида на уровень FGF-23 в сыворотке крови. Поскольку длительное стойкое повышение уровня FGF-23 в сыворотке крови имеет неблагоприятные последствия для организма независимо от концентрации фосфора, применение севеламера гидрохлорида пациентами с ХПН на ранних ее стадиях (до развития гиперфосфатемии) патогенетически необходимо. Такую же высокую эффективность в коррекции гиперфосфатемии отмечают и при использовании другого синтетического препарата — севеламера карбоната (ренвела, Нидерланды). В отличие от севеламера гидрохлорида севеламера карбонат не вызывает ацидоз при приеме его в додиализном периоде.

В последние годы в клинической практике широко используется ФСП селамерекс — севеламера карбонат, произведенный в России (препарат включен в список льготных жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для лечения гиперфосфатемии у диализных больных).

В 90-дневном рандомизированном открытом исследовании, проведенном в Первом МГМУ им. И.М. Сеченова, оценивали влияние севеламера гидрохлорида (ренагель, «Джензайм Лимитед», Ирландия) и севеламера карбоната (селамерекс, ЗАО «ФармФирма Сотекс», Россия) на коррекцию гиперфосфатемии у 60 пациентов, получавших лечение регулярным Г.Д. Согласно критериям оценки в исследовании число пациентов с уровнем фосфора в сыворотке крови 1,76 ммоль/л и менее в диализном центре должно было составлять не менее 31%. В группе пациентов, получавших ренагель к концу периода наблюдения удалось достичь и поддерживать целевой уровень фосфора в сыворотке крови у 14 (46,7%) пациентов, а в группе больных, получавших селамерекс, — у 13 (43,3%), что свидетельствует о сопоставимой эффективности препаратов. Уровень фосфора в сыворотке крови в процессе лечения снизился в группе ренагеля на 0,35 ммоль/л, в группе селамерекс — на 0,34 ммоль/л; в обеих группах по сравнению с исходными значениями различия были статистически значимыми. Оба препарата оказались эффективными в отношении снижения в сыворотке крови уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. При этом не отмечено влияния обоих препаратов на содержание в сыворотке крови бикарбоната. В обеих группах уровень общего кальция в сыворотке крови по сравнению с исходным периодом практически не изменялся, гемодинамические показатели (систолическое и диастолическое артериальное давление) оставались стабильными. Нежелательных явлений в процессе лечения в обеих группах не выявляли.

Рекомендуемый разработчиками способ применения и дозы селамерекса приведены в табл. 2.

Дозу селамерекса следует подбирать индивидуально от 800 до 4000 мг, максимальная суточная доза 7000 мг. Концентрацию уровня фосфора в сыворотке крови рекомендуют контролировать каждые 2—3 нед до достижения целевого уровня, затем 1 раз в 1,5 мес.

В недавнем 6-месячном открытом перекрестном исследовании показано, что применение витамина РР в дозе 720 мг/сут обеспечивал такой же контроль гиперфосфатемии у диализных больных, как и применение севеламера в дозе 3200 мг/сут [23]. Ежедневный прием витамина РР эффективно уменьшал уровень фосфатов в крови за счет ингибиции транспорта фосфатов в кишечнике.

В последние годы закончены клинические испытания ряда новых ФСП, главным действующим веществом которых являются различные соли железа и разрешено их применение в диализных центрах.

В США широко применяется ФСП велфоро (velphoro) на основе полинуклеарного гидроксида железа, сахарозы и крахмала. Каждая жевательная таблетка содержит 500 мг нерастворимого элементарного железа. Эффективность и хорошая переносимость препарата подкреплены результатами клинических исследований III фазы, в которых приняли участие более 1 тыс. пациентов. Преимуществом препарата в сравнении с другими ФСП является меньшее количество назначаемых таблеток в день: рекомендуемая начальная доза велфоро составляет 3 таблетки в день, тогда как ежедневная норма стандартных ФСП может достигать 8 таблеток в день.

Перспективно применение в качестве ФСП цитрата железа (Zerenex-ferric citrate). Данные, полученные в 52-недельном многоцентровом, рандомизированном исследовании у 441 диализных больных (ГД или ПАПД) с гиперфосфатемией и анемией, свидетельствуют, что его эффективность связывать в ЖКТ фосфор не уступает севеламера карбонату (ренвела). Кроме того, применение препарата zerenex внутрь в начальной дозе 3,4 г/сут с постепенным повышением ее до 12 г/сут сопровождалось увеличением коэффициента насыщения железом трансферрина, запасов феррина в организме, а также интервалов между внутривенно вводимым железом и эпоэтином для достижения целевого уровня гемоглобина. Эффективность связывать в ЖКТ фосфор у Zerenex-ferric citrate не уступает солям кальция.

Одной из причин повышенной общей и сердечно-сосудистой смертности у больных с ХПН являются МКН, которые встречаются практически у всех пациентов, получающих лечение диализом и сопровождаются развитием и прогрессированием кальцификации сердца и сосудов. Ключевую роль в развитии МКН играет задержка фосфора и гиперфосфатемия. В крупных эпидемиологических исследованиях установлено, что гиперфосфатемия повышает риск смерти от любых сердечно-сосудистых причин. Для контроля уровня фосфатов в сыворотке крови у больных с ХПН применяют низкофосфатную диету и ФСП. Результаты клинических исследований показали, что лечение солями кальция не только приводит к увеличению уровня кальция в сыворотке крови и частоты развития гиперкальциемии, но и может способствовать кальцификации сердца и сосудов. В связи с этим в руководстве KDIGO и национальном руководстве по МКН-ХПН рекомендуется избегать применения солей кальция у пациентов с гиперкальциемией или выраженной кальцификацией артерий. В то же время бескальциевые ФСП севеламера гидрохлорид (ренагель) и севеламера карбонат (селамерекс) задерживали прогрессирование кальцификации артерий у больных с ХПН на додиализных стадиях ХПН. В некоторых исследованиях выявлено снижение общей смертности больных с ХПН при лечении севеламера гидрохлоридом (ренагель) и севеламера карбонатом (селамерекс). Представляет интерес изучение нарушений обмена фосфора на додиализных стадиях ХПН. Можно предположить, что ограничение фосфора в рационе и применение препаратов, связывающих фосфаты, на ранних стадиях ХПН будут способствовать профилактике ССО у таких больных.

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант 14−15−00947. 2014).