АД — артериальное давление

ауто-ТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

БДЛЦ — болезнь депозитов легких цепей

БМК — базальные мембраны капилляров

ПН — почечная недостаточность

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СЛЦ — свободные легкие цепи

ТП — трансплантация почки

ХБП — хроническая болезнь почек

VCD — бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон

Болезнь депозитов легких цепей (БДЛЦ) — редкое системное заболевание, в основе которого лежит продукция моноклональных легких цепей с депонированием их в различных органах, что приводит к прогрессирующей дисфункции органов. Только в 20% случаев БДЛЦ выявляют множественную миелому или другие лимфопролиферативные заболевания [1]. В большинстве случаев признаки опухолевого заболевания отсутствуют и БДЛЦ рассматривают как самостоятельную нозологическую форму. Недавно принят термин monoclonal gammopathy of renal significance (моноклональная гаммапатия с преимущественным поражением почек), который объединяет большой спектр поражений почек моноклональным парапротеином [2, 3].

При БДЛЦ возможны поражения самых различных органов, наиболее часто в патологический процесс вовлекаются почки, сердце, печень.

Если БДЛЦ развивается вследствие лимфопролиферативного заболевания, то лечение проводится в соответствии с основным диагнозом. Трудности в выборе тактики терапии возникают в отсутствие онкологического заболевания. БДЛЦ относится к редким заболеваниям, возможно, потому контролируемые исследования не проводились, и рекомендации по лечению основаны на согласованном мнении отдельных специалистов. В настоящее время наиболее эффективной считается терапия, направленная на эрадикацию патологического клона плазматических клеток, включая трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). При принятии решения о тактике лечения учитывают ряд факторов: возраст пациента, вовлечение и степень дисфункции внутренних органов, в первую очередь почек и сердца. При хронической болезни почек (ХБП) I—III стадии лечение направлено на сохранение функции почек. У пациентов с ХБП IV—V стадии вероятность улучшения функции почек минимальна. В этих случаях цель терапии — предотвращение повреждения других органов (сердца, печени и др.). В качестве терапии первого ряда рекомендована трехкомпонентная программа, включающая бортезомиб, циклофосфамид и дексаметазон (VCD). Высокодозная химиотерапия с последующей ауто-ТГСК показана группе больных с хорошим общесоматическим статусом, без клинически значимых экстраренальных поражений, а также при планируемой трансплантации почки (ТП). Перед высокодозной консолидацией обычно проводят 4 курса терапии по программе VCD [4].

ТП при БДЛЦ рекомендована только в случае стойкой полной ремиссии после выполнения ауто-ТГСК, что позволяет предотвратить рецидив заболевания в почечном трансплантате [5, 6]. При сохраняющейся моноклональной секреции в среднем через 33 мес в почечном трансплантате вновь развивается БДЛЦ, что приводит к утрате его функции [7].

При достижении полного гематологического ответа у большинства больных отмечается улучшение функции почек, в том числе уменьшение протеинурии и купирование нефротического синдрома [5, 8—10]. Методом повторной нефробиопсии доказана возможность резорбции депозитов легких цепей в почках при длительной полной ремиссии [11, 12].

Таким образом, современная тактика лечения, включающая высокодозную химиотерапию, позволяет в большинстве случаев добиться полного гематологического ответа и сохранить или улучшить функцию почек при БДЛЦ. Мы представляем редкий, практически казуистичный, случай ухудшения функции почек при БДЛЦ у пациентки, находящейся в полной ремиссии после ауто-ТГСК.

Больная М.Н.Э., 55 лет, поступила в ФГБУ ГНЦ М.З. России в августе 2012 г. В течение последних 10 лет отмечалась артериальная гипертония с повышением артериального давления (АД) до 180/100 мм рт.ст., проводилась гипотензивная терапия. В августе 2010 г. впервые выявлены протеинурия (3,23 г/сут), повышение концентрации креатинина (271 мкмоль/л). В течение последующих 2 лет отмечалось постепенное нарастание протеинурии до 5,81 г/сут, азотемии (креатинин 350 ммоль/л; скорость клубочковой фильтрации — СКФ 17 мл/мин). В 2012 г. выполнена биопсия почки. В биоптате: 36 клубочков, 5 из них полностью склерозированы. Клубочки увеличены в размерах, гиперклеточные за счет мезангиальной пролиферации (до 8—10 клеток на зону мезангия) с сопутствующим выраженным расширением мезангия, в том числе по типу бесклеточных узлов. В нескольких клубочках определяются массивные отложения гиалина в проекции капиллярных петель. Стенки капиллярных петель утолщены, одноконтурные. Диффузно-очаговый склероз интерстициальной ткани занимает около 50% почечной паренхимы. Атрофия канальцев. Базальные мембраны капилляров (БМК) атрофичных канальцев, а также сохранных канальцев мозгового вещества утолщены. Диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстициальной ткани (рис. 1, А и далее). Иммунофлюоресценция: IgG (+) линейно по клубочковым и канальцевым БМК; IgA (–); IgM (–); С3 (–); С1q (–); фибрин (–); легкие цепи κ (++) линейно по клубочковым и базальным БМК, легкие цепи λ (+/–). Окраска Конго красным негативна. Заключение: нодулярный гломерулосклероз. Морфологическая картина характерна для БДЛЦ.

В миелограмме 3,4% плазматических клеток. В трепанобиоптате костного мозга плазматической инфильтрации не выявлено. Имммунохимическое исследование: в сыворотке свободные легкие цепи (СЛЦ) κ 146 мг/л, СЛЦ λ 54,8 Л/λ СЛЦ 2,66 (норма у больных с почечной недостаточностью — ПН). В моче методом иммунофиксации выявлены следы белка Бенс-Джонса κ. Клубочковая протеинурия. При рентгенологическом исследовании деструкций в костях скелета не обнаружено.

Таким образом, данных, подтверждающих множественную миелому и другие лимфопролиферативные заболевания, не получено. Не выявлено также патологических изменений других внутренних органов. На основании исследования биоптата почки (нодулярный гломерулосклероз, фиксация легких цепей κ вдоль БМК клубочков), а также выявления белка Бенс-Джонса κ в моче установлен диагноз: болезнь депозитов легких цепей с поражением почек. ХБП IV стадии.

С целью сохранения функции почек, предотвращения вовлечения в патологический процесс других внутренних органов решено провести индукционную терапию с последующей ауто-ТГСК. Больной проведены 4 курса терапии по схеме VCD в результате чего достигнута полная иммунохимическая ремиссия. В апреле 2013 г. выполнена ауто-ТГСК (доза мелфалана 200 мг/м²). С сентября 2013 г. по апрель 2014 г. получала поддерживающую терапию бортезомибом, сохранялась полная гематологическая ремиссия. Ответ в виде улучшения состояния почек не достигнут, однако их функция оставалась стабильной (креатинин 340 мкмоль/л, СКФ 16 мл/мин). Отмечалось снижение протеинурии до 2,6 г/сут.

В апреле 2014 г. в отсутствие моноклональной секреции легких цепей κ в сыворотке стал определяться парапротеин Gλ 3,2 г/л. С этого же времени у больной отмечены нарастание клубочковой протеинурии до 12 г/сут, развитие нефротического синдрома и быстропрогрессирующее ухудшение функции почек. При гистологическом исследовании костного мозга выявлена картина гипоплазии, плазматических клеток не обнаружено. При проточной цитофлюориметрии количество всех плазматических клеток составило 0,014%, что не превышало нормы (0,14—0,3%). Тем не менее среди плазмоцитов имелось 7,5% клеток с аберрантным иммунофенотипом CD138⁺/CD38⁺/CD45⁺/CD19^–, что составило 0,01% от всех просчитанных событий. Результаты проточной цитофлюориметрии подтвердили отсутствие нарастания патологического клона плазматических клеток, поэтому химиотерапия не проводилась. В августе 2014 г. в связи с развитием терминальной стадии ПН (креатинин 800 мкмоль/л; СКФ <10 мл/мин) начато лечение программным гемодиализом. В это время выполнена повторная биопсия почки. В биоптате почки: из 14 клубочков 10 полностью склерозированы. В мезангии и просвете расширенных капиллярных петель определяются массивные отложения PAS-позитивного бесклеточного вещества, а также гиалина в проекции склерозированных капиллярных петель. Оставшиеся клубочки увеличены в размерах, имеют дольчатую структуру за счет выраженного расширения мезангия с сопутствующей мезангиальной пролиферацией и образованием бесклеточных узлов. Диффузно-очаговый склероз интерстициальной ткани и атрофия канальцев занимают более 70% почечной паренхимы. Диффузно-очаговая инфильтрация интерстициальной ткани лимфоцитами. Стенки артерий утолщены за счет отложения PAS-позитивного бесклеточного материала (рис. 1, Б). Иммунофлюоресценция: IgG (++) линейно по клубочковым и канальцевым БМК, IgA (–), IgM (++) в зонах склероза, легкие цепи κ (+) линейно по клубочковым БМ, лямбда (++) в зонах склероза. Окраска с Конго красным негативна. При электронной микроскопии БМК клубочков утолщены, депозиты линейно-прерывистые, высокой электронной плотности, преимущественно субэндотелиальные. Кроме того, в БМК клубочков отмечаются электронно-прозрачные участки. В зонах гиалиноза содержатся единичные крупные депозиты средней электронной плотности, при большом увеличении имеющие зернистую структуру. В интерстициальной ткани выраженный отек, БМК канальцев в основном утолщены, местами расслоены, содержат единичные просветления, электронно-плотных депозитов не обнаружено. Описанная картина соответствует болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов (рис. 2). Результаты световой и иммунофлюоресцентной микроскопии биоптата почки до и после лечения представлены в таблице.

При контрольном обследовании пациентки через год (май 2015 г.) в миелограмме плазматические клетки составляли 0,8%. При иммунохимическом исследовании парапротеинемия не выявлена. Сохранялась зависимая от диализа П.Н. Исчезновение парапротеина без лечения подтверждает вторичный (реактивный) характер моноклональной гаммапатии после ауто-ТГСК.

Таким образом, у пациентки с нефропатией вследствие БДЛЦ κ после циторедуктивной терапии, включавшей высокодозную консолидацию, достигнута полная гематологическая ремиссия, что сопровождалась уменьшением протеинурии, стабилизацией функции почек. Прекращение секреции легких цепей κ сопровождалась изменением морфологической картины в почках. В повторном биоптате почки не отмечено фиксации легких цепей κ вдоль БМК клубочков, уменьшение интенсивности флюоресцентного свечения вдоль БМК канальцев. При электронной микроскопии не выявлено депозитов в БМК канальцев. На месте существовавших ранее депозитов в клубочках и канальцах образовались электронно-прозрачные участки. Подобные просветления после резорбции депозитов нами описаны ранее [13]. Выявленные изменения свидетельствуют об уменьшение числа депозитов в почках, состоящих из легких цепей κ. Вместе с тем явная отрицательная динамика в виде нарастания нефросклероза, а также фиксация IgG и легких цепей λ в клубочках (в зонах склероза) заставляют предполагать участие моноклонального белка IgGλ в генезе дальнейшего повреждения почки. Обращают внимание разные характеристики депозитов в стенке капилляров по плотности (по данным электронной микроскопии), что может указывать на их различный качественный состав и, возможно, различную давность формирования. Наиболее вероятно, что ухудшение функции почек обусловлено воздействием парапротеина Gλ вследствие вторичной (после ауто-ТГСК) моноклональной гаммапатии. Так как новое поражение развилось на фоне существующего, трудно четко отграничить и понять состав новых депозитов.

Вторичная моноклональная гаммапатия характеризуется обнаружением парапротеина с изотипом, отличным от исходного, который определялся в дебюте заболевания. Вторичная моноклональная гаммапатия наблюдается у 6,6% пациентов множественной миеломой, а после ауто-ТГСК значительно чаще — у 22,7% больных [14]. Клинически вторичная моноклональная гаммапатия не означает рецидива болезни или вторую опухоль. Причиной ее развития считают олигоклональную перестройку иммунной системы и нарушенную Т-клеточную регуляцию В-клеточной пролиферации после ауто-ТГСК. В большинстве случаев новый клон появляется через 12 мес после трансплантации и наблюдается в течение 6 мес [14]. Случаев развития патологических изменений, связанных с вторичной моноклональной гаммапатией, не описано.

В представленном наблюдении появление парапротеина Gλ сопровождалось прогрессированием болезни. Тщательное обследование и наблюдение за пациенткой не выявило других причин ухудшения функции почек. Обнаружение в биоптате почки фиксации IgG и легких цепей λ подтверждает его участие в патогенезе дополнительного повреждения почек.

Конфликт интересов отсутствует.