Анализ неэффективной противовирусной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином у больного хроническим гепатитом С, инфицированного HCV 2-го генотипа

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ИМТ — индекс массы тела

ПВТ — противовирусная терапия

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ХГС — хронический гепатит С

HCV — вирус гепатита С

Приводим клинический случай неэффективности двухкомпонентной противовирусной терапии (пегилированный интерферон и рибавирин) у больного хроническим гепатитом С (ХГС), инфицированного вирусом гепатита С (HCV) 2-го генотипа по данным коммерческой тест-системы.

Пациент О., 1974 года рождения 12.12.13 обратился за консультацией по поводу ХГС на кафедру инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Жалоб и снижения толерантности к физическим нагрузкам нет. Из анамнеза известно, что впервые антитела к HCV выявлены в феврале 2012 г. при обследовании перед плановой операцией по поводу пупочной грыжи. В анамнезе пациента нет данных о хирургических вмешательствах, переливании крови. Употребление внутривенно психоактивных веществ отрицал. По данным медицинской документации, в биохимических анализах крови уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) не превышал пределов двукратного увеличения относительно нормы (от 10.09.13: АлАТ 52 ед/л, АсАТ 40 ед/л). По данным транзиентной фиброэластометрии прибором Fibroscan 502 F01301 от 10.09.12 выявлен фиброз печени 2-й стадии (F2) по шкале METAVIR (7,8 kPа). Сопутствующие заболевания: ожирение II стадии (с 25 лет отмечает увеличение массы тела, за последние 15 лет на 25 кг), миопия слабой степени обоих глаз. Алкоголь употребляет 1 раз в месяц (вино), не курит. Женат, двое детей, все члены семьи здоровы. Работает менеджером.

Объективно: состояние удовлетворительное, рост 172 см, избыточного питания (жировые отложения в основном на животе и спине, масса тела 108,2 кг, индекс массы тела — ИМТ — 36 кг/м²). Вторичных печеночных знаков нет. Артериальное давление 130/93 мм рт.ст. Печень и селезенка пальпаторно не увеличены, асцита нет, в остальном органы без особенностей. Пациенту рекомендовано снижение массы тела перед проведением противовирусной терапии (ПВТ), ограничение жиров и углеводов. Однако пациент в период с 12.13 г. по 02.14 г. не смог снизить массу тела более чем на 2 кг, был высоко мотивирован на ПВТ, настаивал на скорейшем ее начале. По данным дополнительного обследования в феврале 2014 г., 2-й генотип HCV, уровень РНК HCV составил 27 327 265 МЕ/мл, общий билирубин 12,1 мкмоль/л (прямой билирубин 3,8 мкмоль/л), щелочная фосфатаза 89 ед/л, γ-глутамилтранспептидаза 164 ед/л, креатинин 78 мкмоль/л, глюкоза 6 ммоль/л. Не выявлено клинически значимых изменений в общем анализе крови. Тиреотропный гормон 0,776 мед/л, rs12979860 гена ИЛ-28B Т/Т, rs8099917 гена ИЛ-28B T/G. При ультразвуковом исследовании брюшной полости выявлены признаки гепатомегалии, диффузных изменений поджелудочной железы, спленомегалия, эхогенной «взвеси» в полости желчного пузыря.

С 17.03.14 пациенту назначена комбинированная ПВТ: пегинтерферон в дозе 1,5 мкг/кг (159,3 мкг — 0,8 мл) подкожно 1 раз в неделю, рибавирин (доза рассчитана по массе тела) — 1400 мг/сут внутрь ежедневно после еды. На фоне ПВТ зарегистрированы нежелательные явления: лейкопения до 2,42·10⁹/л от 09.06.14, нейтропения до 0,96·10⁹/л от 02.08.14, снижение уровня гемоглобина до 99 г/л от 11.07.14, потеря массы тела к 02.09.14 до 96,5 кг (более 5%).

На 4-й неделе ПВТ уровень РНК HCV составил 172 579 МЕ/мл, к 12-й неделе — 2349 МЕ/мл, зарегистрирован частичный ранний вирусологический ответ, продолжено лечение до 24 нед. В связи с уровнем гемоглобина менее 100 г/л пациенту снижена доза рибавирина до 1000 мг/сут на 14 дней после 12-й недели лечения и затем повышена до 1200 мг/сут. Уровень РНК HCV в крови к 24-й неделе лечения составил 46 МЕ/мл, вирусологический ответ не достигнут, терапия отменена вследствие неэффективности.

В рамках научной работы исследована хранящаяся в банке образцов при температуре –70 °С замороженная аликвота плазмы крови пациента от 24.01.14 (взятая до начала терапии). Для точной идентификации генотипа выполнено секвенирование региона NS5B генома HCV из РНК вируса, выделенной из этого образца: выявлен рекомбинантный вариант HCV RF2k/1b (т.е. геном вируса, кодирующий структурные белки HCV, принадлежит 2-му генотипу, а неструктурные белки — генотипу 1b). На основании последних исследований показано, что у больных ХГС, инфицированных HCV рекомбинантных вариантов, эффективность ПВТ очень низкая в отличие от эффективности у пациентов, инфицированных HCV 2-го генотипа, составляющей 80—90% даже при наличии укороченного курса.

У данного пациента, не достигшего устойчивого вирусологического ответа (УВО) на стандартном курсе ПВТ пегилированным интерфероном и рибавирином, рассчитанном на 2-й генотип HCV, выявлен ряд неблагоприятных факторов — предикторов неэффективности ПВТ. Вклад каждого из них нуждается в обсуждении: рекомбинантный вариант HCV RF2k/1b, высокая вирусная нагрузка до начала терапии, неблагоприятные генотипы ИЛ-28 В, высокий ИМТ, необходимость снижения дозы рибавирина после 12-й недели ПВТ в связи с развитием нежелательных явлений на срок менее 4 нед. Высокая вирусная нагрузка и неблагоприятные генотипы ИЛ-28 В клинически значимы для ответа на ПВТ при инфицировании HCV 1-го генотипа, в то время как при 2-м и 3-м генотипах они играют меньшую роль [1]. Однако в связи с тем что пациент инфицирован HCV рекомбинантного варианта RF2k/1b, эти факторы, вероятно, могли повлиять на эффективность ПВТ. Влияние на эффективность ПВТ при ХГС высокого ИМТ, коррелирующего с наличием стеатоза печени (независимый предиктор неэффективной терапии) и более высокой исходной вирусной нагрузкой при инфицировании HCV 2-го и 3-го генотипов, широко обсуждается в научной литературе. Так, в работе А. Alsio [2] убедительно показано влияние ожирения на эффективность лечения больных, инфицированных HCV 2-го и 3-го генотипов: УВО достигли 89% пациентов с ИМТ ≤30 кг/м² и только 62% пациентов с ИМТ >30 кг/м². Изменение дозы рибавирина осуществлялось не более чем на 14 дней и после 12-й недели лечения, что не могло повлиять на исход лечения.

Анализ всех изложенных предикторов ответа на ПВТ свидетельствует, что неэффективность лечения связана в основном с наличием у пациента рекомбинантного варианта HCV, эффективность лечения при котором сопоставима с таковой при HCV 1-го генотипа, и ожирением [3]. В случае выявления 2-го генотипа HCV при обследовании больных ХГС необходимо выполнять секвенирование региона NS5B генома HCV для исключения рекомбинантного варианта вируса, что поможет выработать правильную тактику лечения. В данном клиническом случае наличие высокой виремии и ожирения у пациента, инфицированного вирусом рекомбинантного варианта, предполагает неэффективность даже 48-недельного курса терапии пегилированным интерфероном и рибавирином. Таким образом, ретроспективная оценка клинической ситуации показывает, что в аналогичных случаях пациентам показана высокоэффективная безинтерфероновая терапия препаратами прямого противовирусного действия по схеме лечения больных ХГС, вызванного HCV 1-го генотипа.

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (приоритетное направление деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами», соглашение № 14—15—00546).

Конфликт интересов отсутствует.