Атипичный гемолитико-уремический синдром (АГУС) — опосредованная комплементом тромботическая микроангиопатия (ТМА), характеризующаяся классической триадой симптомов — микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), тромбоцитопенией и острым повреждением почек (ОПП) [1], поскольку именно они являются основной мишенью микротромбообразования. В основе АГУС лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента вследствие мутации генов, кодирующих синтез белков — регуляторов системы комплемента: фактора комплемента Н (CFH), фактора комплемента I (CFI), фактора комплемента В (CFB), мембранного кофакторного протеина (MCP) и С3, или выработки аутоантител к фактору Н — основному регуляторному белку альтернативного пути [2]. На микроскопическом уровне при ТМА отмечаются отек эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, пролиферация клеток интимы, расширение субэндотелиального пространства с отложением в нем фибрина и образованием тромбов, что приводит к окклюзии просвета сосудов, вызывая развитие ишемии органов и тканей [3].

АГУС относят к редким (орфанным) заболеваниям ввиду того что распространенность его составляет 2—7 случаев на 1 млн населения (детей и взрослых) [4]. Заболевание может развиться в любом возрасте, однако чаще встречается у детей и молодых взрослых [5]. аГУС нередко манифестирует неспецифическими симптомами: общей слабостью, тошнотой, рвотой, снижением аппетита. У большинства пациентов заболевание дебютирует ОПП с быстрым развитием терминальной стадии почечной недостаточности уже в исходе первого эпизода острой ТМА. У 20% больных наблюдаются экстраренальные повреждения: головного мозга, сердца, легких, в 5% случаев развивается полиорганная недостаточность вследствие генерализованной ТМА [5]. Однако не меньшую опасность представляет скрытое, субклиническое течение болезни с персистированием на протяжении недель или месяцев слабовыраженной анемии, транзиторной тромбоцитопении при сохранной функции почек [6]. Вариабельность клинических проявлений болезни, отсутствие ранних маркеров АГУС и возможности проведения дифференциальной диагностики различных форм ТМА нередко затрудняют своевременную постановку диагноза. В свою очередь поздняя диагностика АГУС и отсутствие специфической терапии являются основными причинами развития необратимого повреждения почек и неблагоприятного прогноза.

Приводим клиническое наблюдение, которое иллюстрирует особенности субклинического течения АГУС и неблагоприятные последствия такой формы заболевания.

Пациент Б., 16 лет. С 2009 г. отмечались анемия (гемоглобин — Hb 110 г/л), увеличение СОЭ (25—34 мм/ч), протеинурия 0,2—0,7 г/л и микрогематурия. В сентябре 2015 г. проведена вакцинация от гриппа, после которой стали беспокоить головные боли, тошнота, рвота. Артериальное давление (АД) не измерял. При амбулаторном обследовании выявлена протеинурия 5 г/л, эритроцитурия 178 кл/мкл (норма до 1 кл/мкл³), общий белок 59 г/л, креатинин сыворотки крови (СКр) 179 мкмоль/л, уровень Hb составлял 123 г/л, тромбоциты 282 тыс. в 1 мкл. В связи с этим в конце сентября 2015 г. госпитализирован в стационар по месту жительства. Отмечены появление анемии (Hb 108—103 г/л), число тромбоцитов 178 тыс., нарастание СКр до 316 мкмоль/л, признаки умеренного нефротического синдрома — НС (суточная протеинурия до 3,88 г/сут, общий белок 47 г/л, альбумин 29 г/л). Впервые зарегистрировано повышение АД до 160/100 мм рт.ст. В течение 4 сут после поступления документировано нарастание СКр до 432 мкмоль/л. Маркеры гепатитов, ВИЧ, системной красной волчанки и ANCA отрицательные. С учетом высокого темпа нарастания СКр диагностирован быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН), назначен преднизолон внутрь (40 мг/сут) и внутривенно в виде «пульсов» (суммарно введено 5000 мг). Однако самочувствие пациента ухудшалось, отмечено усиление тошноты, рвоты, появление жидкого стула, повышение температуры тела до 37,2 °С. В связи с прогрессированием заболевания направлен в Клинику им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова для уточнения диагноза и выбора тактики лечения. При поступлении Hb 91—102 г/л, шизоциты в мазке периферической крови, число тромбоцитов 300—236 тыс. в 1 мкл, повышение активности лактатдегидрогеназы до 803 ед/л. Отмечалась артериальная гипертония (АГ), сохранялся НС прежней выраженности, СКр 327 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации 27 мл/мин в пробе Реберга. Предположен ГУС, в связи с чем для уточнения характера поражения почек выполнена биопсия и определена активность ADAMTS-13 в плазме крови, составившая 85% от уровня в контрольной плазме (референсные значения 93—113%), D-димер 2,18 мкг/мл (норма менее 0,5 мкг/мл).

Гистологическое исследование почечного биоптата выявило склерозированные по ишемическому типу клубочки, диффузно-очаговый склероз интерстициальной ткани и атрофию канальцев, занимающие более 50% площади паренхимы, артериолосклероз/гиалиноз. В единственной обнаруженной в биоптате приносящей артериоле отмечено мукоидное набухание интимы. Иммуногистохимическое исследование выявило лишь очаговое гранулярное свечение фибриногена на гломерулярной базальной мембране (ГБМ). Полученные результаты свидетельствовали о диффузном гломерулосклерозе и нефросклерозе.

Анализ течения заболевания позволил практически сразу установить диагноз АГУС, основанием для которого послужили дебют после вакцинации от гриппа, признаки МАГА, указание в анамнезе на снижение числа тромбоцитов более чем на 25% от исходного, прогрессирующее поражение почек в отсутствие системных заболеваний. Результаты морфологического исследования ткани почки не противоречили этому диагнозу: выраженные склеротические изменения клубочков ишемического характера, мукоидное набухание эндотелия приносящей артериолы, признаки артериолосклероза/гиалиноза мелких сосудов у подростка без длительной АГ и отложение фибриногена на ГБМ можно рассматривать как следствие почечной ТМА.

Таким образом, особенностью течения АГУС у данного пациента является длительный субклинический период болезни с персистированием небольшой анемии, минимального мочевого синдрома, неспецифических симптомов (слабость, утомляемость), что не давало оснований задуматься о серьезности их причины и привело к поздней диагностике заболевания. Другим фактором, способствующим отсроченной верификации диагноза, послужила «неполная» форма ТМА без тромбоцитопении. Количество тромбоцитов оставалось нормальным на всем протяжении болезни, лишь однократно снизившись более чем на 25% от исходного в период развития острого эпизода ТМА, но и тогда превышало нижнюю границу нормы. Поскольку тромбоцитопения является одним из ключевых симптомов классической триады любой ТМА наряду с МАГА и ОПП, ее отсутствие не только затрудняет диагностику, но, очевидно, может существенно ухудшить прогноз пациента с АГУС в связи с несвоевременным началом патогенетической терапии или ее отсутствием, как это и произошло в представленном наблюдении. Между тем нормальное число тромбоцитов — нередкая ситуация при первичных ТМА. Хотя истинная распространенность неполной «атромбоцитопенической» ТМА в популяции больных с этим синдромом неизвестна, по данным различных исследований, ее частота варьирует от 13 до 44%. Так, в раннем ретроспективном анализе особенностей ТМА, включавшем 111 взрослых пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) и ГУС разной этиологии, у 40% больных количество тромбоцитов было нормальным [7]. Тромбоцитопения отсутствовала у 15% пациентов из педиатрической когорты больных АГУС, имевших документированные мутации в генах регуляторных белков комплемента [5]. У 19% пациенток с акушерским АГУС в момент манифестации заболевания число тромбоцитов превышало 150 тыс. в 1 мкл [8]. В смешанной когорте больных с морфологически верифицированной ТМА число тромбоцитов оказалось нормальным в 44% случаев [9]. В исследовании M. Sallee и соавт. [10], проводивших анализ на 2 больших когортах пациентов АГУС во Франции, установлена высокая частота неполной формы болезни (у 20 (13%) из 150 больных), причем специфических причин для отсутствия тромбоцитопении авторы не обнаружили. Частота выявления мутаций генов альтернативного пути системы комплемента, клиническая картина, ответ на плазмотерапию и почечный прогноз в отсутствие тромбоцитопении были сопоставимы с таковыми при тромбоцитопенической форме АГУС. Однако неполный спектр клинических проявлений, по мнению авторов, является неблагоприятным фактором поздней диагностики и начала терапии АГУС, что делает эту форму наиболее коварной [10]. Пример нашего пациента подтверждает их точку зрения.

Мы полагаем, что для наименования описанного варианта течения АГУС, при котором с самого начала заболевания отсутствует тромбоцитопения, целесообразно также использовать термин «субклиническая ТМА», предложенный нами ранее для характеристики ее у пациента, которому диагноз АГУС был установлен в момент первого острого эпизода, а затем отмечалось лишь медленное, но неуклонное нарастание уровня креатинина в крови в отсутствие гематологических проявлений [11].

Эквивалентом этому понятию, с нашей точки зрения, может служить термин «атромбоцитопеническая тромботическая микроангиопатия», который несколько лет назад предложили S. De Serres и P. Isenring [9]. Среди 50 пациентов с морфологически подтвержденной ТМА при АГУС авторы выделили группу из 10 больных, у которых показанием к биопсии почки стала почечная недостаточность неустановленной этиологии при очевидных гистологических признаках ТМА. К ним авторы отнесли преимущественное поражение артериол с пролиферацией интимы и/или отек эндотелиальных клеток с отложением фибрина в просвете капилляров и артериол, сморщивание или двуконтурность базальных мембран капилляров клубочка, вторичный мезангиолизис. Оказалось, что на момент постановки диагноза число пациентов, нуждающихся в диализе, среди «атромбоцитопенических» больных было выше, чем среди больных с низким числом тромбоцитов, а 5-летняя общая и почечная выживаемость были ниже, чем в группе больных с тромбоцитопенией, по-видимому, из-за более поздней диагностики болезни [9]. Мы полагаем, что причиной отсутствия тромбоцитопении у пациентов этой категории является очаговый, мозаичный характер микротромбообразования в сосудистом русле почек. При этом распространенность и выраженность внутрипочечного тромботического процесса недостаточна для появления тромбоцитопении потребления. Однако персистирование ТМА в микроциркуляторном русле почек может приводить к постепенному нарастанию их ишемии, что проявляется синдромом сосудистой нефропатии — неуклонным снижением функции почек, появлением и/или нарастанием выраженности АГ и протеинурии вплоть до формирования НС.

Таким образом, представленное наблюдение демонстрирует неполную атромбоцитопеническую форму ТМА как один из возможных клинических фенотипов АГУС. При этом субклиническое течение заболевания в отсутствие тромбоцитопении не означает отсутствия его активности, что подтверждается быстрым формированием почечной недостаточности вследствие нарастающего нефросклероза в условиях персистирующей ишемии почек. Скрытая, атромбоцитопеническая форма АГУС является неблагоприятным прогностическим фактором, поскольку диагноз в подобных случаях нередко устанавливают уже на додиализной стадии поражения почек. В то же время отсутствие полного спектра гематологических проявлений АГУС в сочетании с прогрессирующей почечной недостаточностью в клинической практике часто ведет к ошибочной диагностике БПГН и необоснованному назначению иммуносупрессивной терапии. В таких случаях, особенно у молодых пациентов, следует помнить о включении в круг диагностического поиска синдрома ТМА с обязательным исследованием всех лабораторных маркеров МАГА. Проведение биопсии почки больным с установленным микроангиопатическим гемолизом, но без тромбоцитопении, абсолютно необходимо, поскольку служит единственным методом диагностики ТМА, а от своевременно установленного диагноза и безотлагательно начатого лечения зависит на только почечный, но и общий прогноз пациента.

Конфликт интересов отсутствует.